Consenso Nacional sobre...

Consenso Nacional sobre

2016

MENOPAUSA

4 // Consenso Nacional sobre Menopausa / 2016

5 // Definições e mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Prefácio 7Abreviaturas 9Definições e Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério 11

Definições 13Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério 15Manifestações clínicas 16Exames complementares 21

Tratamentos hormonais 27Estrogénios 29Progestativos 32Indicações 37Contraindicações 38Riscos e benefícios 39Quando iniciar 51Como vigiar 53Hormonas bioidênticas 60Tibolona 61Moduladores seletivos dos recetores de estrogénios (SERMs) 66 Complexo estrogénico seletivo do tecido (TSEC) - Estrogénios conjugados e Acetato de Bazedoxifeno 70Androgénios 74Terapêutica local 78

Tratamento não hormonal sistémico e local (Antidepressivos, Fitoestrogénios, Extratos de pólens e outros) 83

Indicações e contraindicações 85Composição, mecanismo, dose e vias de administração 90

Osteoporose 104Situações especiais 113

Tumores malignos hormonodependentes 115Outros tumores malignos ginecológicos 117Outros tumores 118Portadoras de mutação BRCA1/2 121Patologia benigna da mama 122Patologia ginecológica benigna 125Tromboembolismo 129Doença cardiovascular 133Patologia autoimune 140

Insuficiência ovárica prematura 147Anexos 157


Alguém disse que o conhecimento humano tem três dimensões: a amplitude, a profundidade e a atualidade. As páginas que se seguem pretendem corroborar essa afirmação

Prefácio

Em Janeiro de 2015, a direção da Sociedade Portuguesa de Ginecologia (SPG) propôs em As-sembleia Geral, a criação da Secção Portuguesa de Menopausa, num modelo semelhante a todas as outras Secções que integram a SPG. Por se tratar de uma área da medicina da mulher tão relevante e representativa da sociedade, a proposta foi aprovada e, no XIII Congresso Na-cional de Ginecologia realizado nos dias 4 a 6 de Junho de 2015, foi eleita a atual direção da Secção Portuguesa de Menopausa.É objetivo desta Secção, ter um papel dinamizador na área da Saúde da Mulher após a meno-pausa e debater ideias de forma clara e consensual, quer a nível da especialidade de Ginecolo-gia /Obstetrícia, quer a nível da Medicina Geral e Familiar Numa era em que a esperança de vida da mulher tem aumentado progressivamente, importa investir na qualidade de vida após a menopausa, já que cerca de um terço desse período irá decorrer nessa fase. A menopausa representa um evento fisiológico, mas sabe-se que a ela es-tão associados uma variedade de sintomas que interferem com o bem-estar, podendo limitar o desempenho das atividades quotidianas, numa etapa em que, à mulher, é reconhecido um papel preponderante, não só a nível pessoal e familiar como também no campo profissional. É conhecida a relação entre o hipoestrogenismo e o desenvolvimento de doenças crónicas como a osteoporose e a doença cardiovascular, reconhecidas causas major de morbilidade e mortalidade na mulher, situações estas que podem ser prevenidas através de uma abordagem adequada desde os estádios iniciais da menopausa.Atentos a esta problemática, um grupo de cerca de trinta ginecologistas colaboraram na atua-lização do Consenso Nacional sobre Menopausa, já que o documento existente era de 2004, pelo que a sua revisão se tornou obrigatória. Embora a tarefa se viesse a revelar árdua, foi ao mesmo tempo profundamente desafiante para este grupo de especialistas.Como em todos os consensos houve uma pesquisa bibliográfica exaustiva e uma profícua dis-cussão de ideias, até atingir um texto final que se pretendeu pautar por rigor científico. O objetivo é fornecer linhas de orientação para a prática clínica, respeitando e, nunca preten-dendo sobrepor-se, à individualização da terapêutica e à relação médico doente. De toda esta dinâmica saiu um documento de texto com cinco capítulos, o primeiro diz respeito à definição, clínica e diagnóstico; o segundo sobre a terapêutica hormonal sistemica e local, tibolona, SER-Ms e TSEC; o terceiro grupo sobre terapêutica não hormonal sistémica e local e osteoporose; o quarto grupo sobre abordagem da menopausa em condições especiais tais como as doenças

oncológicas, patologia ginecológica benigna, tromboembolismo, doenças cardiovasculares e doenças autoimunes; e um último capítulo dedicado à insuficiência ovárica prematura.Resta-me agradecer a todos os colegas que participaram neste consenso por todo o entusias-mo e interesse demonstrados bem como a plena disponibilidade, sem o qual esta tarefa teria sido impossível Sentimos assim, que desta forma, poderemos todos juntos ajudar a alterar o panorama da Menopausa em Portugal e contribuir para a Saúde e bem-estar da Mulher nesta fase da vida.

Fernanda GeraldesPresidente da Secção Portuguesa de Menopausa da SPG

Abreviaturas:

AHA American Heart AssociationAIT Acidente isquémico transitórioAVC Acidente vascular cerebralAMP Acetato de medroxiprogesteronaBZA bazedoxifene acetateDCV Doença cardiovascularDEXA Dual-energy X-ray absorptiometryDGS Direção Geral de SaúdeDHEA Dehidroepiandrosterona DOPS Danish Osteoporosis Prevention Study DMO Densidade mineral ósseaELITE Early versus Late Intervention Trial with EstradiolEEC Estrogénios equinoconjugadosE EstrogéniosEAM Enfarte agudo do miocárdioEMA European Medication AgencyEP EstroprogestativoEPIC European Prospective Investigation Into Cancer and NutritionFDA Food and Drug AdministrationFOP Falência ovárica prematuraFRAX Fracture Risk Assessment ToolFSDS Female Sexual Distress ScaleFSH Hormona folículo-estimulanteFSFI Female Sexual Function Index HAM Hormona antimullerianaHTA Hipertensão arterialHUA Hemorragia uterina anómalaIA Inibidores de aromatase IMAO Inibidores da monoamina oxidase IMC Índice de massa corporalIMS International Menopause SocietyIOP Insuficiência ovárica prematura LIBERATE Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability EndpointsLIFT Long-Term Intervention on Fractures with TiboloneKEEPS Kronos Early Estrogen Prevention StudyMWS Million Women StudyNAMS North American Menopause Society

PA Pressão arterialPCR Proteína Creativa PEPI Postmenopausal Estrogen/Progestin InterventionRCT Randomized Controlled TrialRA Recetores de androgéniosRE Recetores de estrogéniosRP Recetores de progesteronaRG Recetores dos glucocorticoidesSERMs Selective Estrogen Receptor ModulatorsSGUM Síndrome genito-urinária da menopausaSPRMS Selective Progesterone Receptor Modulator SHBG Sex hormone binding globulinSIU Sistema intrauterinoSNRI Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitorsSOP Síndrome do ovário poliquísticoSSRI Selective serotonin re-uptake inhibitorsSTEAR Selective Tissue Estrogenic Activity RegulatorSTRAW Stages of Reprodutive Aging in WomenSVM Sintomatologia vasomotora da menopausaTEV Tromboembolismo venosoTSECs Tissue Selective Estrogen ComplexTH Terapêutica hormonalTHEBES Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints StudyWHI Women Health Initiative


DefiniçõesMecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

Coordenador : José Martinez de Oliveira, Relatora: Ana Rosa Costa Ana Casquilho, Eunice Capela, Isabel Marques, Manuela Mesquita


Definições:

MenopausaÚltima menstruação, resultante do esgotamento do património folicular funcionante do ová-rio. Traduz falência ovárica, definitiva. Em termos clínicos, que constituem a sua definição primária, diagnostica-se após um ano de amenorreia sem outra causa suspeitada e demons-trável.Habitualmente ocorre entre os 45 e 55 anos.

Menopausa IatrogénicaA que é consequente à destruição do património folicular ovárico por métodos variados (qui-mio ou radioterapia), incluindo a remoção cirúrgica (menopausa cirúrgica)

Menopausa PrecoceA que ocorre antes dos 45 anos, mas depois dos 40.

Insuficiência ovárica prematura A que ocorre antes dos 40 anos.

Menopausa TardiaA que ocorre depois dos 55 anos.

Pré-menopausaEm sentido geral inclui toda a idade fértil até à menopausa. Mais frequentemente, em sentido estrito, refere-se ao período de tempo decorrido entre o início do declínio da função ovárica e a menopausa (Estádios -5 a -3 STRAW).

Perimenopausa/Transição menopáusicaPeríodo de tempo variável, entre 4 a 8 anos, que engloba até um ano após a menopausa, e durante o qual, quando presente, é mais florido o quadro clínico (E -2,-1,+1a STRAW).

Pós-menopausaÉ o período que se inicia com a última menstruação. Dividido em precoce, até 6 anos após a última menstruação, e tardio, os restantes anos.

ClimatérioÉ o período da vida da mulher de transição entre o pleno potencial e a incapacidade repro-dutiva, ao longo do qual ocorre um declínio progressivo da função ovárica. Com frequência está associado a um conjunto de sinais e/ou sintomas (irregularidades menstruais, afronta-mentos, suores noturnos, alterações do humor e do sono, entre outros) que no seu conjunto


caracterizam a “síndrome climatérica”. Compreende três fases (pré, peri e pós-menopausa) cuja individualização não é linear.


Mecanismos básicos e fisiopatológicos do climatério

O climatério corresponde à transição entre a fase reprodutiva, com regular funcionamento do ciclo genital (menstrual), para o seu termo absoluto, já sem folículos funcionais. A menopausa é um verdadeiro biomarcador da transição da plena capacidade reprodutiva para a senescên-cia ovárica. Dos cerca de 700 mil folículos ováricos existentes ao nascimento restam 300 mil na puberdade, que por mecanismo ovulatório mas sobretudo por atrésia, praticamente se es-gotam na menopausa.A definição de menopausa é clínica e retrospetiva, após amenorreia de um ano.A idade de estabelecimento da menopausa é em média de 51 anos nos países europeus (Ba-ber, Panay, & Fenton, 2016). A menopausa pode decorrer no seu período usual (menopausa fisiológica), tardiamente, se após os 55 anos (menopausa tardia) ou precocemente, se antes dos 45 (menopausa precoce), designando-se prematura se anterior aos 40 anos de idade. Esta, associa -se a risco aumentado de morbilidade e mortalidade prematura. A incidência é de 1% abaixo dos 40 anos e 0,1% abaixo dos 30 anos. A etiologia pode ser genética, por defi-ciências enzimáticas, doenças autoimunes, secundária a quimio e/ou radioterapia, infeções, menopausa cirúrgica, histerectomia e embolização das artérias uterinas (Baber et al., 2016; NICE, 2015; Welt, 2015).A menopausa é particularmente relevante como episódio marcador da evolução biológica da mulher, marco de relevância fisiológica e clínica. Esta evolução foi recentemente englobada e esquematizada no conceito de fases evolutivas, na sigla anglo-saxónica STRAW (Stages of Reproductive Aging in Women) com um total de 10 estádios específicos, descritos na figura 1 (Baber et al., 2016; Coney, 2016). Estes critérios aplicam-se à maioria das mulheres mas não a todas, sendo exceções: mulheres com SOP, insuficiência ovárica prematura, mulheres submetidas a ablação endometrial, oofo-rectomia unilateral e/ou histerectomia (Baber et al., 2016).Os sintomas da menopausa não são usados para determinar o estádio porque se iniciam na pré-menopausa e podem durar vários anos após a menopausa.A contagem de folículos antrais, doseamento de FSH, HAM e inibina B são incluídos como crité-rios suplementares mas não essenciais para o diagnóstico de menopausa, sendo importantes para a avaliação da fertilidade. Após cirurgia pélvica há elevação temporária dos níveis de FSH pelo que o seu doseamento só deverá ser efetuado após 3 meses (Baber et al., 2016).


Figura 1: STRAW (Stages of Reproductive Aging in Women) com um total de 10 estádios.

Este período (climatério) tem caracteristicamente várias fases sucessivas, iniciando-se por um período variável de alteração do padrão de duração dos ciclos, e por perda de “sensibilidade” um aumento dos níveis de FSH e diminuição dos de AMH e Inibina B, com redução progressi-va do número de folículos ováricos antrais (fase climatérica pré-menopáusica precoce), a que se segue um agravamento das alterações indicadas, com ciclos longos e níveis basais de FSH superiores a 25 UI/ml (climatério pré-menopausa tardio) sendo característico desta fase o es-tabelecimento de alterações de instabilidade vasomotora. Com o decorrer do tempo deixa de existir ciclo menstrual e surge a amenorreia definitiva.

Manifestações clínicas A sintomatologia do climatério relaciona-se com a diminuição da reserva folicular ovárica e consequente hipoestrogenismo. A curto prazo há a destacar a sintomatologia vasomotora, as alterações do sono e emocionais. A médio prazo pode surgir a síndrome génito-urinária (SGUM) da menopausa e possivelmente alterações cutâneas. Como repercussões mais tar-dias, destacam-se as complicações cardiovasculares, a osteoporose e doenças neuro cognitivas

Menarca

Últimoperíodo

menstrual

Duraçãovariável 1-3 anos 3-4 anos

Tardio

Precoce Pico

Estádio

Ciclos menstruais regulares

Ciclos menstruaisvariáveis/regulares

Intervalos deamenorreia maiores de 60 dias

・Níveis de FSH >25UI/L・Níveis de HAM

baixos・Níveis de Inibina

B baixos・Baixa contagem

de folículos antrais

Sintomatologiavasomotora provável

・Níveis de FSH baixos・Níveis de HAM

baixos・Baixa contagem


・Níveis de FSH variáveis mas elevados・Níveis de HAM




Ciclos menstruais com duração variável,diferença na duração dos ciclos persistentemente >7 dias・Níveis de FSH

variáveis・Níveis de HAM




Alterações subtis na duração/fluxo do ciclo menstrual

・Níveis de FSH variáveis mas elevados・Níveis de HAM


B baixos・Muita baixa

contagem de folículos antrais

・Níveis de FSH estabilizam・Níveis de HAM

muito baixos・Níveis de Inibina

B muito baixos・Muita baixa

contagem de folículos antrais

Sintomatologiavasomotora mais provável

Aparecimento de sintomas urgenitais

Ciclos menstruais regulares

-5 -4 -3b -3a -2 -1 0 +1a +1b +1c +2

TardioPrecoce Precoce

Tardio

Período Reprodutivo (duração variável) Transição menopáusica Pós-menopausa

Perimenopausa

Critérios principais Critérios discordantes Características descritivas

2 anos (1+1)

Anos de vida

restantes


como a Doença de Alzheimer (Coney, 2016; Daan & Fauser, 2015; Susan R. Davis et al., 2015; NICE, 2015).

Irregularidades menstruaisOs primeiros sinais correspondem a carência de progesterona por ciclos anovulatórios, e mais tarde hipoestrogenismo. As alterações do ciclo menstrual, podem iniciar-se 4 a 8 anos antes da menopausa, existindo inicialmente encurtamento da periodicidade e a menstruação difere do padrão habitual no que respeita à duração e quantidade de fluxo. Mais tardiamente a maior frequência de ci-clos anovulatórios introduz uma tendência para aumento da duração dos ciclos, ausência de menstruação e frequentemente um padrão de HUA. Durante esta fase, apesar de diminuída a fertilidade das mulheres mantém-se, até 25% dos ciclos podem ser ovulatórios, pelo que é importante a manutenção de uma contraceção adequada. Em situações de HUA é indispen-sável a exclusão de outras patologias relevantes, nomeadamente aquelas que surgem mais frequentemente em mulheres com idades próximas da menopausa, como os leiomiomas, adenomiose, hiperplasia ou cancro do endométrio (1- 14%) (Baber et al., 2016; Susan R. Davis et al., 2015; Makara-Studzi ka, Kry -Noszczyk, & Jakiel, 2014).

Sintomas vasomotores (afrontamentos, suores noturnos)Ocorrem na transição menopáusica e afetam mais de 70% das mulheres, sendo frequentes ou intensos em mais de 30% e parecem correlacionar-se com doença cardiovascular subclí-nica e valores de tensão arterial mais elevados (Thurston et al., 2016). Relacionam-se com os níveis de estrogénios circulantes. São episódios de vasodilatação cutânea da parte superior do tronco, pescoço e face, com duração variável. Começam tipicamente por uma sensação súbita de calor durante cerca de 2 a 4 minutos, associada frequentemente a sudorese profu-sa e ocasionalmente a palpitações; seguida por vezes de calafrios, tremores e sensação de ansiedade.Evidenciam predomínio noturno podendo interferir com o sono. A frequência é variável, po-dendo surgir até cerca de 20 vezes por dia (Susan R. Davis et al., 2015; Dhanoya et al., 2016; R. Santen, Loprinzi, & Casper, 2016).A sua duração média é de 7 a 10 anos e cerca de 10% das mulheres mantêm sintomas vaso-motores por mais de 12 anos, sendo que estes podem persistir por várias décadas (Dhanoya et al., 2016; NICE, 2015).São frequentes na perimenopausa sobretudo na pós-menopausa imediata, e mais intensos aquando de ooforectomia bilateral antes da menopausa.A ocorrência e intensidade da sintomatologia varia grandemente entre as mulheres, depen-dendo de fatores genéticos, ambientais, raciais, estilo de vida (sedentarismo e hábitos ta-bágicos) e antropométricos (obesidade, sobretudo central). A intensidade da vasodilatação varia ainda com a intensidade do estímulo causal, bem assim como o tom da pele, a tempe-ratura, a visibilidade dos vasos subcutâneos e a sua capacitância em eritrócitos.


Resultam duma disfunção do centro termorregulador hipotalâmico, induzida por carên-cia estrogénica, mas não exclusivamente. Múltiplos medicamentos podem provocar alterações vasomotoras, nomeadamente fár-macos vasodilatadores (inibidores da 5-fosfodiesterase, nitroglicerina, bloqueadores dos canais de cálcio), estimulantes prostaciclínicos (ácido nicotínico), metoclopramida, quimioterápicos, hormonas tiroideias, glucocorticóides, entre outros, sendo particular-mente susceptíveis a efeito ampliador da ingestão de álcool e de alguns alimentos e especiarias (Kaunitz & Manson, 2015; Krause & Nakajima, 2015).Embora as mulheres com maior índice de massa corporal tenham níveis mais elevados de estrogénios têm paradoxalmente fenómenos vasomotores de maior intensidade.As alterações vasomotoras, não só podem estar ausentes como serem ligeiras (que não perturbam o dia-a-dia), moderadas (que interferem com as atividades quotidianas) ou intensas (afetando a qualidade de vida).

Alterações cognitivas e do humorDiversos estudos sugerem que a perimenpausa e a pós-menopausa se associam a dimi-nuição da memória verbal, dificuldade na concentração e da fluência verbal fonémica (Victoria N. Luine, 2014; Maki, 2015; M. T. Weber, Maki, & McDermott, 2014).Existem estudos que são consistentes com o facto de que os estrogénios medeiam as funções cognitivas dependentes do hipocampo e córtex pré-frontal, o que pode de al-gum modo explicar que apesar da incidência de depressão major ser similar nas mulhe-res pré e pós menopausa sejam mais frequentes os sintomas depressivos na transição menopáusica e menopausa precoce (Baber et al., 2016; R. Santen et al., 2016).No entanto, a perimenopausa associa-se frequentemente a eventos sociais e emocio-nais, com impacto na sintomatologia psicológica como, eventuais dificuldades relacio-nais do casal, filhos a deixarem o lar, alteração de responsabilidade no emprego, doença ou morte de familiar.

Perturbações do sonoO sono é um estado fisiológico que se deteriora com a idade: ocorrendo uma progres-siva diminuição tanto na qualidade quanto na quantidade do sono – são frequentes as queixas de dificuldade em iniciar e manter o sono, com o acordar frequente durante a noite e o despertar cedo, ou por outro lado a sensação de que o sono não é reparador (Bruyneel, 2015; Lord, Sekerovic, & Carrier, 2014; Xu, Lang, & Rooney, 2014).A insónia é referida por 46-48% das mulheres na pós-menopausa em comparação com 38% nas pré-menopáusicas. A qualidade do sono pode ser alterada por vários fatores: sintomatologia vasomotora, alterações dos níveis hormonais, anomalias do ritmo cir-cadiano, alterações do humor, condições médicas associadas e estilo de vida (Jehan et al., 2015).


Epilepsia e cefaleiasA prevalência das cefaleias diminui após a menopausa, no entanto as mulheres sob TH podem voltar a referir este sintoma (Baber et al., 2016).Mulheres em idade reprodutiva com epilepsia têm crises variáveis com o ciclo menstrual e constata-se diminuição das crises após a menopausa. A TH pode no entanto aumentar a fre-quência de convulsões (Erel & Guralp, 2011).

Síndrome génito-urinária da menopausa/Atrofia vulvovaginalA SGUM proposta pela North American Menopause Society (NAMS) em 2014 para substituir o que anteriormente se designava por atrofia vulvovaginal, define-se como um conjunto de sintomas e sinais associados ao decréscimo dos estrogénios e outras hormonas sexuais envol-vendo alterações dos grandes e pequenos lábios, clitóris, vestíbulo/introito, vagina, uretra e bexiga. A síndrome pode incluir mas não está limitada a queixas de secura, ardor e irritação local; sintomas sexuais como ausência de lubrificação, desconforto ou dor dificultando o ato sexual; e sintomatologia urinária como urgência, disúria e infeções urinárias recorrentes (Ne-ves-e-Castro et al., 2015)(Baber et al., 2016)(Bachmann & Santen, 2016).A gravidade dos sintomas varia entre ligeira e debilitante não estando confinados às mulheres sexualmente ativas, sendo a secura vaginal o mais frequente (Portman & Gass, 2014).A sintomatologia do trato urinário inferior e a incontinência urinária têm sido associadas ao envelhecimento sistémico e à menopausa. A infeção urinária de repetição afeta 5-17% das mulheres pós-menopáusicas e a bacteriúria assintomática chega a estar presente em 20% das mulheres (Baber et al., 2016).

Interferência no padrão sexualA idade e diminuição dos níveis de estrogénios têm efeito negativo na função sexual e qua-lidade de vida mas outros fatores como: a existência de comorbilidades, medicação, fatores psicológicos e diminuição da autoestima associada à mudança da imagem corporal, fatores psicológicos e socio-relacionais também devem ser avaliados (Baber et al., 2016)(Nappi & Pa-lacios, 2014).Muito embora a maioria das mulheres permaneça sexualmente ativa durante o climatério, um número significativo, 60% - refere um decréscimo na atividade sexual, desejo hipoativo e evitamento sexual (Makara-Studzi ka et al., 2014). Podem também estabelecer-se após a me-nopausa perturbações do orgasmo e da excitação e mais tardiamente, com maior frequência, dispareunia (síndrome doloroso génito-pélvico).Desejo hipoativo manifesta-se por diminuição das fantasias ou pensamentos sexuais e dimi-nuição da iniciativa e/ou reciprocidade para qualquer atividade sexual, atingindo na perime-nopausa uma prevalência de 40-50%.Dispareunia, dor persistente e recorrente durante o coito afeta 30-40% das mulheres na peri-menopausa e é, na maioria dos casos, resultante da atrofia e menor lubrificação decorrente do hipoestrogenismo (da Silva Lara et al., 2009).


Alterações cutâneasForam detetados recetores de estrogénios em vários elementos cutâneos como queratinócitos, melanócitos, fibroblastos e glândulas sebáceas. Após a menopausa verifica-se uma diminui-ção importante do colagénio tecidular, cursando com pele mais fina e perda da viscoelastici-dade. Consequentemente após a menopausa pode surgir uma aceleração no envelhecimen-to da pele, com aumento das rugas (Baber et al., 2016).

Alterações cardiovasculares e metabólicasA incidência de doença cardiovascular aumenta consideravelmente, sendo a principal causa de morte na pós-menopausa (Bassuk & Manson, 2014; Douglas & Poppas, 2016; Ouyang, Michos, & Karas, 2006). O risco de DCV pode ser avaliado pelo score de risco CV da NAMS ou Score Risk Charts- European Society of Cardiology ou pelo Guia de Sevilha de 2008 ou Joint British Societies Risk assessment Tool-JBS 3.O aumento do risco cardiovascular parece ser determinado pela síndrome metabólica mais prevalente após a menopausa da qual todos os componentes (obesidade visceral, dislipidémia, hipertensão arterial, alterações do metabolismo glicídico) se associam a maior incidência não só de doenças cardiovasculares, mas também da doença cerebro-vascular, doença arterial periférica/ claudicação intermitente e aneurismas da aorta (Mendes, Theodoro, Rodrigues, & Olinto, 2012).A Síndrome é definida pela conjunção de três ou mais dos seguintes parâmetros:

• Circunferência da cintura superior a 88 cm• PA sistólica superior a 130 mmHg ou PA diastólica superior a 85mmHg• Glicemia em jejum superior a 100 mg/dl• HDL colesterol inferior a 50 mg/dl • Triglicerídeos com valor superior a 150mg/dl

A alteração do balanço hormonal na pós-menopausa resultado de hipoestrogenismo ab-soluto e hiperandrogenismo relativo com aumento do colesterol LDL e dos triglicerídeos e diminuição dos níveis do colesterol HDL tem como consequência uma alteração negativa do perfil aterogénico com aumento do risco cardio e cerebrovascular (Stachowiak, Perty

ski, & Perty ska-Marczewska, 2015; Vryonidou, Paschou, Muscogiuri, Orio, & Goulis, 2015).É frequente o aparecimento de hipertensão arterial antes inexistente ou dificuldade no controlo da mesma se pré-existente. A HTA é um fator de risco independente, linear e contínuo no risco cardiovascular na pós menopausa.É frequente o aparecimento de diabetes tipo 2 com aumento da glicémia mas também com hiperinsulinémia por aumento da resistência celular à insulina, fruto do aumento da gordura visceral. Este aumento da gordura visceral é responsável por estado inflamatório crónico e um ambiente propício à disfunção endotelial. O aumento de peso frequentemente atribuído às alterações hormonais da menopausa não é confirmado por vários estudos longitudinais e cruzados, sendo o aumento de cer-


ca de 0,5 Kg/ano relacionado com fatores como: urbanização, baixo nível educacional, sedentarismo, multiparidade, história familiar e privação de sono. As alterações hormo-nais da menopausa associam-se a aumento da circunferência abdominal e deposição de gordura central. A percentagem de massa gorda, troncular e visceral também aumenta nas mulheres com IMC normal, na transição da menopausa. A redistribuição de gordura com deposição abdominal resulta em transformação do padrão ginecóide em androide (Al-Safi & Santoro, 2014; Baber et al., 2016; S. R. Davis et al., 2012; Gravena et al., 2013).

Consequências osteoarticularesRepercussões articulares – Osteoartrite é um processo inflamatório e degenerativo ar-ticular que evolui de maneira progressiva. Apesar de não existir associação clara entre os níveis de estrogénios e risco de osteoartrite, são frequentes as queixas de dores ar-ticulares após a menopausa e há maior prevalência e incidência de osteoartrites nas mulheres do que nos homens. Foram detetados recetores alfa e beta nos condrócitos e sinoviócitos (Baber et al., 2016).Repercussões ósseas – A osteoporose é uma doença esquelética sistémica caraterizada por: diminuição da massa óssea; alterações da microarquitectura e fragilidade esque-lética. Como consequência diminui a resistência do osso e aumenta o risco de fratura. A doença é assintomática até ocorrer a primeira fratura. Ocorrendo a fratura, existe en-tão incapacidade funcional, dor ou deformidade física e mesmo risco de vida.Hipoestrogenismo e idade contribuem para a osteoporose. Após a menopausa há uma aceleração da perda de massa óssea, mais intensa nos primeiros 5 anos. Nas mulheres de 60 anos ou mais, cerca de 35% poderão sofrer fratura vertebral, a manifestação mais comum e das mais precoces; 18% fratura da anca, a complicação mais grave e direta-mente relacionada com densidade mineral óssea (DMO) (Baber et al., 2016; Bousson et al., 2015; Crandall, 2015; Lohana & Samir, 2016).A osteoporose é uma doença esquelética sistémica que aumenta o risco de fratura, de-finida por T- score inferior a -2,5 ou presença de fratura por fragilidade.

Estudos complementaresPara o diagnóstico prático não são em regra requeridos estudos complementares. Po-rém, a combinação de níveis elevados de FSH (> 25 UI/L) e baixos de estradiol (< 20 pg/ml ) na ausência de fatores de interferência, dão consistência ao diagnóstico (Stuenkel, 2015).A determinação dos níveis séricos de FSH e de estradiol pode ser útil na confirmação do diagnóstico de menopausa nas mulheres com idade entre os 40 e 45 anos com sinto-matologia, incluindo alteração do ciclo menstrual ou nas mulheres de idade inferior aos 40 anos em que haja suspeita de menopausa, nestes casos devem ser determinados os níveis de FSH em pelo menos duas ocasiões separadas de 4-6 semanas, sendo critério diagnóstico valores superiores a 40UI/l (Baber et al., 2016; NICE, 2015).


Quando indicado efetuar diagnóstico diferencial, a determinação de análises comple-mentares podem ser solicitadas (beta-hCG, prolactina e hormonas tiroideias).

Evidência

Nível de

EvidênciaRecomendações Grau

IIOs critérios STRAW +10 aplicam-se à maioria mas não a todas as mulheres

B

IO aumento de peso não é provocado pela menopausa mas após a menopausa ocorre aumento da massa gorda total e intra-abdomi-nal mesmo em mulheres com IMC normal

A

As alterações do sono são comuns durante a menopausa, muitas vezes associadas aos sintomas vasomotores, podem também sur-gir na ausência destes

ITipicamente a menopausa surge associada a um aumento da inci-dência de perturbações de humor e de sintomas depressivos

A

II

Os sintomas vasomotores manifestam-se essencialmente na par-te superior do tronco, pescoço e face, com duração variável, em regra inferior a 5 minutos, acompanhados de sudorese profusa. Evidenciam predomínio noturno e têm frequência variável

B

IIA SVM pode ser frequente e severa, afetando o sono e qualidade de vida das mulheres, sendo atualmente consideradas um marca-dor de DCV subclínica

B

IIA DCV é a principal causa de morte após a menopausa devendo ser avaliado o risco CV em todas as mulheres usando uma das fer-ramentas disponíveis

B

IIA sintomatologia génito-urinária tem um impacto negativo na função sexual e qualidade de vida das mulheres

B

II

O diagnóstico de insuficiência ovárica prematura/menopausa pre-matura, baseia-se na determinação de níveis de FSH superiores a 40 UI/l em duas ocasiões com intervalo de 4-6 semanas. Estas mulheres têm risco aumentado de DCV, osteoporose, alterações cognitivas, demência e Parkinsonismo

B


Nível de


Os estrogénios têm efeito no tecido conjuntivo e o aumento de osteoartrite poliarticular nas mulheres após a menopausa sugere um efeito importante dos estrogénios na homeostase da cartila-gem

IA osteoporose é uma doença esquelética sistémica que aumenta o risco de fratura, definida por T-score inferior a -2,5 ou presença de fratura por fragilidade

A

O risco individual de fratura em 10 anos pode ser estimado pelo modelo FRAX

Bibliografia

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tas.2014.09.011

Tratamentos hormonaisEstrogénios, Progestativos, Hormonas bioidênticas, Tibolona, SERMs, TSEC, Androgénios, Tratamento local.

Coordenadora: Fernanda Águas, Relatora: Maria João Carvalho Ana Fatela, Cláudio Rebelo, Diana Arteiro, Élia Santiago, Irina Ramilo, Rita Sequeira Campos

29 // Tratamentos Hormonais

Terapêutica hormonal (estrogénios e progestativos)

Estrogénios Os estrogénios são hormonas endógenas que atuam essencialmente nos órgãos reprodutores, e também noutros órgãos e sistemas tais como o cardiovascular, o musculosquelético, o imune, o gastrointestinal e o neurológico (McEwen, 1999). O estrogénio mais potente no ser humano é o 17ß-estradiol, seguido da estrona e do estriol. O estradiol é o estrogénio predominante na mulher em idade fértil e é produzido principalmente pelos ovários (Paganini-Hill, 1995).O nível mínimo de estradiol circulante no ciclo menstrual normal é cerca de 40 pg/ml, sendo de 250 pg/ml no meio do ciclo e de 100 pg/ml na fase lútea. Na pós-menopausa, o estradiol diminui para níveis inferiores a 20 pg/ml. Em contrapartida, a estrona, que resulta da aromatização no tecido adiposo da androstenediona, ascende a níveis superiores a 40 pg/ml, tornando-se o estro-génio predominante nesta fase da vida. A relação estradiol/estrona é inferior a 1 (V N Luine, 1985).A constatação de que os principais sinais e sintomas do climatério resultam do declínio na pro-dução de estrogénios, levou à sua utilização como agente terapêutico.

Modo de ação O seu modo de ação é essencialmente genómico, mediado por recetores de estrogénios (RE) nucleares. Estes recetores são proteínas com alta afinidade e especificidade para os estrogé-nios. Foram identificados dois tipos de recetores, o RE-a e RE-b (Jensen et al., 2003).O estradiol e estrona circulam parcialmente ligados à SHBG e nestas circunstâncias são bio-logicamente inativos. Os estrogénios livres entram passivamente nas células, onde se ligam aos recetores nucleares específicos, exercendo a sua função em cada órgão. Estes recetores apresentam diferente distribuição nos tecidos, o que pode explicar a sua variedade de ações:

RE-a e RE-b – S.N.C. e ovárioRE-a – mama, fígado e úteroRE-a – vasos sanguíneos, osso, pulmão e trato urogenital

O fígado é o principal órgão de conjugação dos estrogénios, com vista à sua subsequente ex-creção pelo rim. Alguns efeitos dos estrogénios parecem envolver uma ação direta na mem-brana plasmática em vez de uma modulação genómica. Como estes efeitos rápidos ocorrem sem interação dos RE são chamados “não genómicos” contudo os sinais iniciados por estes mecanismos resultam de uma regulação de genes. Foi identificada uma família de recetores transmembranares da proteína G que são os responsáveis pela resposta direta da membrana às hormonas esteroides e que explica, por exemplo, a produção de óxido nítrico nas células endoteliais na presença do estrogénio (via MAP quinase) (McEwen, 1999).

Efeitos dos estrogénios Sistema cardiovascular

1. Pressão arterial (PA): Pequeno aumento na PA sistólica quando comparado com o placebo (Anderson et al., 2004).


2. Melhoria do perfil lipídico: diminuição da LDL, aumento da HDL, diminuição da Lipo-proteína a- Lp(a), principalmente com estrogénio oral.

3. Melhoria da função endotelial, nas mulheres jovens (Rosano, Vitale, & Fini, 2006; Yeboah, Reboussin, Waters, Kowalchuk, & Herrington, 2007).

4. Melhoria da sensibilidade à insulina.5. Efeito protrombótico com redução no fibrinogénio, fator VII e anti-trombina III, sobre-

tudo com estrogénio oral, menos afetado pelo transdérmico (Sumino et al., 2006).6. Aumento da síntese hepática de marcadores vasculares inflamatórios como proteína

C reativa, primariamente com a via oral (Cirillo et al., 2005).

OsteoarticularOs estrogénios modulam o crescimento ósseo e a sua renovação e os RE foram detetados em osteoblastos e osteoclastos. Os estrogénios regulam diretamente os osteoclastos através do seu recetor e podem inibir a libertação de fatores estimulantes dos osteoclastos ou aumentar a libertação de fatores inibidores dos osteoclastos. Em geral os estrogénios têm um efeito ini-bidor da reabsorção óssea e assim diminuem o número e atividade dos osteoclastos. Recente-mente foi descrito um efeito anabólico nos osteoblastos (Jensen et al., 2003).

Função cognitiva Os recetores de estrogénios foram identificados no cérebro, particularmente no prosencéfalo ba-sal, local do hipocampo com maior inervação colinérgica. O sistema colinérgico é importante na regulação da memória e da aprendizagem e o hipocampo medeia a função cognitiva. Em modelos animais foram identificados vários mecanismos de influência dos estrogénios na função cognitiva:

• O sistema colinérgico é estimulado pelos estrogénios (aumentam a síntese de acetil-colina) (Henderson, 1997)

• Estimulam os neurónios e a sua capacidade de comunicar e podem contribuir para a regulação dos genes que influenciam a sobrevivência, diferenciação, regeneração e plasticidade dos neurónios (Anderson et al., 2004)

• Podem proteger as células nervosas de toxinas externas e podem atuar como um an-tioxidante para proteger os nervos (Henderson, 1997)

• Podem aumentar os níveis de proteína C reativa (PCR) e a inflamação foi associada à diminuição da função cognitiva e demência. Os estrogénios aumentam também o risco de acidente vascular cerebral (AVC), por sua vez, é fator de risco para comprome-timento cognitivo e demência.

Outros 1. Peso corporal: efeito neutro ou pequeno benefício (Jensen et al., 2003; Kritz-Silvers-

tein & Barrett-Connor, 1996) e sobre a distribuição da gordura corporal o efeito tam-bém é neutro ou favorável (Haarbo, Marslew, Gotfredsen, & Christiansen, 1991; Kritz--Silverstein & Barrett-Connor, 1996).


2. Melhoria do equilíbrio e diminuição risco de queda (Hammar, Lindgren, Berg, Möller, & Niklasson, 1996).

3. Preservam a espessura e o conteúdo em colagénio da pele na mulher pós menopau-sa, carecendo de confirmação em estudos clínicos (Brincat et al., 1987; Maheux et al., 1994).

4. Pode diminuir o risco de cataratas com a terapêutica estrogénica a longo prazo (Wor-zala et al., 2001). Os estrogénios parecem também diminuir a pressão intraocular e reduzir o risco de glaucoma de ângulo aberto (Affinito et al., 2003; Newman-Casey et al., 2014).

5. Associação a maior preservação dentária (Paganini-Hill, 1995).

Tipo de estrogénios, vias de administração e doseO 17b-estradiol é o princípio ativo natural, é convertido em estrona e depois em sulfato de estrona no fígado e outros tecidos. A administração por via oral necessita de ser microniza-da para a sua melhor absorção. Nesta via há acumulação de sulfato de estrona que se vai libertando lentamente o que permite a sua administração em dose única. Pode ainda ser utilizado por via transdérmica, percutânea, intranasal (não comercializado em Portugal) e vaginal.O valerato de estradiol atua como um pró-fármaco do estrogénio natural. Sofre uma rápida clivagem em 17b-estradiol e ácido valérico no tubo digestivo e durante a metabolização a nível hepático.Os estrogénios equinoconjugados (EEC) são compostos essencialmente por sulfato de estrona e em menores quantidades por sulfato de equilina e de dihidroequilina e outros estrogénios. Podem ser administrados por via oral e vaginal (Anderson et al., 2004). Não são comerciali-zados em Portugal de forma isolada.O estriol é apenas utilizado na forma tópica, visto tratar-se de um metabolito com fraca ati-vidade sistémica.O etinilestradiol é um derivado sintético do 17b-estradiol e integra a maioria das formulações dos contracetivos combinados. A sua associação em baixa dose e com noretisterona foi testa-da em TH, com eficácia na redução dos sintomas vasomotores, atrofia endometrial, no entan-to aumentou o IMC e não apresentou uma taxa de efeitos adversos semelhante ao placebo (Rowan, Simon, Speroff, & Ellman, 2006).


Tabela 1: Doses e equivalência dos estrogénios.

Estrogénio Padrão Baixa dose Ultrabaixa Dose

17b-estradiol oral 2 mg 1 mg 0,5 mg

17b-estradiol transdérmico 0,05mg (50 µg)

0,025 mg(25 µg)

0,014 mg (14 µg)

Valerato estradiol oral 2 mg 1 mg

EEC 0,625 mg 0,45 mg

Etinilestradiol 15 µg

A dose deve ser individualizada, eficaz no controlo da sintomatologia e a mais baixa possível.

Efeitos Adversos• Aumento do risco de hiperplasia e de cancro do endométrio com estrogénios (E)

isolados dependendo da duração e da dose utilizada.• Aumento dos triglicerídeos (via oral).• Aumento risco de coledocolitíase e litíase da vesícula biliar (Cirillo et al., 2005).• Aumento do risco de TEV (McEwen, 1999), menor com terapêutica transdérmica.• Risco de broncospasmo; os estrogénios podem estar associados com o início da

asma. Este aumento está relacionado com a dose e é estatisticamente significa-tivo apenas para doses de EEC de 0,625mg/d(Anderson et al., 2004).

ProgestativosOs progestativos são hormonas esteróides que atuam essencialmente nos órgãos repro-dutores, mas também têm ação noutros órgãos e sistemas como o cardiovascular, mus-culo-esquelético, imune, gastrointestinal e neurológico. Modo de ação O seu modo de ação é essencialmente genómico, mediado por recetores de progeste-rona (PR). Da mesma forma que existem RE-a e RE-b para o estrogénio, existem duas isoformas de recetores para a progesterona: o RP-A e o RP-B (Horwitz et al., 1996). Após múltiplos estudos em animais com disrupção génica das referidas isoformas pode-se concluir que:


• RP-A ativa as funções reprodutivas da progesterona, nomeadamente o seu efeito antiestrogénico a nível endometrial;

• RP-B é necessário para a expressão transcripcional da morfogénese do tecido ma-mário aquando da gravidez/amamentação.

Estudos em modelos animais revelaram que os RP-A estão associados a infertilidade, ano-vulação e hiperplasia endometrial, com normal morfogénese mamária. Por outro lado, o bloqueio dos RP-B provoca hipoplasia mamária com fertilidade preservada e útero normal (Privalsky, 2004).

Efeitos dos ProgestativosA principal ação terapêutica dos progestativos é a proteção do endométrio contra o efeito hiperplásico da terapêutica com estrogénios. A farmacocinética dos progestativos por via oral apresenta uma grande variabilidade in-traindividual perante doses idênticas do mesmo progestativo os níveis séricos podem, nalgumas mulheres, ser cinco vezes superiores. Nas mulheres após os 65 anos, a farma-cocinética está alterada, com aumento da biodisponibilidade pela diminuição dos níveis hepáticos de citocromo P450 e pela diminuição da depuração renal (Torres-Arzayus et al., 2004).

Sistema cardiovascular1. PA: sem efeitos nos valores da PA quer sistólica quer diastólica2. Vasodilatação: os gonanos reduzem em 50% a resposta vasodilatadora promovida

pelo estrogénio3. Aterosclerose: atividade androgénica inibe a atividade anti-inflamatória dos estro-

génios4. Perfil lipídico: os gonanos promovem uma diminuição da HDL; os derivados da pro-

gesterona não acarretam este efeito

Metabolismo da glicoseOs progestativos com efeitos androgénicos promovem o hiperinsulinismo e o aumento do colesterol LDL. Esta intolerância à glicose é menos marcada com os outros progestativos.

MamaOs progestativos são os grandes responsáveis pelo aumento do risco de cancro da mama associado com a TH. De facto é pela ação dos progestativos sobre a isoformas RP-B que uma série de co- ativadores e recetores de membrana do tecido mamário sofrem sobrerregulação com ativação das células estaminais malignas, ativação esta que é mediada apenas por pro-gestativos (Baik et al., 2004). A progesterona natural parece ter menor potencial de ativação oncogénica mamária.


Tipo de progestativos e vias de administração

Tabela 2: Tipos de progestativos e derivados de origem.

PROGESTERONA RETROPROGESTE-

RONA

DERIVADOS DA

PROGESTERONA

DERIVADOS DA 17a-HI-

DROXIPROGESTERONA

Pregnanos

Progesterona natu-

ral (micronizada)

Didrogesterona Medrogestona Acetato de medroxi-

progesterona

Acetato de ciproterona

Acetato de Megestrol

Acetato de cloroma-

dinona

DERIVADOS DA

17a-HIDROXINOR-

PROGESTERONA

DERIVADOS DA

19- NOR-PROGESTE-

RONA

DERIVADOS DA 19- NORTESTOSTERONA

Norpregnanos Norpregnanos Estranos Gonanos

Acetato de nome-gestrol

Promegestona Noretisterona = Nore-

tindrona

Levonorgestrel

Trimegestona Acetato de noretindrona = Linestranol

Norgestimato

Demegestona Dienogeste Norgestrel

Gestodeno

Desogestrel

DERIVADOS ESPIRONOLACTONA

Drospirenona

Salientam-se os progestativos disponíveis para TH em Portugal. Adaptado de (Campagnoli, Clavel-Chapelon, Kaaks, Peris, & Berrino, 2005)

A escolha do progestativo deve ser individualizada de acordo com a ação e potência sobre os recetores (ver ANEXO I). A noretisterona é um progestativo com efeito sobre os recetores de estrogénios que pode ser utilizada no controlo da sintomatologia vasomotora isoladamente.

Via TransdérmicaA via transdérmica não permite atingir de níveis séricos adequados de progesterona natural


para proteção endometrial. A progesterona sendo lipofílica não é facilmente absorvida pela pele, seria necessário utilizar metade de toda a superfície corporal para a absorção cutânea da progesterona natural (Bercovici & Darragon, 1980; Mauvais-Jarvis, Kuttenn, & Wright, 1975).Os progestativos levonorgestrel e noretisterona, derivados da testosterona, são muito mais potentes e apresentam características farmacológicas que permitem a sua absorção por via transdérmica e por isso são usados por esta via em associação com o estrogénio.

Via OralA via oral de administração de progesterona oferece um elevado grau de adesão apesar de conhecidas desvantagens. Em primeiro lugar, existe uma grande variabilidade da absorção de-pendendo de fatores individuais e do preenchimento gástrico. Para além disso, a progesterona por via oral apresenta fraca biodisponibilidade e uma taxa de depuração rápida.A progesterona é absorvida a nível intestinal, em seguida chega ao fígado, onde é rapidamente convertida nos seus metabolitos. Esta passagem entero-hepática determina efeitos secundá-rios importantes, tais como tonturas, sonolência e náuseas. Pela elevada taxa de depuração, os níveis plasmáticos de progesterona por via oral tendem a ser relativamente baixos. Assim é necessário administrar doses elevadas e repetidas de proges-terona durante as 24h, o que acarreta um aumento dos níveis plasmáticos dos seus metaboli-tos bem como os efeitos laterais (Vanselow, Dennerstein, Greenwood, & de Lignieres, 1996). A progesterona micronizada conduz a uma maior absorção do componente ativo, em compa-ração com a formulação oral clássica. Não obstante o processo de micronização, a absorção intestinal é ainda limitada embora duplique na presença de alimentos. Ainda assim, existe con-siderável variabilidade inter-individual da fração absorvida. A biodisponibilidade da progestero-na micronizada por via oral é de aproximadamente 10% em comparação com a progesterona intramuscular (Nahoul, Dehennin, Jondet, & Roger, 1993).

Via VaginalA via vaginal de administração de progesterona proporciona inúmeras vantagens tais como evitar a primeira passagem hepática, rápida absorção e biodisponibilidade do componente ativo ao nível do endométrio. Esta via de administração não permite que sejam alcançados os níveis plasmáticos elevados da hormona (von Eye Corleta, Capp, & Ferreira, 2004).

Outras viasA via sublingual tem sido testada para a administração da progesterona mas ainda está em estudo para a menopausa (Stovall et al., 1996). A mucosa nasal é um local com bom potencial para a administração de progesterona, mas a via intranasal ainda não está disponível em Portugal (Wattanakumtornkul, Pinto, & Williams, 2003).A via intramuscular permite um efeito de depósito da progesterona, o que pode oferecer vanta-gens posológicas, no entanto ainda não está recomendada na TH da menopausa (Smitz et al., 1992).


Efeitos Adversos• Ansiedade, depressão, diminuição da libido• Efeitos androgénicos (acne, pele oleosa, hirsutismo), edema, náuseas, cefaleias• Aumento de peso, distensão abdominal, mastalgia• Aumento da resistência à insulina• Risco aumentado cancro da mama para alguns progestativos

Estroprogestativos – regimes terapêuticosNa prática clinica existem 2 regimes terapêuticos:O regime sequencial cíclico que associa à terapêutica estrogénica um progestativo durante 10 a 14 dias por mês de tratamento. Neste esquema ocorre uma hemorragia de privação em cerca de 80% das utilizadoras (Philippe et al., 1993).O regime contínuo combinado em que o progestativo é associado ao estrogénio desde o início de tratamento de forma simultânea e contínua. A grande maioria das utilizadoras mantém-se em amenorreia (Riis, Thomsen, Strøm, & Christiansen, 1987).A dose de progesterona micronizada adequada na terapêutica sequencial é de 200mg/dia durante 10-14 dias, e na contínua de 100mg/dia para doses de estradiol ≤2mg/50µg (Baber et al., 2016).As mulheres mais jovens, nos primeiros anos da menopausa podem preferir manter a he-morragia cíclica. As mulheres mais velhas preferem normalmente a amenorreia.

Via Transdérmica (adesivo)• TH em geral e preferência da mulher • Recomendado em mulheres com HTA, diabetes mellitus, litíase vesicular e hiper-

trigliceridémia• Primeira escolha nas mulheres com risco aumentado de tromboembolismo, hipo-

coaguladas, epilepsia, cefaleias e polimedicadasVia Oral

• Preferência da mulher (nomeadamente por intolerância ou má adesividade da via transdérmica)

• HipercolesterolémiaAlternativas Terapêuticas

• Utilização do SIU de levonorgestrel associado a estrogénio oral, transdérmico ou percutâneo (Vantagem: controlo de menorragias e contraceção na perimenopau-sa)

• Utilização da progesterona micronizada por via oral/vaginal associada a estrogé-nios oral, transdérmico ou percutâneo

Local/Vaginal• Tratamento da SGUM


IndicaçõesAs indicações da TH são os sintomas e os efeitos físicos da deficiência de estrogénios. As prin-cipais indicações são os sintomas vasomotores moderados a graves, SGUM, terapêutica do hipogonadismo, insuficiência ovárica prematura (IOP) e prevenção da osteoporose na pós--menopausa (Stuenkel, 2015).A TH continua a ser a terapêutica mais eficaz para o tratamento dos sintomas vasomotores e da atrofia vulvovaginal. Os estrogénios orais reduzem a frequência de sintomas vasomotores em 75% (Takahashi & Johnson, 2015). Outros sintomas como dores musculares e articulares, alterações de humor, perturbações do sono e disfunção sexual podem melhorar com a TH (Baber et al., 2016).A TH deve ser implementada em conjunto com estratégias que incluem recomendações de estilos de vida, nomeadamente dieta, exercício, cessação tabágica e redução do consumo de álcool. A TH deve ser individualizada de acordo com os sintomas e necessidade de prevenção, integrando a história pessoal e familiar.A opção por TH, sua dose, duração e via de administração, deve ser uma decisão partilhada entre o médico e a mulher. Os benefícios e riscos individuais devem constituir as bases da decisão. A dose a adotar deve ser a mais baixa possível com eficácia terapêutica e a duração do tratamento vai depender dos objetivos e do perfil de risco/benefício, que deve ser reava-liado anualmente (NICE, 2015).As mulheres com menopausa antes dos 45 anos e particularmente antes dos 40 anos apre-sentam risco aumentado de doença cardiovascular e osteoporose e podem ter aumento do risco de doenças psiquiátricas e demência. A TH reduz os sintomas e preserva a densidade óssea, sendo aconselhada pelo menos até à idade média a que ocorre menopausa, 51 anos (Baber et al., 2016).

Nível de


I A TH é eficaz no controlo dos sintomas vasomotores A

A dose da TH deve ser a dose mais baixa capaz de controlar os sintomas

GPP

A duração do tratamento depende dos objetivos e do perfil de risco/benefício

GPP

Na menopausa antes dos 45 anos, a TH deve ser implementada até pelo menos a idade média da menopausa

GPP


Contrandicações Nestas orientações incluem-se a TH com estrogénios, estroprogestativo (EP), os moduladores seletivos dos recetores de estrogénios (SERMs, do inglês Selective Estrogen Receptor Modu-lators), o complexo estrogénico seletivo do tecido (TSEC, do inglês Tissue Selective Estrogen Complex) e a tibolona.

Contraindicações absolutas (Al-Safi & Santoro, 2014; Kaunitz & Manson, 2015; NAMS, 2012; Stuenkel, 2015; Stuenkel et al., 2015)

• Hemorragia genital não esclarecida• Suspeita de gravidez• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes (especifico

para os EEC associados, ou não, ao acetato de bazedoxifeno (BZA, do inglês bazedo-xifene acetate)

• Antecedentes ou história atual de cancro da mama ou de outra neoplasia hormono-dependente*

• Antecedentes ou história atual de TEV, incluindo trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou trombose das veias retinianas

• Antecedentes ou história atual de doença tromboembólica arterial, como acidente isquémico transitório (AIT), enfarte agudo do miocárdio (EAM) e AVC

• Doença hepática aguda ou alteração da função hepática• Deficiência da Proteina C, da Proteina S ou da Antitrombina, ou qualquer outra trom-

bofilia conhecida (especifico para os estrogénios associados, ou não, ao BZA)• Hipertensão arterial não controlada• Doença neuro-oftalmológica vascular

*não se aplica aos SERMS

Contraindicações relativas (Al-Safi & Santoro, 2014; Kaunitz & Manson, 2015; NAMS, 2012; Stuenkel, 2015; Stuenkel et al., 2015)

• Diabetes• Hipertrigliceridémia (>400mg/d) – contraindicação à estrogenioterapia oral• Doença da vesícula biliar – contraindicação à estrogenioterapia oral• Enxaqueca com aura – contraindicação à estrogenioterapia oral• Hipoparatiroidismo (risco de hipocalcémia)• Meningioma benigno (específico do progestativo)• Risco intermédio ou elevado de carcinoma da mama*

• Risco elevado de doença cardíaca• Porfiria• Imobilização (contraindicação para estrogenioterapia oral, não para via transdérmica)• Insuficiência hepática

*não se aplica aos SERMS


A estrogenioterapia pode ocasionar exacerbação de asma, diabetes mellitus, epilepsia, enxaqueca, porfiria, lupus eritematoso sistémico e hemangiomas hepáticos, devendo ser utilizada com ponderação nestas condições. A imobilização, pelo seu risco acrescido de tromboembolismo, é também um fator importante na decisão de iniciar TH.Dado o sério impacto da sintomatologia vasomotora na qualidade de vida de algumas mulheres, deve ser a própria a participar na decisão do grau de risco que está disposta a assumir. O racional é que uma mulher corretamente informada pode tomar a decisão que melhor se adapte à sua condição, ponderando os seus riscos e benefícios pessoais.

Benefícios e riscosA TH, incluindo a tibolona e os TSEC, é o tratamento mais eficaz para os sintomas associa-dos ao défice de estrogénios, os benefícios são mais notórios se iniciada até aos 60 anos de idade ou até 10 anos após a menopausa (“Practice Bulletin No. 141,” 2014; Stuenkel, 2015).A TH não deve ser recomendada sem uma clara indicação médica. Assim sendo, é necessá-ria informação consistente que permita uma estimativa real dos riscos e dos benefícios na população em causa. Atualmente, a análise do Women Health Initiative (WHI) que tem vin-do a ser realizada na última década é considerada a melhor evidência em termos de riscos e benefícios no subgrupo de mulheres entre os 50 e os 59 anos. Embora no WHI tenham sido utilizados EEC isolados ou em associação a acetato de medroxiprogesterona (AMP) e os resultados não possam ser extrapolados para outros regimes de TH, na ausência de RCTs com outros agentes específicos a análise dos grupos do WHI fornece as evidências consideradas mais válidas (Baber et al., 2016; “Practice Bulletin No. 141,” 2014).Ainda não existe evidência que suporte a incorporação de instrumentos de determinação do risco cardiovascular e de cancro da mama na decisão da recomendação de TH, no entanto a guideline mais recente da Endocrine Society defende estes instrumentos como facilitadores da tomada de decisões (ANEXO II).Dada a complexidade da avaliação dos vários riscos e da sua explicação objetiva e sucin-ta à paciente, a North American Menopause Society (NAMS) desenvolveu uma aplicação gratuita com esta finalidade (NAMS, 2012). A MenoPro determina, em poucos minutos, o risco associado à instituição da TH de cada mulher, com possibilidade de envio de material informativo.

EvidênciaSintomas vasomotoresA TH com E isolados ou em combinação com progestativos ou com bazedoxifeno é a terapêutica mais eficaz para os sintomas vasomotores relacionados com a menopausa (“Practice Bulletin No. 141,” 2014). A revisão da Cochrane com 24 RCTs refere uma redu-ção de 75% na frequência semanal dos afrontamentos comparando com placebo, assim como na gravidade da sintomatologia (Maclennan, Broadbent, Lester, & Moore, 2004).


Nível de

Evidência

Recomendações Grau

I A TH deve ser recomendada a mulheres menopáusicas com sin-

tomas vasomotores

A

Os riscos e benefícios a curto e longo prazo devem ser discutidos

individualmente

GPP

OsteoarticularA TH diminui a incidência de todas as fraturas, incluindo vertebrais e da anca, mesmo em mu-lheres sem risco aumentado de fratura. A TH é a única terapêutica com eficácia comprovada na redução de fraturas em doentes com osteopenia (Baber et al., 2016). A continuação da TH ape-nas com o objetivo de prevenir fraturas deve ter em conta o risco de fratura e outros possíveis riscos e benefícios a longo prazo. Os benefícios na prevenção do declínio da densidade óssea diminuem após a cessação da terapêutica, a uma taxa imprevisível, apesar de algum grau de proteção persistir (Baber et al., 2016).

Nível de


IA TH diminui a incidência de todas as fraturas, mesmo em mu-lheres sem risco elevado

A

IA TH é a terapêutica mais apropriada para prevenção de fratu-ras em mulheres na fase inicial da pós-menopausa

A

IA TH pode reduzir a necessidade de cirurgias ortopédicas arti-culares

A

IOs riscos e benefícios devem ser individualizados com a intro-dução da TH aos 60-70 anos considerando outras drogas dis-poníveis

A

CardiovascularA TH tem o potencial de melhorar o perfil de risco cardiovascular devido aos seus efei-tos benéficos na função vascular, níveis lipídicos e metabolismo da glicose. A TH tam-


bém mostrou reduzir a incidência de diabetes mellitus de novo (Baber et al., 2016). O risco cardiovascular reflete a idade da mulher ao início da TH e o tempo desde a menopausa, com aumento do risco com o avançar da idade e do intervalo desde a menopausa (Stuenkel, 2015). O início da TH depois dos 60 anos ou 10 anos após a menopausa pode associar-se a aumento do risco de eventos coronários, no entanto as revisões mais recentes não comprovaram aumento significativo de doença coronária e mortalidade em mulheres mais velhas (Boardman et al., 2015a; J. E. Manson et al., 2013).Embora estudos observacionais sugiram que a via de administração transdérmica de TH se pode associar a um risco inferior de enfarte do miocárdio, uma metanálise não reportou diferença significativa na doença coronária entre a via transdérmica e a oral. Os estudos não demonstraram associações com a dose de estrogénios utilizada (Løkkegaard et al., 2008; Mohammed et al., 2015; Shufelt et al., 2014).As metanálises de RCT demonstraram uma diminuição significativa da doença coro-nária assim como a mortalidade em mulheres sob terapêutica com estrogénios com menos de 60 anos (Salpeter, Cheng, Thabane, Buckley, & Salpeter, 2009; Salpeter, Walsh, Greyber, & Salpeter, 2006). As mulheres com menos de 10 anos de menopau-sa apresentam redução de todas as causas de morte e da mortalidade cardiovascular (Boardman et al., 2015a). Um dos ensaios prospetivos mais recentes o Danish Os-teoporosis Prevention Study (DOPS), demonstrou diminuição da mortalidade por en-farte do miocárdio (Schierbeck et al., 2012). O Kronos Early Estrogen Prevention Study (KEEPS) não revelou diferenças na espessura da íntima das carótidas e deposição de cálcio nas coronárias (Harman et al., 2014). O Early versus Late Intervention Trial with Estradiol (ELITE) mostrou uma redução da espessura da íntima em mulheres mais jo-vens e sem modificações na população mais idosa (ELITE, 2014).

Terapêutica com estroprogestativoCom a terapêutica combinada não se verificaram diferenças no risco relativo de doença coronária por idade de início, embora quando avaliado o intervalo de tempo desde a menopausa, se tenha verificado uma tendência à elevação do risco com a sua maior duração, de menos de 10 anos para mais de 20 anos (Mohammed et al., 2015).Os resultados de TH combinada iniciada em mulheres com idade inferior a 60 anos e/ou até 10 anos após a menopausa revelam um benefício menos marcado na mor-talidade e a evidência da cardioproteção é menor e com resultados inconsistentes, comparativamente ao grupo de TH com E isolados.Em resumo, a terapêutica EP não se associa a uma elevação do risco de doença coro-nária isquémica, quando administrada a mulheres com menopausa recente. A existir alguma elevação do risco em mulheres abaixo dos 60 anos, esta é de pequena ampli-tude. Uma conclusão definitiva relativamente ao risco de doença coronária isquémi-ca necessita de RCTs adequados (Stuenkel, 2015).


Nível de


INão se recomenda o início de TH para a prevenção primária de DCV

A

IEm mulheres com <60 anos, com menopausa recente e sem doença cardiovascular, o início da TH com E isolados pode reduzir a doença coronária e todas as causas de mortalidade

A

Em mulheres com idade inferior a 60 anos ou com menos de 10 anos de menopausa que consideram TH para alívio sintomático recomenda-se a avaliação do risco cardiovascular basal

GPP

Síndrome metabólica A síndrome metabólica associa-se a risco mais elevado de eventos cardiovasculares e cancros da mama e colorretal. No estudo WHI, as mulheres com esta síndrome tinham o dobro do risco de eventos cardiovasculares durante a toma de TH. O estradiol transdérmico associado à progesterona micronizada apresenta menos efeitos metabólicos adversos do que as terapêuti-cas orais, mas a segurança destas preparações não está comprovada neste grupo de doentes (Baber et al., 2016).

DiabetesA diabetes mellitus é considerada pela American Heart Association (AHA) como sendo equi-parável à doença coronária estabelecida em termos de risco cardiovascular. Esta declaração é ainda controversa e a evidência disponível atualmente não é suficiente para recomendações seguras.A TH oral ou transdérmica não aumenta o risco de diabetes tipo 2 (Baber et al., 2016). A TH pro-vou reduzir a incidência de diabetes mellitus de novo (R A Lobo et al., 2014). No estudo WHI de TH combinada, houve uma redução de 21% na incidência anual de diabetes no grupo tratado (HR 0,79; IC95% 0,67-0,93) em relação ao grupo placebo e isto traduziu-se em menos 15 casos por 10000 mulheres por ano de TH (Margolis et al., 2004). Também numa análise post-hoc do estudo HERS foi observada uma redução semelhante no risco de diabetes (HR 0,65; IC 95% 0,48-0,89) (Kanaya et al., 2003). O mecanismo deste benefício não está esclarecido.

Nível de


I A TH diminui a incidência de diabetes mellitus de novo A


Doença cerebrovascularO WHI demonstrou um aumento do risco de AVC isquémico mas ausência de efeito sobre AVC hemorrágico, quer com E isolados quer com terapêutica combinada (Stuenkel, 2015). No entanto, de acordo com dados do follow-up cumulativo de 13 anos do WHI e de análises da Cochrane, o início de TH em mulheres abaixo dos 60 anos ou com menos de 10 anos de menopausa não influencia o risco de AVC. A incidência de AVC isquémico aumenta quando a terapêutica é iniciada após os 60 anos, mas não está associada a AVC hemorrágico (Baber et al., 2016; Boardman et al., 2015b; J. E. Manson et al., 2013).O risco de AVC isquémico é mais elevado com a TH oral, embora o risco absoluto de AVC is-quémico seja francamente baixo se a TH for iniciada abaixo dos 60 anos. Alguns estudos ob-servacionais sugerem que o estradiol transdérmico numa dose de ≤50 µg pode conferir um risco inferior de AVC, comparado com transdérmico de dose mais elevada ou com a via oral (Mohammed et al., 2015; Renoux, Dell’aniello, Garbe, & Suissa, 2010).Em ambos os grupos, E isolados ou terapêutica combinada, o efeito da TH sobre o risco de AVC dissipou-se rapidamente com a descontinuação do tratamento (Stuenkel, 2015).Em resumo, a TH pode conferir um risco baixo de AVC isquémico (Stuenkel, 2015).

Nível de


IA TH iniciada antes dos 60 anos e ou <10 anos da menopausa não tem efeito no risco de AVC

A

IIO risco de AVC pode apenas estar associado com a via oral, as doses mais baixas associam-se a menor risco e a terapêutica transdérmica não demonstrou risco significativo

B

Eventos tromboembólicosOs eventos tromboembólicos são o efeito adverso mais prevalente dos estrogénios orais em mulheres em pós-menopausa recente. O risco aumenta com a idade da mulher (embora seja raro antes dos 60 anos), com a obesidade (IMC >30kg/m2) e com trombofilias (Baber et al., 2016).O risco de TEV é mais elevado com a TH oral. Estudos observacionais e meta-análises sugerem um risco inferior, ou mesmo nenhum risco acrescido, de TEV com a terapêutica transdérmica (Baber et al., 2016). Verifica-se um aumento do risco de TEV (TVP e embolia pulmonar) para cerca do dobro com a TH oral em mulheres de baixo, intermédio e alto risco (Curb et al., 2006; Cushman et al., 2004).Uma anamnese cuidadosa relativamente à história pessoal e familiar é essencial antes da re-comendação de TH. No grupo dos 50-59 anos do WHI, o risco acrescido de embolia pulmonar


com a terapêutica combinada foi de 6 casos por 10000 mulheres e com a E isolados foi de 4 casos por 10000 mulheres. O risco neste contexto é significativamente inferior ao risco de TEV de uma gravidez normal (Baber et al., 2016).O NICE aconselha as mulheres a parar a TH quatro semanas antes de uma cirurgia; contudo, também adverte que tal não é imprescindível desde que se faça profilaxia da doença trom-boembólica (Goodman et al., 2011; Roger A. Lobo, 2013; Villiers et al., 2016).

Terapêutica com estrogénios isoladosRCTs demonstraram que a estrogenioterapia oral aumenta o risco de TEV em mulheres do gru-po 50-59 anos, comparando com o risco basal da população geral. Estes dados são suportados por estudos observacionais. O risco decresceu após descontinuação da terapêutica (Canonico et al., 2007; J. E. Manson et al., 2013; Smith et al., 2014; Sweetland et al., 2012).Num estudo caso-controlo de base populacional recente sobre TH oral, os EEC associaram-se a risco mais elevado de TEV do que o estradiol. Estes resultados necessitam confirmação (Baber et al., 2016).

Terapêutica com estroprogestativosO WHI identificou uma associação entre terapêutica combinada, TVP e embolia pulmonar em mulheres 50-59 anos. Os riscos normalizaram com a descontinuação da terapêutica (Stuenkel, 2015).Estudos observacionais sugerem que formulações contendo progesterona parecem ser menos trombogénicas. O AMP parece associar-se à elevação do risco de TEV quando usado em te-rapêutica oral, bem como no uso em regimes contínuos comparativamente aos sequenciais (Baber et al., 2016). O risco de TEV também aumenta quando ao estrogénio transdérmico se associa derivados norpregnanos, comparativamente com a progesterona.

Nível de


IA TH duplica o risco de eventos tromboembólicos e fatores como a idade, IMC, trombofilias, cirurgias e imobilização elevam esse risco

A

IIO estrogénio transdérmico não aumenta o risco tromboem-bólico

C

IIA estrogenioterapia transdérmica deve ser a primeira escolha em mulheres obesas com sintomas climatéricos

B


Nível de


IAlguns progestagénios, tais como MPA, derivados norpreg-nanos e regimes contínuos combinados, podem associar-se a maior risco de TEV na TH oral

C

INão está recomendado o rastreio de trombofilias sistemático para instituir a TH

C

MamaO risco de cancro da mama varia consoante o tipo de TH, o início da exposição e a duração do tratamento. O aumento do risco de cancro da mama está associado, embora não exclusiva-mente, ao uso de progestativos. O risco de cancro da mama atribuível à TH é baixo, com uma incidência inferior a 1 por 1000 mulheres por ano de utilização. Este valor é equiparável ou inferior ao risco associado a alguns fatores como o sedentarismo, a obesidade e o consumo de álcool. A obesidade, devido à produção aumentada de estrogénios endógenos e resistên-cia à insulina, dificulta a interpretação dos dados dos estudos por minimizar os efeitos dos estrogénios exógenos.

Terapêutica com estrogénios isoladosNo WHI, no subgrupo de mulheres dos 50-59 anos ou até 10 anos após a menopausa verifi-cou-se que 7,1 anos de tratamento com EEC levou à redução do risco de cancro da mama e da mortalidade por cancro da mama em mulheres histerectomizadas. Os estudos observacionais incluindo o Nurses’ Health Study, sugerem que a administração a longo prazo de E isolados está associada a um ligeiro aumento do risco relativo de cancro da mama em mulheres ma-gras. O potencial risco é menor que o associado à terapêutica combinada. Não foi verificada diferença de risco entre as vias de administração oral e transdérmica de estrogénio (Baber et al., 2016).

Terapêutica com estroprogestativosEstudos avaliando os efeitos da terapêutica combinada revelaram um aumento consistente no risco de cancro da mama e no aumento da mortalidade por esta causa (Chlebowski et al., 2010). Os dados do WHI não demonstraram aumento do risco nas utilizadoras de TH durante os 5 a 7 anos após o início da terapêutica (Baber et al., 2016). Estudos observacionais apon-tam para um risco superior em regimes contínuos comparativamente sequenciais (Berrino, 2008).No WHI a continuação do tratamento acima dos 5 anos nas mulheres entre 50-59 anos as-socia-se, em valores absolutos, a 8 novos casos de cancro da mama por 10000 mulheres sob


terapêutica, sendo detetados os tumores mais tardiamente e em estádios mais avançados. No grupo de mulheres entre 50-59 anos do mesmo estudo, o risco acrescido de cancro da mama durante a fase de intervenção persistiu por 7 anos após a suspensão EP, com 4,5 casos adicionais/1000 mulheres por cada 5 anos. Este efeito verificou-se para outras combinações de EP, mas estudos observacionais sugerem que a progesterona micronizada e a didrogesterona se associam a risco inferior relativamente aos progestativos sintéticos (Chlebowski et al., 2010).Estudos em França, em que se utiliza maioritariamente o 17b-estradiol na terapêutica combi-nada, sugerem que o risco de cancro da mama é influenciado pelo tipo de progestativo. Os pro-gestativos sintéticos aumentam este risco, enquanto a progesterona micronizada tem efeito neutro (Cordina-Duverger et al., 2013). No entanto, não se pode excluir uma associação à for-ma de administração, já que os progestativos sintéticos se administraram de forma contínua, ao contrário da progesterona micronizada que foi administrada de forma sequencial (Lyytinen, Pukkala, & Ylikorkala, 2009).

Nível de


I Os E isolados não aumentam o risco de cancro da mama A

II

O aumento do risco de cancro da mama está primariamente relacionado à associação de progestativos sintéticos na ter-apêutica combinada (EEC + AMP contínua) e em relação com a duração do seu uso

B

O risco basal de cancro da mama deve ser avaliado em todas as mulheres que contemplam o uso de TH e usado na ponderação de TH, seu tipo, dose e via de administração

GPP

IIAs medidas preventivas, como a prática de atividade física, o controlo do peso corporal e do consumo de álcool podem minorar o risco de cancro da mama associado à TH

B

EndométrioA associação de E isolados com a hiperplasia e cancro do endométrio é bem conhecida. O risco associado à terapêutica estrogénica é dependente da dose e duração do tratamento. A associação de um progestativo em esquema sequencial ou contínuo, mostrou reduzir o risco de neoplasia endometrial associado à terapêutica estrogénica. A inibição da evolução para hiperplasia endometrial é dependente da dose e duração do uso de progestativo.A associação de um progestativo cíclico por mais de 10 dias/mês reduz o risco de hiperplasia para o observado com o uso de placebo, enquanto a TH contínua raramente se associa a


hiperplasia endometrial. No WHI, com a TH contínua verificou-se uma redução estatistica-mente não-significativa de 19% do risco de hiperplasia, comparando com placebo. O estudo PEPI demonstrou uma eficaz proteção endometrial com TH sequencial e continua com pro-gesterona micronizada (“Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. The Writing Group for the PEPI Trial.,” 1996) No entanto, no EPIC verificaram-se mais cancros do endométrio na terapêutica sequencial (Allen et al., 2010). Uma possível expli-cação para este facto foi a utilização dos dois fármacos em separado, o que levou a menor adesão à terapêutica.Na TH o SIU é eficaz na redução do risco de hiperplasia e cancro do endométrio, especialmen-te em mulheres obesas. Foi relatada uma eficácia superior à do AMP sequencial, mas apre-sentando resultados comparáveis a outros regimes de progestativos sistémicos em mulheres peri- e pós-menopáusicas sob estrogenioterapia (Somboonporn, Panna, Temtanakitpaisan, Kaewrudee, & Soontrapa, 2011). O aumento do risco de cancro do endométrio persiste por vários anos após a descontinuação do tratamento com E isolado.A recente associação do SERM bazedoxifeno com EEC revelou-se segura para o endométrio, sendo uma alternativa válida à TH estroprogestativa. (JoAnn V. Pinkerton et al., 2014).

Nível de


IA terapêutica com E isolados está associada a hiperplasia endometrial e cancro do endométrio de forma dependente da dose e da duração da terapêutica

A

IA proteção endometrial necessita de tratamento com proges-tativo/bazedoxifeno em dose e duração adequadas

A

Colo do úteroOs únicos dados sobre TH e cancro e lesões pré-neoplásicas derivam do WHI e do Heart and Estro-gen/progestin Replacement Study (HERS). No braço de EP do WHI, com citologias cervicais realiza-das durante 6 anos de follow-up, a incidência anual de qualquer alteração citológica neste grupo foi significativamente mais elevada do que no grupo placebo, mas não se verificaram diferenças na incidência de lesões de alto grau e de cancro cervical. Verificou-se uma elevação estatistica-mente não significativa de anomalias citológicas nas mulheres do estudo HERS mas, como no WHI, não se observou um aumento do risco de cancro do colo uterino (Baber et al., 2016).A associação entre TH e adenocarcinoma não é clara. São necessários estudos adicionais para se obterem dados conclusivos.


Ovário Os dados existentes sobre TH e risco de cancro do ovário são controversos. Alguns estudos não encontraram qualquer associação entre os dois. A continuação do uso de TH além dos 10 anos poderá ser um fator importante no risco, mas ainda sem resultados disponíveis (Collab-orative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer et al., 2015).No WHI, verificaram-se menos 1,5 casos de cancro do ovário/1000 mulheres durante 5 anos de tratamento com EP. Não foram apresentados dados para E isolados (Baber et al., 2016).Uma metanálise controversa de 52 estudos observacionais revelou um aumento de 0,52 ca-sos/1000 mulheres a iniciar TH aos 50 anos (sem diferenças de risco entre terapêutica EP ou E isolados). O risco persistiu por 5 anos após cessação da terapêutica, com 0,37 casos/1000 mulheres, já com idades entre 55 e 59 anos. As suas conclusões foram amplamente contesta-das (Gompel & Burger, 2015). São necessários mais estudos para determinar com rigor o risco de cancro do ovário associado à TH.

Cancro colorretalVários estudos incluindo uma metanálise verificaram redução no risco de cancro colorretal com EP e os benefícios persistem por 4 anos após a cessação da terapêutica (Baber et al., 2016). Estudos observacionais e randomizados como o WHI são consentâneos de que a TH estroprogestativa reduz o risco, ao passo que os resultados com a terapêutica isolada com es-trogénios são mais inconsistentes. Uma meta-análise que envolveu 4 estudos randomizados, 8 de coorte e 8 caso-controlo, revelou que o uso de combinações estroprogestativas reduziu o risco, RR 0,74, IC:0,68-0,81. Os E isolados mostraram efeito neutro no risco de cancro co-lorretal, RR 0,79 IC:0,69-0,91 (Prentice et al., 2009). A TH não deve ser utilizada apenas com intuito de prevenir o cancro colorretal.

Cancro do pulmãoNo grupo de 50-59 anos do WHI, a incidência ou mortalidade por cancro do pulmão não apresentaram alterações, quer com E isolados quer com terapêutica combinada (Baber et al., 2016).

Nível de


IA TH não influencia o risco de cancro do colo do útero, ovário e pulmão

A

IA TH com EP reduz o risco de cancro colorretal, no entanto não deve ser utilizada apenas com este intuito

A


Sistema urinárioO efeito dos estrogénios sistémicos exógenos em mulheres pós-menopáusicas com sintomas do trato urinário inferior foi avaliado em estudos epidemiológicos e foi associado a aumento do risco de incontinência de urgência (D Grady et al., 2001; Grodstein, Lifford, Resnick, & Curhan, 2004; Hendrix et al., 2005). A administração de estrogénios sistémicos agravou a incontinên-cia em comparação com o placebo, a terapêutica combinada apresentou resultados seme-lhantes. A terapêutica com estrogénios não foi eficaz para a incontinência urinária de esforço, mas pode melhorar os sintomas de urgência e frequência miccional (Sultana & Walters, 1994).

Nível de


IIA TH sistémica isoladamente não previne a incontinência uri-nária

B

IA TH sistémica isolada pode não ser suficiente para tratamen-to da SGUM

A

NeuropsicológicoHumor e depressãoOs resultados dos estudos não são unânimes no efeito da TH sobre o humor. Os progestativos da TH combinada poderão agravar o humor em algumas mulheres, nomeadamente naquelas com história de síndrome pré-menstrual ou depressão (Baber et al., 2016).Poucos RCTs avaliaram os efeitos da TH na depressão em mulheres de meia-idade ou mais velhas. Um RCT revelou que valores mais elevados de estradiol se associaram a redução dos sintomas de depressão em mulheres perimenopáusicas, mas não nas pós-menopáusicas.É controverso se a TH poderá aumentar os efeitos antidepressivos dos SSRIs. Nos distúrbios depressivos na transição da menopausa, a terapêutica com estrogénios pode melhorar os sintomas e aumentar a probabilidade de remissão.Embora a TH possa ter algum efeito benéfico no humor, não é um tratamento antidepressivo e não deve ser usado como tal.

CogniçãoA falta de memória, a dificuldade na concentração e outras alterações cognitivas são muito comuns na perimenopausa e são, regra geral, transitórias e de pequena intensidade.Alguns estudos observacionais sugerem um possível efeito benéfico da TH em mulheres a ini-ciar a terapêutica mais precocemente, que inclui um possível efeito protetor do desenvolvimen-to de doença de Alzheimer.


A terapêutica com estrogénios pode ter um benefício cognitivo a curto prazo em mulheres submetidas a remoção cirúrgica dos ovários no momento da intervenção.Em RCTs, a TH oral iniciada em mulheres com idade ≥ 65 anos, não apresentou efeito subs-tancial na cognição, mas aumentou o risco de demência. Mulheres saudáveis com indicação para TH não devem estar preocupadas com eventuais efeitos adversos sobre a função cog-nitiva.Alguns estudos de mulheres em tratamento com estradiol reportaram uma melhoria na me-mória verbal e execução, enquanto outros estudos não associaram a terapêutica com EEC com melhoria cognitiva. A TH iniciada após a meia-idade aumenta o risco de demência (Ba-ber et al., 2016).A TH iniciada durante os primeiros anos após a menopausa associa-se a menor risco de doen-ça de Alzheimer e demência. A TH oral pode aumentar a frequência de crises em pacientes com epilepsia e de forma dependente da dose (Harden et al., 2006). A TH não se associa a risco de doença de Parkinson. Efeitos da TH sobre os sintomas de enxaquecas, de esclerose múltipla e de doença de Parkinson são desconhecidos (Baber et al., 2016).Em resumo, os dados existentes não permitem aferir benefício ou risco do uso de TH sobre a cognição.

Nível de


INão se comprovou qualquer efeito da TH na síndrome depres-siva

A

I O início de TH após sintomas de demência não beneficia a fun-ção cognitiva nem diminui a progressão da doença

A

IA TH não deve ser utilizada com o objetivo de melhorar a cog-nição

A

IIA terapêutica com estrogénios pode ter um benefício cognitivo a curto prazo em mulheres submetidas a castração cirúrgica

B

IIA TH oral pode aumentar a frequência de crises em mulheres com epilepsia

B

MortalidadeSegundo o WHI, estudos observacionais e metanálises, a TH parece reduzir a mortalidade global quando iniciada precocemente após a menopausa (Baber et al., 2016).


Quando iniciar e suspenderA escolha da TH deve ter em conta o perfil de risco, a preferência pessoal e as características da TH baseada no tipo de hormonas, dose, via de administração (Cynthia A et al, 2015)).

Avaliação préviaHistória clinica (ANEXO II)Avaliação dos fatores de risco com utilização de calculadores de risco que podem facilitar a decisão

• Sistematizam-se os instrumentos disponíveis para cálculo do risco para decisão de TH:• Avaliação do risco cardiovascular - The American College of Cardiology (ACC)/Ameri-

can Heart Association (AHA) risk calculator for cardiovascular disease, avalia o risco de doença cardiovascular a 10 anos (www.cvriskcalculator.com)

• Avaliação do risco de cancro mama - National Cancer Institute Breast Cancer Risk As-sessment Tool, determina o risco a 5 anos de cancro invasivo da mama (www.cancer.gov/bcrisktool/)

• Algoritmo da NAMS para decisão de início de terapêutica - MenoPro, a menopause decision-support algorithm and companion mobile app developed by NAMS to help di-rect treatment decisions based on the 10- year risk of atherosclerotic cardiovascular dis-ease (www.menopause.org/forprofessionals/-i-menopro-i-mobile-app)

• Avaliação do risco de osteoporose - The World Health Organization Fracture Risk As-sessment Tool (FRAX) (www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp)

Exames laboratoriais Não são necessários para instituição da terapêutica, fazem parte da avaliação geral de saúde da mulher:

• Hemograma com plaquetas• Glicémia em jejum• Provas de função hepática• Provas de função renal• Estudo lipídico• Tiróide: TSH

Estudo das trombofilias deverá ser ponderada em caso de história pessoal/familiar de TEV.

Ecografia ginecológica A ecografia de rotina na mulher pós menopausa sem hemorragia vaginal não está recomen-dada (Villiers et al., 2016).

MamografiaDeve ser solicitada caso a mulher não possua exame prévio realizado anteriormente segundo


as normas de rastreio em vigor (normas da Direção geral de saúde). As recomendações do IMS para mulheres sobre TH com alta densidade mamária sugerem mamografia com ecografia mamária anual.

Densitometria ósseaO pedido de DMO deve ser orientado pelo FRAX.

Outros examesPrevenção do cancro do colo do útero – de acordo com as recomendações do programa de rastreio nacional.Cancro do cólon – de acordo com as recomendações do programa de rastreio nacional.

Opções e vias de administraçãoEstrogénios isoladosPodem ser utilizados em mulheres histerectomizadas, portadoras de SIU com levonorgestrel ou utilizadoras de progesterona micronizada oral/vaginal.

EstroprogestativosPodem ser utilizados em mulheres sem indicação para E isolados e preferencialmente em mu-lheres histerectomizadas com endometriose pélvica.

Esquemas disponíveis em Portugal: Via oralEstradiol ou valerato de estradiol: 2mg, 1 mg e 0,5 mg isolados ou associados a progestativos (didrogesterona, acetato de noretisterona, dienogest, drospirenona, acetato de ciproterona e acetato de medroxiprogesterona).

Via transdérmica (adesivo)• Adesivo com Estradiol (25, 50, 75 e 100 ug) isolado ou associado a progestativos (le-

vonorgestrel, noretisterona).

Via percutânea (gel)• Estradiol em sistema doseador.

Alternativas Terapêuticas• Utilização do SIU de Levonorgestrel (52mg) associado a estradiol oral ou transdérmico• Utilização da progesterona micronizada por via oral/vaginal. A dose de progesterona

micronizada adequada na terapêutica sequencial é de 200mg/dia durante 10-14 dias, e na contínua de 100mg/dia para doses de estradiol ≤2mg/50µg.

No ANEXO III sistematizam-se os fármacos e respetivos nomes comerciais disponíveis em Portugal.


Durante quanto tempoO controlo da sintomatologia é obtido na maioria das mulheres por um período de trata-mento com uma duração de 3 a 5 anos. Sintomas moderados a graves foram detetados em 42% das mulheres entre os 60 e 65 anos, podendo afetar adversamente a saúde e qualidade de vida.Se a mulher for informada dos riscos associados com a continuação da TH acima dos 60 anos e tiver supervisão clínica, a extensão do uso com a dose mais baixa e eficaz é aceitável. O uso da TH deve ser individualizado e a TH não deve ser descontinuada com base apenas na ida-de. A decisão de continuar ou descontinuar deve ser partilhada. Se a mulher tiver sintomas vasomotores graves e recorrentes, os benefícios do alívio dos sintomas ultrapassam os riscos da terapêutica (Villiers et al., 2016).A TH não tem que ser arbitrariamente descontinuada numa mulher com 65 anos que ne-cessite de terapêutica sistémica para a sintomatologia vasomotora (“Practice Bulletin No. 141,” 2014).Em 2015 as Endocrine Society Clinical Practice Guideline incluem previsões para a extensão da terapêutica com aconselhamento adequado (Stuenkel et al., 2015). Não há razões para limitar a duração da TH. Manter a terapêutica deve ser decidido por uma mulher bem informada e o seu médico assistente dependendo dos objetivos específicos e dos benefícios e riscos individuais. A dose deve ser a mais baixa efetiva (Baber et al., 2016).

Como suspenderReduzir gradualmente a TH pode limitar a recorrência dos sintomas a curto prazo. A redução gradual ou a suspensão súbita da terapêutica não acarretam diferenças na recor-rência dos sintomas a longo prazo. Ambos os métodos podem ser utilizados dependendo das preferências pessoais e das necessidades individuais (NICE, 2015).

Como vigiar A primeira consulta de avaliação tem como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade e equacionar terapêuticas alternativas na presença de efeitos adversos ou ineficácia (NICE, 2015). Posteriormente, efetuar revisão anual que incluí uma atualização da história médica pessoal e familiar, um exame físico, exames laboratoriais e de imagem adequados a cada situação, com discussão do estilo de vida e estratégias para prevenir e reduzir doenças cróni-cas (ANEXO II) (Baber et al., 2016).Não há indicação para modificar o rastreio do cancro do colo do útero e do cancro da mama em mulheres sob TH (Baber et al., 2016).Qualquer hemorragia uterina anómala na pós-menopausa deve ser investigada indepen-dentemente desta estar ou não sob TH. A ecografia endovaginal deve ser considerada o exame de primeira linha nesta investigação diagnóstica. Em caso de suspeita de patologia endometrial ou persistência de sintomas, deve ser realizado um estudo dirigido à cavidade endometrial (Baber et al., 2016).


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Hormonas bioidênticasO termo “bioidêntico” significa ter uma estrutura molecular semelhante a uma substân-cia produzida no corpo humano. O estradiol e a progesterona utilizados na TH conven-cional são formas de terapêuticas bioidênticas, submetidas a um rigoroso controlo pelas autoridades sanitárias. Contudo, em linguagem corrente, esta denominação é utilizada para designar uma variedade de preparações hormonais que incluem estradiol, estrona, estriol, progesterona, testosterona e DHEA, habitualmente preparados magistralmente por farmácias e sem controlo de qualidade.As hormonas bioidênticas (HB) não são “naturais”, são sintetizadas em laboratórios, com percursores de plantas, tal como a TH convencional. Como estas associações de hormo-nas não são produzidas sob uma supervisão regulamentar a sua composição pode variar de modo significativo, sem que tal possa ser devidamente testado e comprovado (Fair-banks & Sams, 2014). A eficácia e segurança anunciadas para estes produtos não estão validadas pela medicina baseada na evidência.Os defensores destas terapêuticas afirmam erradamente que as mesmas são individua-lizadas e baseadas nos níveis hormonais séricos e salivares, doseamentos estes que não são fiáveis. Este conceito é falso porque a relação da estrona e estriol para o estradiol é relativamente constante no organismo, dependendo da atividade enzimática das células e é inútil a prescrição destas três hormonas separadamente numa tentativa de fazer o que o organismo faz naturalmente.O cancro do endométrio foi associado aos estrogénios contidos nestas preparações. A progesterona usada nestes casos pode ser insuficiente para inibir a estimulação endome-trial produzida pelos estrogénios (Baber et al., 2016).Uma revisão sistemática da Cochrane concluiu que não há dados que permitam atestar sobre a segurança a longo-prazo destas hormonas (Gaudard et al., 2016).O conhecimento científico atual, clínico e regulamentar relativo à saúde da mulher de-saconselha o uso destes produtos e a sua prescrição pode incorrer em problemas médi-co-legais.

Nível de


IINão é recomendada a prescrição de HB pela ausência de con-trolo de qualidade e regulação inexistente associado à falta de evidência da sua segurança e eficácia

B

IIOs doseamentos séricos ou salivares hormonais não têm inte-resse na seleção inicial da dose da medicação ou na monitori-zação da sua eficácia

B


Bibliografia


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TibolonaA tibolona é um esteróide sintético, com efeitos tecidulares específicos nos recetores e en-zimas que influenciam a síntese e o metabolismo dos estrogénios, progestagénios e andro-génios - selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR). O fármaco atua como regulador seletivo, com ação estrogénica, progestagénica ou androgénica, consoante o tecido em cau-sa. No osso e tecido vaginal tem um efeito agonista estrogénico, atua como um progestativo ao nível do endométrio, enquanto no cérebro e fígado apresenta efeitos androgénicos. Deste modo, a tibolona tem sido utilizada no tratamento dos sintomas vasomotores e na prevenção da osteoporose na pós-menopausa. Na disfunção sexual apresenta efeito benéfico (Biglia, Maffei, Lello, & Nappi, 2010). As contraindicações são as mesmas da TH com EP.

Modo de açãoApós administração oral, a tibolona é metabolizada a nível intestinal e hepático em compos-tos com atividade específica tecidular agonista e/ou antagonista estrogénica (3a e 3b-hi-droxitibolona) e progestagénica/androgénica (D4-tibolona), este último pode também ser produzido ao nível do endométrio. Os metabolitos 3a e 3b-hidroxitibolona apresentam uma maior seletividade pelos 3a em detrimento dos 3b. O isómero D4-tibolona ativa os RP e os recetores de androgénios (RA), tendo uma maior afinidade pelos RP-B que os RP-A. A tibolona e os seus metabolitos não se ligam aos recetores dos glucocorticoides (RG). A tibolona diminui os níveis circulantes de SHBG, aumentando a testosterona livre e a DHEA. Os níveis de estra-diol, estrona e sulfato de estrona não se alteram e a FSH diminui ligeiramente após 1 ano de tratamento (Notelovitz, 2007).

OssoA tibolona mostrou aumentar a DMO e ser eficaz na prevenção de fraturas vertebrais e não vertebrais. A evidência mais robusta sobre o impacto da tibolona no osso vem do estudo Lon-g-Term Intervention on Fractures with Tibolone (LIFT). Tratou-se de um estudo randomizado, desenhado para avaliar o efeito da tibolona no risco de fratura vertebral na mulher pós-me-nopáusica. Em comparação com placebo, a tibolona aumentou significativamente a DMO em 4,8% na coluna lombar e 3,1% no colo do fémur. Após seguimento médio de 2,7 anos, a tibo-


lona diminuiu a incidência de fraturas vertebrais em 45 % e fraturas não vertebrais em 26% (Cummings et al., 2008).

MamaA tibolona não aumenta a densidade mamográfica ou a frequência de mamografias anormais que necessitem de vigilância, mas os dados relativamente ao cancro da mama são controversos (Lundström et al., 2002). Ao contrário do estudo observacional Million Women Study (MWS) que encontrou um aumento no risco de cancro da mama nas uti-lizadoras de tibolona (RR 1,45), o LIFT constatou uma diminuição do risco de carcinoma da mama invasivo em mulheres submetidas a tratamento com tibolona quando compa-radas com mulheres sob placebo (RR 0,32) (Beral & Million Women Study Collaborators, 2003; Cummings et al., 2008). O Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints (LIBERATE) um estudo randomizado, foi desenha-do para comparar a eficácia e segurança da tibolona versus placebo no tratamento da sintomatologia vasomotora em mulheres com antecedentes de cancro da mama. Após uma média de 3 anos de vigilância, 15% das mulheres no grupo da tibolona teve uma recidiva, comparando com 11,4% no grupo placebo (HR:1,40) (Kenemans, Bundred, Foi-dart, Kubista, von Schoultz, Sismondi, Vassilopoulou-Sellin, Yip, Egberts, Mol-Arts, Mul-der, van Os, Beckmann, et al., 2009).

EndométrioApesar de algumas mulheres apresentarem hemorragia uterina anómala com a tibolo-na, a maioria permanece amenorreica. No estudo LIFT, a perda hemática vaginal surgiu em cerca de 10% das mulheres sob tibolona, comparativamente com apenas 3% no grupo placebo (Cummings et al., 2008). A tibolona apresentou um perfil de hemorragia mais favorável quando comparado com os EP administrados de uma forma contínua no Tibolone Histology of the Endometrium and Breast Endpoints Study (THEBES). Nas mu-lheres no grupo da tibolona a taxa de amenorreia (71-78%) foi superior ao grupo da te-rapêutica estroprogestativa contínua (45%) (Archer et al., 2007). Beral et al. em 2005, avaliaram o risco de carcinoma do endométrio na pós-menopausa recrutadas para o MWS (Beral, Bull, Reeves, & Million Women Study Collaborators, n.d.) e demonstraram aumento desse risco com a utilização de tibolona (RR:1,79). No entanto, os resultados do THEBES não confirmaram estes dados e não revelaram que a tibolona induzisse hi-perplasia ou carcinoma do endométrio (Archer et al., 2007). Na revisão sistemática da Cochrane sobre os efeitos da tibolona, Formoso et al. em 2012, concluíram que não são evidentes os efeitos da tibolona relativos ao risco de carcinoma do endométrio quando comparada com placebo (Formoso et al., 2012). Em 2016,mostrou-se que a tibolona é mais eficaz que o placebo mas menos eficaz que a TH no tratamento dos sintomas vaso-motores da menopausa, embora se associe a um padrão de sangramento mais favorável (Formoso et al., 2016).


ColorretalA tibolona foi associada a uma diminuição do risco de cancro colorretal em mulheres entre os 60-79 anos (Cummings et al., 2008).

Função sexualA terapêutica com tibolona tem demonstrado melhorar a função sexual. Os estudos rando-mizados revelaram que a tibolona parece ser mais eficaz que a TH com EP no tratamento da disfunção sexual na mulher na pós-menopausa (Cayan, Dilek, Pata, & Dilek, 2008; Nijland et al., 2008; Osmana ao lu, Atasaral, Baltaci, & Bozkaya, 2006; Wu et al., 2001). Nijland et al. em 2008, realizaram um estudo clínico randomizado, multicêntrico e duplamente cego, para comparar a eficácia da tibolona e da TH com EP contínuos transdérmicos em mulheres na pós--menopausa e com disfunção sexual. Ambos melhoraram a função sexual, avaliada pelo score no índice Female Sexual Function Index (FSFI), mas no grupo da tibolona verificaram-se scores de satisfação mais elevados (p=0,025). Numa análise secundária, ambos os grupos aumenta-ram a frequência de relações sexuais satisfatórias (p<0.001), sem diferenças entre eles. Veri-ficou-se também um decréscimo significativo em relação aos valores basais na escala Female Sexual Distress Scale (FSDS), (p<0.001) após 24 semanas de tratamento, que foi comparável nos dois grupos (Nijland et al., 2008). Cayan et al. em 2008 compararam os efeitos da TH, incluindo tibolona, em mulheres saudáveis. Após 6 meses de tratamento os scores de fun-ção sexual (FSFI) aumentaram no grupo que fez tratamento e diminuíram no grupo controlo. A tibolona foi o que apresentou melhores resultados ao nível do orgasmo (Cayan et al., 2008). Osmana ao lu et al. em 2006, num estudo prospetivo randomizado, compararam a eficácia da tibolona versus EP na função sexual durante 6 meses e ambos diminuíram a secura vaginal e a dispareunia mas a tibolona teve um efeito mais benéfico no desejo sexual, excitação e sa-tisfação globais(Osmana ao lu et al., 2006).

CardiovascularO estudo LIFT foi interrompido precocemente por se ter verificado um aumento no risco de aci-dente vascular cerebral (AVC) nas mulheres, com idades compreendidas entre 60 e 85 anos, tratadas com tibolona (risco relativo [RR] 2,2). No entanto, não se verificaram diferenças es-tatisticamente significativas no risco de doença coronária (DC) ou TEV entre os dois grupos, tratamento e placebo (Cummings et al., 2008).Na revisão sistemática da Cochrane sobre os efeitos a curto e longo prazo da tibolona, os auto-res concluíram que a tibolona não aumenta o risco de outros eventos adversos nem que difere da TH em relação ao perfil de segurança a longo prazo (Formoso et al., 2016).

Doses e vias de administraçãoA tibolona é administrada oralmente, na dose diária de 1,25 mg e 2,5 mg, estando apenas esta última disponível em Portugal. A diminuição da sintomatologia vasomotora (intensidade e fre-quência) é dependente da dose, tendo os vários estudos mostrado ser esta a dose ótima no


tempo de início de ação e na redução dos sintomas (Landgren, Bennink, Helmond, & Engelen, 2002). Observam-se efeitos benéficos após 4 semanas de tratamento e efeito máximo às 12 semanas (Landgren, Helmond, & Engelen, 2005).

Quando iniciar?Idealmente deve iniciar-se em mulheres após 12 meses de amenorreia. A mulher medicada com EP sequencial pode iniciar a tibolona após a fase de tratamento com EP porém no caso de EP contínuo a substituição por tibolona pode ser efetuada em qualquer altura; a mulher pós-menopáusica não submetida a TH ou histerectomizada pode iniciar em qualquer altura.

Nível de


IIA tibolona é eficaz no tratamento da sintomatologia vasomo-tora da menopausa

A

IA tibolona aumenta a DMO e reduz o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais.

A

IA tibolona apresenta um efeito benéfico na disfunção sexual na pós-menopausa

A

IIA tibolona está contraindicada nas mulheres com antecedentes de cancro da mama

B

IIPode associar-se a um aumento do risco de AVC após os 60 anos B

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Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs)Os SERMs são inibidores competitivos da ligação dos estrogénios ao seu recetor, podendo ter ação agonista ou antagonista, dependendo do tipo celular ou tecidular e dos genes alvo. Esta atividade “mista” levou à alteração da designação de antiestrogénios para SER-Ms.Não é totalmente compreendido como é que um SERM pode ser agonista num tecido e antagonista noutro. No entanto, é provável que a ligação do SERM aos recetores de estro-génios resulte em interações variáveis com cofatores e subsequente ativação de diferentes vias em cada tecido.Os SERMs mais utilizados na prática clínica são o tamoxifeno, o raloxifeno e o bazedoxifeno. As contraindicações ao uso dos SERMs são idênticas às do uso de TH com estrogénios, com exceção do cancro da mama (Baber, Panay, & Fenton, 2016).

RaloxifenoO raloxifeno apresenta efeito agonista dos estrogénios a nível do osso, do perfil lipídico, do aparelho cardiovascular e da coagulação e efeitos antagonistas na mama, útero, vagina e centros cerebrais responsáveis pelo controlo dos sintomas vasomotores (Santen et al., 2010). A sua principal indicação é a prevenção e tratamento da osteoporose na pós-me-nopausa.

OsteoarticularO estudo multicêntrico randomizado MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), pre-tendeu determinar o efeito do raloxifeno no risco de fraturas vertebrais e não-vertebrais na pós-menopausa. O raloxifeno provou aumentar a DMO a nível vertebral em 2,6% e no colo fe-moral em 2,1 %. A redução do risco de fraturas vertebrais não se acompanhou de uma redução significativa do risco de fraturas não-vertebrais (Ettinger et al., 1999).

MamaO estudo MORE demonstrou uma redução de 72% na incidência de carcinoma invasor da mama aos 4 anos de tratamento com raloxifeno.O estudo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene), que incluiu mulheres pós-menopáusicas que apresentavam alto risco para cancro da mama, revelou uma eficácia idêntica entre o ralo-xifeno e o tamoxifeno na redução do risco de cancro invasor da mama, associando-se o primei-ro a menos eventos tromboembólicos e cataratas (Reid et al., 2014).

EndométrioO raloxifeno apresenta um efeito neutro a nível endometrial, o que lhe confere segurança a nível uterino (Genazzani, Komm, & Pickar, 2015). Observou-se uma redução do risco de cancro do endométrio (RR, 0.50) num estudo caso-con-trolo com o raloxifeno (Santen et al., 2010).


CogniçãoNum grande estudo de mulheres pós-menopáusicas de idade avançada com osteoporose, o raloxifeno não demonstrou ação sobre a memória ou cognição após 3 anos de tratamento (Yaffe et al., 2001). Sintomas vasomotoresO raloxifeno pode induzir o aparecimento ou agravamento da sintomatologia vasomotora pelo seu efeito antagonista nos RE no cérebro, sendo este um fator limitante da sua prescrição.

Eventos tromboembólicosO uso do raloxifeno associa-se a uma elevação do risco de eventos tromboembólicos (Ettinger et al., 1999).Observou-se um aumento da mortalidade por AVC (RR1,75) apenas nas mulheres de alto risco definido pela escala de risco de Framingham (Santen et al., 2010). O risco de tromboembolismo venoso associado ao raloxifeno é equiparável ao da terapia de substituição com estrogénios (Agnusdei & Iori, 2000). No caso de imobilização prolongada, deve ser interrompido o tratamento com raloxifeno, não devendo ser reiniciado até a doente voltar à total mobilidade.

CardiovascularO raloxifeno apresenta um efeito benéfico, embora não tão significativo como o dos estrogé-nios, na elevação do colesterol HDL e não apresenta efeito sobre os níveis plasmáticos de LDL ou triglicerídeos (Dias et al., 2005).

BazedoxifenoO bazedoxifeno é um SERM de terceira geração utilizado para o tratamento da osteoporose na mulher pós-menopáusica com risco de fratura. Um estudo de fase 3 (N= 7492) demonstrou que o BZA na dose de 20mg/dia reduz a incidência de novas fraturas vertebrais em 42% em comparação com placebo, após 3 anos de tratamen-to. Este efeito é comparável ao do raloxifeno (Silverman et al., 2008). A incidência global de fraturas não-vertebrais não foi significativamente diferente entre as mu-lheres tratadas com BZA 20mg/dia (5,7%), raloxifeno (5,9%) ou placebo (6,3%). No entan-to, uma análise posterior revelou uma redução de 50% nas fraturas não-vertebrais com BZA 20mg/dia em comparação com placebo num subgrupo de mulheres em risco mais elevado de fratura (Silverman et al., 2008). O número de eventos cardíacos, cerebrovasculares e de cancro da mama associados ao BZA foi semelhante ao observado com o raloxifeno em mulheres pós-menopáusicas saudáveis com osteoporose (Christiansen et al., 2010). Verificou-se um aumento das TVP com o BZA relativa-mente ao placebo, mas equiparável ao risco associado ao raloxifeno (Christiansen et al., 2010).Em ensaios clínicos, não se verificou um aumento do risco de cancro da mama, de quistos ou


dor mamária com o BZA, e este associou-se a significativamente menos doença fibrocística da mama do que o raloxifeno. O BZA também não aumentou a espessura do endométrio ou o risco de hiperplasia endometrial, e a incidência de carcinoma do endométrio foi inferior à do placebo ou raloxifeno (Christiansen et al., 2010).Em relação à DMO, o bazedoxifeno aumentou a DMO nas vértebras lombares, no colo do fé-mur e trocânter, mas esse efeito foi significativamente e consistentemente inferior ao do ralo-xifeno. O aumento da densidade óssea com os SERMs é substancialmente menor do que o que se verifica com a terapêutica estrogénica.A grande mais-valia do bazedoxifeno é atuar como antagonista dos RE no útero e na mama, apresentando um potente efeito anti-estrogénico a nível do endométrio.O bazedoxifeno isolado não está comercializado em Portugal.

Ospemifeno O ospemifeno, foi aprovado pela FDA em 2013 para o tratamento da dispareunia modera-da a grave associada à atrofia vulvovaginal/SGUM decorrente da menopausa. A dose aprova-da é de 60 mg diários em toma única. Este fármaco foi aprovado pela Agência Europeia do Medicamento mas ainda não foi comercializado em Portugal.O tratamento com ospemifeno melhora a dispareunia, a secura vaginal e a função sexual. A segurança do seu uso em mulheres com carcinoma da mama ainda não foi avaliada, mas foi provada a sua segurança a nível endometrial (Baber et al., 2016). O ospemifeno está indicado em mulheres que preferem a terapia oral aos estrogénios vaginais e que não apresentam con-traindicações ao seu uso.

Nível de


IO Raloxifeno e o BZA aumentam a DMO e reduzem as fraturas vertebrais em mulheres pós-menopáusicas

A

I O Raloxifeno reduz o risco de cancro invasor da mama A

IO Raloxifeno e o BZA aumentam a incidência de eventos trom-boembólicos

A

IO BZA apresenta um potente efeito anti-estrogénico a nível do endométrio e reduz o risco de cancro do endométrio.

A

IO ospemifeno é eficaz no tratamento da atrofia vulvovaginal/SGUM da pós-menopausa

A


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TSECs Estrogénios conjugados e Acetato de BazedoxifenoOs Tissue Selective Estrogen Complex (TSECs) são um complexo de estrogénio seletivo de tecidos que combina EEC com um SERM, o acetato de bazedoxifeno (BZA). Trata-se de um complexo indicado no tratamento dos sintomas de deficiência de estrogénios em mulheres pós-menopáusicas com útero e que, portanto, necessitam de tratamento coadjuvante com progestativo ou que eventualmente tenham efeitos secundários com este. Isto porque o BZA reduz o risco de hiperplasia do endométrio, atuando como antagonista dos recetores de estro-génio no útero, assim como na mama.Não devem ser administrados em simultâneo com os TSECs progestativos, estrogénios adicio-nais ou SERMs. Os TSECs não foram estudados no tratamento da IOP.Muitos dos efeitos adversos e riscos da TH estão relacionados com o componente progestativo, incluindo o risco cardiovascular, de cancro da mama e a hemorragia uterina anómala. Os TSECs são uma opção sem progestativo, estabelecendo-os como um novo paradigma para o tratamento da pós-menopausa (Baber et al., 2016).As contraindicações são as mesmas da TH.

Modo de açãoCom esta alternativa, a proteção do endométrio é conseguida através da modulação dos RE. Assim, a ação do TSEC é baseada nas atividades combinadas seletivas de tecido de ambos os componentes, SERM e estrogénios. A combinação ideal de estrogénio-SERM será a que associa as propriedades positivas de ambos os componentes, com a menor ocorrência de efeitos in-desejáveis. Um TSEC apropriado irá aliviar afrontamentos (Rogerio A Lobo et al., 2009), tratar o SGUM, e proteger contra a perda de massa óssea sem estimular o endométrio ou a mama.

EvidênciaSintomas VasomotoresNos estudos disponíveis, os TSECs reduziram significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos em comparação com placebo, reduzindo a sua frequência em 74% vs 51% e a gravidade em 54%. Esta redução foi mantida aos 12 meses (Rogerio A Lobo et al., 2009).Como esperado, há uma redução ainda maior dos afrontamentos com uma dose maior de EEC (BZA 20 mg/EEC 0,625 mg em comparação com BZA 20 mg/EEC 0,45 mg).

OsteoarticularCom os TSECs a perda de massa óssea na coluna lombar e no colo do fémur foi evitada nas mulheres pós-menopáusicas com risco de osteoporose (Lindsay, Gallagher, Kagan, Pickar, & Constantine, 2009), com a redução dos marcadores séricos de remodelação óssea e no reforço da densidade mineral óssea versus placebo (Rogerio A Lobo et al., 2009; Joann V Pinkerton et al., 2014).Doses crescentes de BZA tendem a atenuar os efeitos benéficos dos EEC sobre a preservação óssea e no alívio dos afrontamentos.


Síndrome génito-urinária da menopausaNum grupo de mulheres pós-menopáusicas com idades entre os 40 e os 65 anos os TSECs me-lhoraram a maturação vaginal às 12 semanas e tiveram uma menor incidência de dispareunia (Kagan, Williams, Pan, Mirkin, & Pickar, 2010; Rogerio A Lobo et al., 2009).De um modo geral, assiste-se a uma melhoria da qualidade de vida em termos de saúde e de perturbação do sono e satisfação no tratamento (Abraham et al., 2014; W. Utian et al., 2009).

MamaA incidência de sensibilidade mamária é semelhante ao placebo e menor que os EP (Abraham et al., 2014; Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013).Após 1 ano de terapêutica, a densidade da mama não foi apreciavelmente diferente do que com o placebo (W. Utian et al., 2009). Os estudos a 2 anos não foram suficientes para avaliar o risco ou benefício em relação ao cancro de mama (Harvey et al., 2013; JoAnn V Pinkerton et al., 2013).

EndométrioA incidência de amenorreia cumulativa é comparável ao placebo e superior à dos EP (Mirkin, Ar-cher, Taylor, Pickar, & Komm, 2014). A incidência de hiperplasia ou cancro do endométrio não aumentou nos estudos a 2 anos (Pickar, Yeh, Bachmann, & Speroff, 2009; JoAnn V Pinkerton, Utian, Constantine, Olivier, & Pickar, 2009).O BZA é um SERM que mostrou não estimular o endométrio. Verificou-se que os 20mg de BZA foram a dose mais baixa eficaz para garantir a segurança do endométrio.

Riscos potenciaisUm estudo de osteoporose demonstrou um risco 2 vezes superior de TEV com BZA de 20 mg iso-lado (de Villiers et al., 2011), no entanto, tal não foi demonstrado quando combinado com EEC (Rogerio A Lobo et al., 2009). A doença vascular, incluindo TEV, foi rara, ocorrendo em menos de 1 em cada 1000 pacientes (S Palacios & Mejias, 2015).Em estudos a 2 anos e em mulheres com idades entre 40 e os 65 anos, as taxas de eventos car-diovasculares, cancro (mama, endométrio ou ovário) e mortalidade foram semelhantes às do placebo (Komm, Thompson, & Mirkin, 2015), mas os estudos não permitem estabelecer conclu-sões definitivas em relação a estes riscos.Os TSEC foram associados a um aumento da concentração sérica de triglicéridos, pelo que os seus níveis devem ser monitorizados anualmente.As doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp, intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacaroisomal-tase não devem tomar TSECs.

Dose e vias de administraçãoPara o tratamento de sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a menor dose eficaz duran-te o menor período de tempo.


Existem duas doses, 0,45 mg EC/20 mg de BZA disponível em Portugal, e 0,625 mg EC/20 mg de BZA. A via de administração é a via oral, de toma diária (J V Pinkerton, Komm, & Mirkin, 2013).

Nível de


IOs TSEC são eficazes no tratamento da sintomatologia vasomo-tora e podem ser utilizados em mulheres com útero

A

IO BZA mostrou efeitos favoráveis sobre o osso, metabolismo lipí-dico, mama e endométrio

A

IO BZA, usado em baixa a média dose, tem efeito protetor no en-dométrio na pós-menopausa

A

IOs TSEC previnem a perda de massa óssea associada à meno-pausa

A

Bibliografia

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AndrogéniosA testosterona é o androgénio mais importante e é produzida em quantidades variáveis, género dependentes, pelos testículos, ovários e suprarrenal. No sexo feminino a concentra-ção plasmática de testosterona é de 0,03mcg/dL, contribuindo de forma igual os ovários, a suprarrenal e a conversão hormonal periférica (Haring et al., 2012).Aproximadamente 65% da testosterona circulante está ligada à sex hormone-binding glo-buline (SHBG). Os estrogénios e as hormonas tiroideias aumentam a concentração sérica de SHBG enquanto que os androgénios, a hormona de crescimento (somatostatina) e a obesi-dade diminuem os níveis de SHBG. A testosterona circula também ligada à albumina sendo que apenas 2% permanece na forma livre, estando disponível para entrar nas células e ligar--se aos recetores intracelulares (Ouyang et al., 2009; Sievers et al., 2010).Na maioria dos tecidos a testosterona é convertida pela 5a-reductase em dihidrotestostero-na, que é o principal androgenio ativo. A transformação de testosterona em estradiol pelo citocromo P450 aromatase ocorre em alguns tecidos, nomeadamente tecido adiposo, fíga-do e hipotálamo (S. Davison et al., 2005).A principal via de degradação da testosterona ocorre no fígado e leva à produção de subs-tâncias inativas (androsterona e etiocolanolona) que são conjugadas e excretadas na urina.A Androstenediona é produzida maioritariamente pelo ovário e a DHEA e a DHEAS são pro-duzidas pela suprarrenal. Os androgénios da suprarrenal são metabolizados pelas mesmas vias que a testosterona, sendo que estão sujeitas (particularmente a androstenediona) à conversão periférica a estradiol (cerca de 1-5%) (Haring et al., 2012).Nas mulheres, os níveis de testosterona e pré-androgénios – DHEA e DHEAS, atingem os valores máximos até à quarta década de vida, declinam progressivamente com a idade e abruptamente na perimenopausa (Haring et al., 2012). As causas patológicas da diminuição de testosterona incluem a IOP, a ooforectomia bilateral e a supressão ovárica iatrogénica.

Vias de administraçãoQuando administrada peros, a testosterona é rapidamente absorvida. Contudo, é na sua maioria convertida a metabolitos inativos pelo efeito de primeira passagem hepática e só cerca de 1/6 da sua administrada fica disponível na forma ativa. Derivados de testosterona alquilados na posição 17 (metiltestosterona, fluoximesterona) são igualmente ativos por via oral (Randolph, Zheng, Avis, Greendale, & Harlow, 2015)A testosterona pode ser administrada por via sistémica, transdérmica ou intramuscular, tem um tempo de absorção mais prolongado e uma maior atividade biológica na forma de éste-res (propionato, enantato, undecanoato ou cipionato) (Susan R Davis & Wahlin-Jacobsen, 2015).

Aplicações clínicas A testosterona e os seus derivados são usados pelos seus efeitos anabólicos e para tratamen-to da deficiência de testosterona.


Os androgénios podem estar indicados em situações ginecológicas específicas, nomeada-mente na área da medicina sexual mas os efeitos indesejáveis obrigam a extrema prudência.Os androgénios podem ainda ser usados em combinação com estrogénios na terapia da pós--menopausa para eliminar a hemorragia endometrial e/ou aumentar a líbido (Wierman et al., 2014).O uso de androgénios foi substituído por outras terapêuticas no tratamento de osteoporose. No anexo III sistematizam-se os androgénios e vias de administrações (Wierman et al., 2014).

Efeitos adversosOs efeitos adversos destes fármacos na mulher advêm sobretudo dos seus efeitos virilizantes. Em mulheres, a administração de mais de 200-300mg de testosterona por mês está associada a hirsutismo, acne, amenorreia, clitoromegália e diminuição da frequência vocal (voz grossa). Estas hormonas têm efeitos negativos sobre o perfil lipídico podendo causar um aumento da suscetibilidade de doença aterosclerótica nas mulheres (S. Davison et al., 2005).A administração de fármacos com esta estrutura está frequentemente associada com disfun-ção hepática, sendo o nível da alteração proporcional à dose. Os valores de bilirrubina podem aumentar até icterícia colestática clínica. O quadro é reversível com a suspensão da terapêutica (Ouyang et al., 2009).Os efeitos secundários da terapêutica com testosterona são dose dependente e evitáveis com o uso de formulações e doses apropriadas para mulheres, que não estão disponíveis em Portugal.

EvidênciaTestosteronaFunção sexualDois grandes estudos independentes mostraram uma forte correlação entre os níveis de testos-terona total e livre, androstenediona e DHEAS e desejo sexual e entre os níveis de testosterona e a frequência de masturbação, desejo sexual e excitação com um follow-up de 10 anos (Ran-dolph et al., 2015).Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, evidenciam de forma consistente os bene-fícios da terapêutica contínua com testosterona em mulheres com o diagnóstico de perturba-ção do desejo sexual hipoativo, nomeadamente melhorias estatisticamente significativas no desejo, excitação, prazer e orgasmo. Os benefícios estão presentes nas mulheres com meno-pausa espontânea e cirúrgica, com e sem TH.Ensaios clínicos aleatorizados, placebo-controlados, com testosterona transdérmica em doses apropriadas não apresentaram efeitos adversos cardiovasculares, metabólicos ou sobre o en-dométrio (Elraiyah et al., 2014). Os estudos disponíveis não relatam aumento do risco do can-cro da mama com o uso de testosterona transdérmica, apesar de nenhum estudo com dimen-sões e seguimento adequados ter sido publicado até à data.Estudos em fase preliminar indicam que a testosterona pode ser uma alternativa na terapêu-tica da SGUM.


O uso terapêutico da testosterona tem mostrado efeitos favoráveis sobre o metabolismo ós-seo, com estudos observacionais a indicar que níveis altos de testosterona estão associados a redução do risco de fraturas. Estudos clínicos com objetivo de analisar incidência de fraturas em mulheres sob terapia com androgénios não estão publicados. Estudos observacionais indicam que baixos níveis séricos de testosterona total, livre ou biodis-ponível e os baixos níveis de SHBG, estão associados a uma maior probabilidade de doença aterosclerótica carotídea, eventos cardiovasculares e mortalidade total (Ouyang et al., 2009; Sievers et al., 2010).O uso de testosterona transdérmica para melhorar a função cognitiva em mulheres na pós--menopausa tem sido sugerido por alguns estudos que demonstram beneficio modesto (S. L. Davison et al., 2011). Até à data não existe informação suficiente para recomendar o uso de testosterona para a prevenção do declínio cognitivo (B Ayers & Hunter, 2013).

DehidroepiandrosteronaNenhum dos estudos mostrou benefícios do tratamento sistémico com DHEA versus placebo, na melhoria da função sexual, do bem-estar ou da saúde metabólica na mulher na pós-meno-pausa (Susan R Davis, Panjari, & Stanczyk, 2011).

Nível de


IOs níveis de androgénios diminuem com a idade, mas não con-dicionam per si alterações significativas nas mulheres com me-nopausa espontânea

A

IDevem ser excluídas outras causas tratáveis de perturbação do desejo sexual, antes de ser considerada a terapêutica com tes-tosterona

A

IO tratamento com testosterona não deve ser mantido se não houver benefícios significativos num período de 6 meses

A

Bibliografia

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Terapêutica localA SGUM é uma das consequências da carência estrogénica que resulta da falência ovárica associada à menopausa (Portman & Gass, 2014).Os sintomas mais frequentes são a secura vaginal, irritação e prurido, dispareunia e infeções urinárias de repetição (NAMS, 2013; Reid et al., 2014). Ao contrário dos sintomas vasomoto-res a SGUM evolui de forma persistente e progressiva não regredindo espontaneamente. Con-tudo, nem todas as mulheres após a menopausa apresentam sintomas ou pelo menos não os reportam espontaneamente. Esta é uma situação com repercussões a nível da qualidade de vida e função sexual (Portman & Gass, 2014).Quarenta por cento das mulheres que fazem TH sistémica mantêm queixas relacionadas com atrofia urogenital (NAMS, 2013).Os estrogénios administrados localmente revertem a atrofia vaginal e os sintomas a ela asso-ciados com uma absorção sistémica limitada e dose dependente. Esta situação poderá ocorrer na fase inicial do tratamento pois o epitélio vaginal atrófico é mais permeável aos estrogénios.Os estrogénios vaginais aumentam o índice de maturação vaginal, reduzem o pH (< 5), au-mentam o crescimento vascular subepitelial e a espessura do epitélio e aumentam as secre-ções vaginais. Uma revisão sistemática verificou que os estrogénios locais melhoram os sintomas de incon-tinência urinária (urgência e esforço) e diminuem a incidência de infeções urinárias (Rahn et al., 2014). O efeito positivo sobre os sintomas de urgência miccional foram igualmente comprovados (Andersson et al., 2009; Cardozo, Lose, McClish, & Versi, 2004; Robinson et al., 2014).Devido à absorção sistémica negligenciável e sem que ocorra circulação enterohepática, os estrogénios locais não apresentam qualquer efeito sobre a sintomatologia vasomotora. Por outro lado, será igualmente lícito afirmar que para a via vaginal não são transponíveis os potenciais riscos associados aos tratamentos sistémicos. Como não ocorre estimulação do endométrio não é necessária uma vigilância específica para esta situação em mulheres assin-tomáticas que efetuem terapêutica estrogénica local.Pelas razões acima expostas os estrogénios locais devem ser considerados como tratamento de primeira escolha da SGUM, sempre que não existam sintomas vasomotores associados, nem contraindicações para o seu uso (Baber et al., 2016; Reid et al., 2014). O tratamento deve ser iniciado precocemente e continuado ao longo dos anos para que se mantenham os seus benefícios (Sturdee & Panay, 2010).A incontinência urinária pode ser melhorada com estrogénios locais (Cody, Jacobs, Richard-son, Moehrer, & Hextall, 2012). Os estrogénios intravaginais foram considerados superiores ao placebo no tratamento da atrofia urogenital (Suckling, Lethaby, & Kennedy, 2006).

Em Portugal estão disponíveis vários tipos de estrogénios para administração local:• Estradiol em comprimidos vaginais: 10 µg • Estriol em creme vaginal: 1 mg/g; 0,125 mg/g; 0,03 mg+ 50 µg; 50 µg /g


• Estriol em comprimidos vaginais: 0,03+Lactobacillus acidophilus 50 mg• Promestrieno em creme vaginal 10 mg/g e óvulos 10 mg.

Noutros países, estão ainda disponíveis pessários, o anel vaginal libertador de estrogénio e creme vaginal com EEC.

EvidênciaEstradiolUma revisão da Cochrane de 2006, recentemente atualizada (Lethaby, Ayeleke, & Roberts, 2016), identificou 30 estudos sobre o uso de estrogénios locais que incluíam 6235 mulheres. A qualidade da evidência foi baixa a moderada. Ao comparar a eficácia dos diferentes tipos de estrogénio no alívio dos sintomas de atrofia vaginal os resultados revelaram eficácia superior ao placebo e ao gel não hormonal. Relativamente à segurança o estradiol e estriol foram con-siderados mais seguros do que os EEC.Os comprimidos vaginais com 25 µg de estradiol foram comercializados em 1988 e os compri-midos de 10 µg desde 2009 (Panay & Maamari, 2012). A eficácia e segurança foram analisa-das em vários estudos randomizados que decorreram nos Estados Unidos e na Europa. Ambas as doses revelaram alívio significativo dos sintomas vaginais porém, a dose de 10 µg está asso-ciada a níveis de estradiol sérico compatíveis com o perfil hormonal da mulher na pós-meno-pausa, situa-se entre 3 pg/ml e 11 pg/ml (Eugster-Hausmann, Waitzinger, & Lehnick, 2010). A segurança do endométrio foi confirmada por biópsia e a incidência de hiperplasia e de adeno-carcinoma não foi superior ao do grupo de placebo (Weiderpass et al., 1999). Tal como seria esperado a absorção foi superior na dose mais elevada atingindo os níveis séricos valores supe-riores aos habitualmente encontrados numa mulher menopáusica (R J Santen, 2015).Foi recentemente publicado um ensaio clínico em que foi testada uma cápsula de 17 beta-es-tradiol em baixas doses para administração vaginal (Estudo Rejoice). Concluiu-se que esta nova forma de administração apresenta maior eficácia, menos absorção sistémica e índices de satis-fação das utilizadoras muito positivos (Pickar, Amadio, Hill, Bernick, & Mirkin, 2016).

EstriolO estriol é o estrogénio local mais utilizado na Europa. Tem a particularidade de ser um estro-génio fraco que não se converte em estrona ou estradiol e consequentemente sem efeitos sis-témicos (Sturdee & Panay, 2010). Existem múltiplos estudos mas quase sempre de pequenas dimensões e de curta duração, com vários tipos de apresentação e todos revelaram eficácia, restaurando o índice de maturação vaginal, pH e melhorando os sintomas de secura vaginal (Cano et al., 2012; Mattsson & Cullberg, 1983). Não foram encontrados casos de hiperplasia do endométrio, pelo que, à semelhança de outros estrogénios locais, não é recomendada a vigilância endometrial nem é necessário a administração de progestativo. A sua eficácia na pre-venção das infeções urinárias recorrentes foi comprovada num ensaio clinico (Raz & Stamm, 1993). Um estudo recente não comprovou qualquer efeito a nível da incontinência urinária de


esforço (M. A. Weber et al., 2017). As muitas décadas de utilização clínica atestam igualmente a sua eficácia e segurança.

PromestrienoO promestrieno é o dietilester do estradiol disponível como creme vaginal ou óvulo. Em vários pequenos estudos melhorou a troficidade vulvovaginal e os sintomas relacionados com míni-ma absorção sistémica (Santos & Clissold, 2010). Depois de muitos anos de comercialização do produto são raros os efeitos secundários comunicados às entidades responsáveis pela farmaco-vigilância pelo que se poderá considerar uma opção segura (Del Pup et al., 2013).

AndrogéniosEstudos preliminares indicam que a testosterona intravaginal pode constituir uma alternativa para o tratamento da SGUM (Baber et al., 2016).Foram identificados recetores de androgénios e aromatase no epitélio vaginal, sugerindo efei-tos diretos e indiretos da testosterona na vagina. Foi efetuado um estudo para avaliar o im-pacto da testosterona vaginal nas mulheres com antecedentes de cancro da mama a fazer tratamento com inibidores da aromatase. Os autores concluíram que a administração de tes-tosterona durante quatro semanas melhorou os sinais e sintomas de atrofia vaginal sem os potenciais riscos associados com o aumento dos níveis de estradiol (Witherby et al., 2011).

DehidroepiandrosteronaA aplicação intravaginal de dehidroepiandosterona melhorou o índice de maturação vaginal e o pH sem elevação dos níveis circulantes de estradiol. A ação desta hormona faz-se sentir em todas as camadas da vagina, epitélio, colagénio e músculo e por isso poderá ter efeitos supe-riores aos dos estrogénios que atuam maioritariamente no epitélio. Num estudo prospetivo, duplamente cego e controlado com placebo verificaram-se efeitos benéficos da dehidroepian-dosterona, administrada diariamente, a nível da troficidade vaginal com repercussões positivas na função sexual (Labrie et al., 2011).

Nível de


IOs estrogénios vaginais são eficazes no tratamento da SGUM e devem ser recomendados em mulheres que tenham sintomas de atrofia urogenital quer utilizem ou não TH sistémica

A

III

Embora possa ocorrer absorção sistémica dos estrogénios admi-nistrados localmente a mesma não é suficiente para proliferar o endométrio pelo que não se recomenda o uso concomitante de progestativo nem vigilância do endométrio.

C


Nível de


IIOs estrogénios locais melhoram os sintomas de urgência miccio-nal e podem ser utilizados na prevenção das infeções urinárias recorrentes na pós-menopausa

B

Bibliografia

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Tratamento não hormonal sistémico e localFitoestrogénios, antidepressivos, extratos de pólens e outros. Osteoporose.

Coordenadora: Fernanda Geraldes, Relatora: Olga Caramelo António Lanhoso, Carla Rodrigues, Isabel Santos, Joaquim Neves, José Aníbal Silva, Mário de Sousa, Tereza Paula Gomes

85 // Tratamento não hormonal sistémico e local

Indicações e contraindicações da terapêutica não hormonal

IntroduçãoA abordagem da mulher na menopausa deve ser personalizada, revestindo-se da maior impor-tância individualizar os fatores clínicos e os biomarcadores necessários para estratificar o risco e assim identificar as candidatas ao uso da terapêutica (J. Manson, 2015).A avaliação clínica inclui o fator idade e o tempo de menopausa (nos 10 primeiros anos após a menopausa). Quanto à estratificação do risco, a determinação do risco cardiovascular (con-sultar capítulo 1 deste consenso) pode avaliar-se com o MenoPro, uma aplicação de telemóvel ou o cálculo de risco através do American Heart Association’s ASCVD Risk Estimator (American College of Cardiology and American Heart Association. ASCVD risk estimator.2014. http://tools.cardiosource.org/ASCVD-Risk-Estimator/ Accessed April 6, 2015) Na determinação do risco de cancro da mama pode utilizar-se o Gail Risk Score. (National Can-cer Institute. Breast cancer risk assessment tool. May 16, 2011. http://www.cancer.gov/BCRISK-TOOL/about-tool.aspx#gail Accessed April 6, 2015.)Os estudos sugerem que 50 a 80% das mulheres na menopausa fazem tratamento não hormo-nal para controlo da SVM (Ma, Drieling, & Stafford, 2016). A SGUM é considerada o segundo grupo de sintomas mais frequente, inclui dispareunia, secura e/ou prurido vulvo-vaginal. Os tratamentos não hormonais incluem fármacos, suplementos alimentares, alterações no estilo de vida, técnicas de relaxamento, entre outros.

Indicações da terapêutica não hormonalSintomatologia vasomotora da menopausaUma revisão exaustiva sobre a fisiopatologia dos calores e afrontamentos publicada em 2012, confirma a hipótese que prevalece atualmente, de que essa sintomatologia ocorre na sequên-cia de disfunção do mecanismo da termorregulação corporal composto por três intervenien-tes principais: o sistema nervoso central, a temperatura corporal e o sistema vascular periféri-co. Sabendo que o motivo desta disfunção é a redução sérica dos estrogénios, é fácil perceber que a terapêutica hormonal é a mais eficaz. No entanto, qualquer terapêutica que atue nes-sas áreas pode ter um efeito benéfico a nível da SVM.Abordam-se de seguida os grupos em que a terapêutica hormonal não está indicada:

Mulheres com cancro da mamaA prevalência da SVM em mulheres em menopausa após tratamento do cancro da mama é de 60 a 75% sendo que um terço tem clínica relevante (Chang, Parker, & Dooley, 2006; De-bourdeau et al., 2004). Os dados indicam que o risco de menopausa precoce nestas doentes tratadas com vários agentes de quimioterapia é de 53 a 89%. Outros fatores que contribuem para a intensidade e a frequência da SVM são a castração médica/cirúrgica, a quimioterapia e a hormonoterapia (tamoxifeno ou IA) que provocam uma menopausa abrupta (Boekhout, Beijnen, & Schellens, 2006; Chang et al., 2006; Del Mastro, Venturini, Sertoli, & Rosso, 1997).


Os estudos disponíveis demonstram que este sintoma altera significativamente a qualidade de vida destas doentes (Ganz, 2001; Loibl, Lintermans, Dieudonné, & Neven, 2011; Stearns & Hayes, 2002).Diversas abordagens foram propostas para tratamento das mulheres com antecedentes de cancro da mama, respeitando critérios de segurança, eficácia e adesão, nomeadamente hor-monais, não hormonais, farmacológicos e não farmacológicos. Quanto aos tratamentos hor-monais os vários estudos não foram esclarecedores, pelo que as várias entidades públicas e sociedades científicas se manifestaram contra. Embora seja controverso, a maioria dos estudos contraindica o uso da terapêutica hormonal por se verificar aumento de recidiva (Holmberg et al., 2008; Kenemans, Bundred, Foidart, Kubista, von Schoultz, Sismondi, Vassilopoulou-Sellin, Yip, Egberts, Mol-Arts, Mulder, van Os, & Beckmann, 2009).

Mulheres com risco cardiovascular e tromboembólico aumentadoFumadoras, com obesidade mórbida, com antecedentes tromboembólicos, diabéticas e hiper-tensas não controladas, portadoras de trombofilias ou de patologia autoimune.

Mulheres com meningioma A terapêutica com estroprogestativo é contraindicada neste grupo, contudo, na ausência de endométrio/útero estas mulheres podem fazer TH com estrogénios isolados.

Mulheres que não querem tomar “hormonas“

Grupos de fármacos, suplementos e outras medidas para o tratamento da SVM1. Antidepressivos, gabapentina, pregabalina e clonidina2. Fitoestrogénios3. Extrato de pólen4. Estilo de vida, exercício físico e Yoga5. Outros

Síndrome génito-urinária da menopausaA SGUM é uma nova terminologia aprovada pela ISSWSH e pela NAMS em 2014 que se define como o conjunto de sinais e sintomas incluindo alterações dos grandes e pequenos lábios, cli-tóris, introito vaginal, vestíbulo, vagina, uretra e bexiga (Portman & Gass, 2014). Os mecanis-mos fisiopatológicos responsáveis são o aumento das células parabasais, redução das células superficiais, redução dos lactobacilos com consequente aumento do pH vaginal (Sturdee & Panay, 2010).Apesar da prevalência ser superior a 60%, apenas 7% faz tratamento (Nappi & Palacios, 2014).Os profissionais de saúde devem ser pró-ativos no diagnóstico e tratamento adequado. O tra-tamento deve ser iniciado precocemente antes que as alterações tróficas irreversíveis tenham ocorrido e deve ser mantido (Baber et al., 2016).


As opções terapêuticas disponíveis são:1. Hidratantes e lubrificantes2. Ácido hialurónico3. LASER CO24. Fitoterapia

OsteoporoseA Organização Mundial da Saúde (OMS) identificou a osteoporose como um problema prioritá-rio de saúde. Estima-se que a sua prevalência entre as mulheres europeias em menopausa seja de 30% e mais de 40% destas sofrerão uma fratura osteoporótica ao longo da sua vida. São de especial relevância as que ocorrem no colo do fémur pela elevada mortalidade, morbilidade e custos associados. Na Europa, o custo direto com a osteoporose ronda os 36 biliões de euros anuais, estimando-se que aumente para 76.7 em 2050 (Eisman et al., 2012).É fundamental a prevenção e quando necessário o tratamento eficaz com vista à redução de risco de fratura.

Os fármacos disponíveis para tratamento não hormonal são:1. Bisfosfonatos2. Denosumab3. Ranelato de estrôncio4. Teriparatida5. Cálcio e Vitamina D

Contraindicações da terapêutica não hormonal1. Existem fármacos, como a paroxetina, que por inibirem a atividade do citocromo

P450 (CYP2D6), que está implicado no metabolismo do tamoxifeno, não estão indi-cados nas mulheres sob esta terapêutica.

2. Mulheres com intolerância/alergia aos constituintes da soja.3. Patologia psiquiátrica (ex: doença bipolar, risco de ideação suicida, etc...) e utilização

de outros inibidores selectivos da recaptação da serotonina (SSRIs, do inglês selective serotonin re-uptake inhibitors) ou inibidores selectivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (SNRIs, do inglês serotonin–norepinephrine reuptake inhibitors) pela possibilidade de interação medicamentosa nomeadamente com IMAO.


Nível de


I

As indicações da terapêutica não hormonal baseiam-se no tra-tamento da sintomatologia vasomotora quando existe con-traindicação à utilização dos estrogénios; 1. Mulheres com can-cro de mama; 2. Mulheres com aumento de risco cardiovascular e tromboembólico. Outras indicações são tratamento da SGUM e da osteoporose)

A

Indicação nas mulheres que não querem tomar “hormonas” GPP

IContraindicações particulares a alguns fármacos, como por exemplo a paroxetina que deve ser evitada nas mulheres sob tamoxifeno por inibir o citocromo P450 (CYP2D6).

A

IMulheres com intolerância às proteínas da sojaPatologia psiquiátrica grave por risco de ideação suicida com alguns antidepressivos.

A

Bibliografia


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Antidepressivos, Fitoestrogénios, Extratos de pólens e outros

Sintomatologia vasomotora da menopausaAntidepressivos, gabapentina, pregabalina e clonidinaVários antidepressivos (SSRIs e SNRIs) têm sido estudados no tratamento dos sintomas vasomo-tores da menopausa. Estas substâncias reduzem a recaptação da serotonina e noradrenalina au-mentando a concentração destes neurotransmissores na fenda sináptica o que conduz a uma es-tabilização da zona neutra da termorregulação hipotalâmica (Rossmanith & Ruebberdt, 2009).Diversas meta-análises, estudos controlados e revisões da Cochrane fornecem evidência de que os SSRIs e os SNRIs melhoram a SVM da mulher em menopausa (Rada et al., 2010). O seu início de ação é rápido – uma ou duas semanas. A paroxetina, o escitalopram, o citalopram, a venlafaxina e a desvenlafaxina (este último não comercializado em Portugal) mostraram redução estatisticamente significativa da frequência dos afrontamentos (25% a 69%) (De Villiers et al., 2013) bem como da sua intensidade (27% a 61%) em estudos randomizados duplamente cegos controlados com placebo. A fluoxetina e sertralina apresentaram resultados menos consistentes (Freeman et al., 2011; Deborah Grady et al., 2007).Nas mulheres medicadas com tamoxifeno está contraindicada a utilização de paroxetina; como alternativa podem ser consideradas a venlafaxina e o citalopram.Os efeitos secundários incluem secura da boca, náuseas, tonturas, alterações do sono, perda de apetite, variações de peso, alterações do trânsito intestinal e alterações da função sexual. Possíveis riscos incluem a diminuição da densidade mineral óssea, bem como o aumento do risco de fratura (Haney, Warden, & Bliziotes, 2010).A gabapentina é um fármaco aprovado pela FDA como anti-convulsivante/ anti-epilético. Vá-rios ensaios clínicos incluíram a gabapentina 900mg (300mg 3x dia) e concluíram melhoria na frequência e intensidade da SVM (Brown & Wright, 2009; Hayes, Carroll, & Kelley, 2011). A gabapentina é considerada eficaz para reduzir os sintomas vasomotores de forma equivalente em termos de eficácia ao estrogénio de baixa dose mas com mais efeitos adversos.Nas mulheres com antecedentes de cancro de mama a gabapentina poderá ser uma escolha a considerar uma vez que não interfere com o tamoxifeno.Os efeitos secundários incluem tonturas, desequilíbrio, défice de coordenação e sonolência que se agravam na primeira semana melhorando progressivamente e voltando à normalidade na quarta semana de tratamento. A gabapentina ainda não foi aprovada pela FDA para o trata-mento da sintomatologia vasomotora. A pregabalina, embora muito menos estudada também pode melhorar a SVM (Loprinzi et al., 2010). As doses sugeridas de pregabalina são de 150mg a 300mg/dia.A clonidina é um agonista alfa adrenérgico 2 que atua centralmente e que demonstrou ter algum efeito na redução da SVM embora com menor intensidade quando comparado com a ga-bapentina ou SSRI /SNRIs (Rada et al., 2010). Os efeitos adversos incluem hipotensão, cefaleias, tonturas, boca seca e obstipação.


Todos estes fármacos devem iniciar-se com a menor dose possível e ajustar posteriormente às necessidades minimizando desta forma os efeitos adversos. O início de ação ocorre em média nas duas primeiras semanas. Deve ser feita uma avaliação periódica pois existe alguma evidên-cia de que à medida que a SVM melhora, a dosagem dos medicamentos deverá ser gradual-mente reduzida durante uma ou duas semanas, evitando a síndrome de privação. Uma das limitações está relacionada com a duração da terapêutica desconhecendo-se os efeitos a longo prazo. A suspensão deverá ser progressiva.

Nível de


IVenlafaxina, desvenlafaxina, paroxetina, escitalopram, citalo-pram são eficazes na redução dos calores e afrontamentos das mulheres na pós-menopausa

A

IA paroxetina (sais de paroxetina 7,5 mg/dia) é o único antide-pressivo aprovado (FDA) para o tratamento da SVM moderada a severa

A

I A paroxetina deve ser evitada nas mulheres sob tamoxifeno A

II A gabapentina é eficaz mas com mais efeitos secundários B

I-IIA fluoxetina e a sertralina apresentaram resultados menos con-sistentes na melhoria da sintomatologia vasomotora

A

FitoestrogéniosOs fitoestrogénios são compostos derivados de plantas que possuem efeitos estrogénicos e an-ti-estrogénicos (Lethaby et al., 2013). Existem várias classes de fitoestrogénios, as isoflavonas, linhanos, flavonoides e cumestanos. As isoflavonas são encontradas em grandes concentrações na soja e produtos derivados da soja e trevo vermelho. Os linhanos são encontrados na linhaça. A eficácia terapêutica é variável de acordo com a extração, manufaturação, composição, dosa-gem, estandardização e absorção.As isoflavonas têm grande afinidade para os recetores de estrogénio ER-b e menor para os ER-a possuindo propriedades agonistas e antagonistas. Incluem compostos como a genisteina, daidzeina, gliceteina, bioxanina A e formononectina (Borrelli & Ernst, 2010; Von Studnitz, Eu-lenburg, Mueck, & Buhling, 2013). A genisteina e a daidzeina são encontradas em quantidades elevadas nas sementes de soja, lúpulo (Humulus lupulus), sementes de linhaça e outros vege-tais ou frutos. A eficácia dos suplementos de soja depende da quantidade de genisteina e de


daidzeina disponíveis e o seu efeito terapêutico é dose dependente. As isoflavonas individuais, como a genisteina, podem apresentar diferentes resultados terapêuticos quando administradas isoladamente, comparativamente aos suplementos que possuem mais do que uma forma de isoflavona.O equol é um metabolito das isoflavonas produzido pela degradação da daidzeina pelas bacté-rias intestinais. Tem a capacidade de se ligar aos recetores de estrogénio com maior afinidade para os RE-b, sendo por vezes designado como agonista do RE-b. O equol apresenta duas isofor-mas (S) e (R), apenas o S-equol é detetado no plasma e apresenta atividade biológica. Algumas mulheres não têm capacidade de converter a daidzeina. São precisos mais estudos que comparem a eficácia das metabolizadoras versus não metabolizadoras.Em alguns estudos, as isoflavonas de soja pareciam reduzir os afrontamentos em frequência e intensidade quando comparados com o placebo (Howes, Howes, & Knight, 2006; Taku, Melby, Kronenberg, Kurzer, & Messina, 2012; Williamson-Hughes, Flickinger, Messina, & Empie, 2006). Contudo, algumas destas revisões (Howes et al., 2006) referem que a magnitude deste efeito é muito pequeno e não parece ser clinicamente relevante. Estes trabalhos salientam que necessi-tam de estudos adicionais para avaliar fatores que podem interferir com a eficácia tais como a dose, a forma e tipo de isoflavonas, frequência de base da SVM e duração de tratamento. Uma revisão de 2013 da Cochrane que incluiu 4364 mulheres não conseguiu chegar a conclusões acerca da eficácia dos fitostrogénios pela grande heterogeneidade dos estudos (Lethaby et al., 2013). Outras revisões sistemáticas foram impossibilitadas de chegar a resultados conclusivos (Bolaños, Del Castillo, & Francia, 2010; Jacobs, Wegewitz, Sommerfeld, Grossklaus, & Lampen, 2009). Uma revisão de cinco metanálises (Eden, 2012) que avaliou o impacto dos fitostrogénios na SVM concluiu não haver melhoria da sintomatologia com as isoflavonas quando comparadas com o placebo. Todos os autores incluídos salientaram a grande heterogeneidade dos estudos. Estudos recentes (NAMS, 2015), tal como os anteriores, também não encontraram evidência de que sejam eficazes na redução da SVM quando comparados com o placebo. Após duas décadas de estudo sobre as isoflavonas é ainda desconcertante saber que os seus efeitos terapêuticos não são claros. Os estudos recentes de 2015 e 2016 mais uma vez não são conclusivos.Uma metanálise de 2015 mostrou que os fitoestrogénios não demonstraram qualquer benefício a nível do índice de Kupperman mas quando avaliado isoladamente o parâmetro SVM verifi-cou-se redução da frequência dos calores e afrontamentos quando comparado com o placebo (Chen, Lin, & Liu, 2015).Existem limitações aos estudos como a quantidade, tipo de isoflavonas disponíveis na manufa-tura dos suplementos, duração e doses dos tratamentos instituídos, o que impossibilita a com-paração dos diferentes fitostrogénios. Outra limitação é a caracterização da população uma vez que não estão determinadas as metabolizadoras de equol versus não metabolizadoras (NAMS, 2015).Nesse sentido foi desenvolvido um suplemento contendo S-equol natural para as mulheres não metabolizadoras (W. H. Utian, Jones, & Setchell, 2015), mas estudos adicionais são necessá-rios para avaliar a sua eficácia (NAMS, 2015).


Existem disponíveis no mercado associações de fitoestrogénios com vitaminas, cálcio, ómega 3, probióticos e recentemente com a melatonina. Os efeitos positivos da melatonina parecem revelar-se na melhoria dos distúrbios de sono típicos da menopausa (Dolev, 2011). A adminis-tração de melatonina mesmo em baixas doses parece melhorar os distúrbios de sono sem causar depressão do sistema nervoso central, sendo por isso uma alternativa segura e eficaz.Uma revisão sistemática de 2016 verificou que o uso de fitoestrogénios (isoflavonas de soja, trevo vermelho) estava relacionado com diminuição ligeira da frequência de afrontamentos diurnos mas não dos noturnos, contudo os autores realçam algumas limitações dos estudos necessitando de mais investigação neste campo (Franco et al., 2016).Os efeitos adversos dos derivados da soja são raros e incluem distensão abdominal, flatulên-cia e dejeções diarreicas.

Nível de


IIAs isoflavonas podem ter algum papel na redução da frequên-cia da SVM mas as limitações dos estudos recomendam mais investigação

B

IIO suplemento com S- equol pode favorecer a eficácia das isofla-vonas, mas mais estudos são necessários

B

IIIMelatonina melhora os distúrbios de sono nas mulheres na pós menopausa sem causar depressão do sistema nervoso central. C

Extratos de pólenOs extratos purificados de pólens (GC Fem) e pistilo (PI82) são cultivados a partir de espécies sele-cionadas.O processo de purificação visa eliminar a fração potencialmente alergénica, permitindo a utiliza-ção segura nas pessoas alérgicas.O seu mecanismo de ação é mediado por efeito serotoninérgico-like, devido à sua composição com triptofano, um precursor da serotonina. Apresentam uma eficácia de 65% na redução da SVM, com boa tolerabilidade e segurança (Elia & Mares, 2008; Hellström & Muntzing, 2012; Winther, Rein, & Hedman, 2005). O único estudo randomizado (Winther et al., 2005) consta-tou que após três meses de utilização se verificou uma melhoria significativa da SVM e eviden-ciou melhoria nos parâmetros da qualidade de vida. A formulação disponível no mercado associa extratos de pólen com vitamina E. Parece tratar-se de uma opção segura na doente oncológica hormonodependente, como por exem-plo após tratamento do carcinoma da mama com recetores estrogénicos positivos (NAMS, 2015)


Nível de


IIOs extratos de pólen melhoram a sintomatologia vasomotora nas mulheres na pós-menopausa

B

Estilo de vida/Exercício físico e YogaO impacto do exercício físico na intensidade da sintomatologia da menopausa é contraditório. Foi proposto que o exercício físico contribuía para reduzir a SVM baseado em estudos obser-vacionais, no entanto a revisão sistemática da Cochrane não confirmou esse efeito positivo quando se comparava com a TH ou o Yoga (Daley, Thomas, & Macarthur, 2014). Apesar de se reconhecerem inúmeros benefícios ao exercício físico, até à data os estudos randomizados não confirmam o seu benefício na SVM. Em relação ao Yoga uma metanálise de cinco estudos randomizados também não confirmou redução da SVM (Cramer, Lauche, Langhorst, & Dobos, 2012). Um estudo randomizado sugeriu que a perda de peso poderia aliviar a sintomatologia vasomotora. Mulheres que perderam mais de 8 Kg apresentavam maior redução das queixas de afrontamentos quando comparadas com o grupo controlo (Thurston, Ewing, Low, Christie, & Levine, 2015).

Nível de


IApesar de se reconhecerem inúmeros benefícios ao exercício físico e ao Yoga, até à data os estudos não confirmam o seu benefício na SVM

A

II A perda de peso está associada à redução da SVM B

OutrosFitoterapia sistémicaErva-de-São-Cristóvão – nome científico Actaea racemosa L (black cohosh). Os compostos acti-vos desta planta são desconhecidos e o seu mecanismo de ação também.Uma revisão da Cochrane de 2012; que analisou 16 estudos randomizados tratadas com esta planta numa quantidade diária média de 40 mg durante 23 semanas, não detetou diferença significativa na SVM quando se comparava com o placebo. Havia dúvidas quanto à sua segu-rança pois poderia aumentar o risco de toxicidade hepática. Os autores concluíram que não existe evidência para o ser uso (Leach & Moore, 2012).


Dioscorea villosa ou D. barbasco ou D–Diosgenina – A evidência da eficácia da Dioscorea na SVM é limitada. Um ensaio clínico de 2001 (Komesaroff, Black, Cable, & Sudhir, 2001) que utilizava inhame em creme para tratamento da sintomatologia vasomotora não demonstrou benefício significativo.

Prímula (Evening primrose) – Oenothera biennis L. Planta rica em ácido linoleico, o seu óleo é usado em doenças autoimunes e inflamatórias. Existe um único estudo randomizado com administração de 500 mg por dia durante 6 meses versus placebo onde não se constatou diminuição da SVM (Chenoy et al., 1994).

Ginseng – O ginseng não parece ter efeito na SVM, um estudo randomizado que utilizou ginseng vs placebo durante 16 semanas constatou melhoria discreta na SVM, mas as al-terações não apresentaram significado estatístico (Wiklund, Mattsson, Lindgren, & Limoni, 1999). Uma revisão sistemática de 2013 avaliou a frequência de afrontamentos com o gin-seng vermelho versus o placebo e não se verificou diferença significativa entre os grupos (Kim et al., 2013).

Ácidos gordos ómega 3 Os suplementos de ómega 3 contêm ácidos gordos poliinsaturados ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexanoico (DHA) e ácido linoleico. Dois estudos randomizados avaliaram o efeito do ómega 3 na SVM. Um deles comparou uma suplementação diária de ómega-3 versus placebo e constatou melhoria significativa na diminuição da intensidade e frequência da SVM (Lucas, Asselin, Mérette, Poulin, & Dodin, 2009). O outro estudo não demonstrou diferenças na diminuição/alívio da SVM quando se comparava ómega-3 com placebo. As doses diárias de ómega 3 eram de 1,275 mg de EPA e de 300 mg de DHA (Cohen et al., 2014).

Vitaminas Três estudos avaliaram os efeitos da vitamina E na SVM. Um dos estudos que utilizava vitami-na E (400 UI) versus placebo durante quatro semanas constatou uma redução significativa na frequência e intensidade no grupo que utilizava vitamina E (Ziaei, Kazemnejad, & Zareai, 2007). Outro estudo mais antigo referia que apesar de redução da sintomatologia vasomo-tora no grupo da vitamina E (800 UI) este não era estatisticamente significativo (Barton et al., 1998).

Nível de


IErva-de-São-Cristóvão e ginseng não estão recomendados como tratamento da SVM

A


Nível de


IIDiosgenina e a Prímula não estão indicados para o tratamento da SVM

B

IIÁcidos gordos ómega 3 não estão recomendados no tratamen-to da SVM

B

I A vitamina E não está recomendada no tratamento da SVM A

Terapia cognitiva-comportamentalA terapia cognitiva-comportamental que consiste no controlo da respiração (mindfulness), relaxamento e outras estratégias de controlo cognitivo, revelaram-se eficazes na redução da intensidade da SVM mas não na sua frequência (Beverley Ayers, Smith, Hellier, Mann, & Hun-ter, 2012). A respiração calma e profunda foi avaliada num estudo randomizado e não revelou redução dos afrontamentos quando comparada com outro tipo de respiração (Carpenter et al., 2013). A evidência atual é limitada na avaliação das técnicas de relaxamento. Uma revisão da Cochrane de 2014 (Saensak, Vutyavanich, Somboonporn, & Srisurapanont, 2014) e uma revisão sistemática de 2008 (Tremblay, Sheeran, & Aranda, 2008) concluíram não haver evi-dencia na redução na SVM, contudo nenhuma das revisões incluiu estudos randomizados.

AcupunturaA acupuntura faz parte dos tratamentos da medicina tradicional Chinesa. Existe um consi-derável número de revisões sistemáticas (Cho & Whang, 2009) e da Cochrane (Dodin et al., 2013) que concluíram que a eficácia da acupuntura era superior à ausência de tratamento, no entanto uma limitação a estas revisões é que a eficácia não era superior à acupuntura placebo (usada em controlo em ensaios clínicos e implica colocação de agulhas aleatoriamente). Uma revisão sistemática e uma metanálise de 2015 (Chiu, Pan, Shyu, Han, & Tsai, 2015) mostra-ram que esta técnica foi eficaz na redução da frequência e intensidade da SVM, na melhoria da qualidade de vida e nos sintomas urogenitais da menopausa. Contudo, a maioria dos tra-balhos que compararam a acupuntura com placebo não encontraram diferenças significativas entre ambos os grupos; por outro lado tem havido alguma discussão sobre qual seria o melhor grupo controlo para incluir nos estudos com acupuntura. Por estes motivos, pode concluir-se que a acupuntura não parece reduzir a frequência ou intensidade da SVM, não sendo por isso recomendada para esse objetivo.

Bloqueio do gânglio estreladoRecentes evidências indicam que o bloqueio do gânglio estrelado, técnica anestésica usada


para controlo álgico é um tratamento promissor para a SVM. O gânglio estrelado é uma es-trutura neural localizada na coluna cervical (C6-D2) que pode ser bloqueado por injeção com anestésico local. O exato mecanismo de ação deste bloqueio na SVM é desconhecido. Os efei-tos adversos incluem dor no local de injeção, tremor transitório, complicações hemorrágicas. Um estudo randomizado de 2014 (Walega, Rubin, Banuvar, Shulman, & Maki, 2014) constatou diminuição da intensidade em 50% da SVM nas mulheres com bloqueio quando comparadas com o grupo controlo. Estes achados sugerem que o bloqueio do gânglio estrelado pode ser eficaz como tratamento não hormonal para a SVM moderada a severa, mas mais estudos são necessários.

Outros tratamentosAlmofada refrescante e outras técnicas de arrefecimento- não recomendado- (nível 5).

Nível de


I Meditação, relaxamento, respiração calma e controlada, terapia cognitiva- comportamental e hipnose são técnicas a considerar para o tratamento dos sintomas vasomotores.

A

I Os estudos randomizados não confirmam que a acupuntura re-duza a sintomatologia vasomotora

A

IIO bloqueio do gânglio estrelado é uma técnica bem tolerada e reduz a sintomatologia vasomotora em 50%

B

Síndrome Génito-urinária da MenopausaHidratantes e lubrificantesOs métodos não hormonais utilizados topicamente para tratar a atrofia vaginal são variados. Incluem formulações hidratantes contendo o ácido hialurónico, ácido policarbofil ou pectina. Apesar de todos serem eficazes diferem na composição, pH, osmolaridade e em certos com-ponentes individuais. Destacam-se a água, silicone, glicerol, óleo mineral e óleos derivado de plantas. O seu mecanismo de ação consiste em alterar o conteúdo fluido do endotélio e baixar o pH vaginal (Edwards & Panay, 2016).Devem ser aplicados regularmente todos os dias ou duas a três vezes por semana, sendo que a frequência da aplicação deve ser proporcional à intensidade dos sintomas.Os lubrificantes atuam rapidamente, aliviando a secura vaginal e a dor durante o coito, sendo particularmente benéficos nesta situação (Edwards & Panay, 2016)Os cremes hidratantes contendo polímeros de policarbofil têm a capacidade de aderir ao epi-


télio e às células de mucina da parede vaginal e preservar os níveis de humidade (Santiago Palacios et al., 2015).Na escolha de um creme hidratante é importante ter em conta que a composição do produ-to deverá mimetizar a osmolaridade e o pH fisiológico das secreções vaginais (Gandhi et al., 2016).

Ácido hialurónicoO ácido hialurónico é um polissacarídeo natural que constitui a matriz extracelular da pele e da cartilagem. Tem a propriedade de conservar moléculas de água, promovendo a regeneração tecidular (Costantino & Guaraldi, 2008).O ácido hialurónico apresenta duas vias de administração: injetável intramucosa/ intradérmica ou em combinação com outras formulações tópicas de aplicação local. Um estudo randomizado comparou a aplicação tópica de ácido hialurónico (5 mg) com estro-génios conjugados tópicos 0,625 mg durante 8 semanas e concluiu que o ácido hialurónico era mais eficaz no tratamento da secura vaginal (Jokar, Davari, Asadi, Ahmadi, & Foruhari, 2016).

Nível de


IIIHidratantes e lubrificantes podem aliviar a secura vaginal e a atividade sexual regular deve ser recomendada

C

IIOs profissionais de saúde devem ser pro ativos no diagnóstico e tratamento adequado

B

IIO tratamento deve ser iniciado precocemente antes que as alte-rações tróficas irreversíveis tenham ocorrido e deve ser mantido

B

O ácido hialurónico parece demonstrar algum efeito no trata-mento da secura vaginal

GPP

LASER CO2O uso de terapia LASER tem sido uma abordagem inovadora para a SGUM. Em 2014 foi aprova-do o uso do LASER CO2 microablativo fracional na cirurgia génito-urinária. Existem evidências que revelam que o LASER estimula a vascularização, aumenta a proliferação celular, as reservas de glicogénio, a produção de matriz extracelular e a espessura do epitélio escamoso, melho-rando a viabilidade do epitélio vaginal (Stefano, Stavros, & Massimo, 2015).Recentes estudos revelam melhoria da secura vaginal, do prurido, da disúria e da dispareunia após 12 semanas com o tratamento LASER (Salvatore et al., 2015). Estudos adicionais revelam


que esta terapia micro invasiva melhora a qualidade de vida e a função sexual, com raros efei-tos secundários.

Nível de


O LASER CO2 é considerado uma terapêutica atrativa para a SGUM, contudo estudos adicionais são necessários para avaliar a eficácia e segurança a longo prazo.

GPP

Fitoterapia localOs fitoestrogénios podem reduzir a atrofia vaginal, existindo formulações tópicas de derivados de plantas. O Foeniculum vulgare (funcho) parece ter essa propriedade. Uma aplicação diária a 5% durante oito semanas pode reduzir a atrofia vaginal quando se compara com o placebo em estudos randomizados recentes (Yaralizadeh, Abedi, Najar, Namjoyan, & Saki, 2016).

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Osteoporose

DefiniçãoOsteoporose define-se como uma doença esquelética sistémica caracterizada por uma diminui-ção da massa óssea e deterioração da microarquitectura tecidular com aumento da fragilidade óssea e do risco de fratura (NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, 2001). A osteoporose pode ser primária, secundária (medicamentosa, outra patolo-gia) ou idiopática (Marques et al., 2016).

DiagnósticoOs critérios de diagnóstico baseiam-se na determinação da DMO avaliada por densitometria óssea, com valor de T-score ≤ -2,5 SD e/ou a presença de fratura de fragilidade/baixo impac-to. No entanto, pela utilização de radiação ionizante e pelo seu elevado custo, apenas deve ser usada em circunstâncias especiais (Karjalainen, Riekkinen, Töyräs, Jurvelin, & Kröger, 2016).O Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) é uma ferramenta Web https://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?lang=pt desenvolvida pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que calcu-la a probabilidade de fratura osteoporótica major a 10 anos, com base nos fatores de risco presentes. Existe a representação para Portugal (FRAX® Port) deste modelo de cálculo de risco, em que para valores inferiores a 7% para fraturas major e inferior a 2% para as fraturas da anca a decisão de não tratar com agentes farmacológicos é adequada (sem necessidade de realizar DEXA), devendo aplicar-se as medidas preventivas gerais. Quando os valores são superiores a 11% para fraturas major e/ou 3% para fratura da anca deve iniciar-se tratamento farmacológico, sem necessidade de DEXA (Ver algoritmo de vigilância e terapêutica - ANEXO V) (Marques et al., 2016).As medidas preventivas gerais da fratura osteoporótica incluem a dieta, promoção de estilo de vida saudável (suspensão de hábitos tabágicos e alcoólicos), suplementação de vitamina D, exercício físico de baixo impacto (caminhada e bicicleta com sessões de 45 a 60 min três a cinco vezes por semana) (Howe et al., 2011). O exercício físico além de atuar sobre o osso tem efeito no aumento da força muscular e melhora a proprioceção e equilíbrio corporal contribuindo para a redução de quedas e fraturas (Moreira et al., 2014).

Terapêutica FarmacológicaConsideram-se terapêuticas farmacológicas as que demonstram eficácia simultânea na redu-ção de risco de fratura vertebral, não vertebral e da anca.Nenhuma terapêutica reverte completamente a osteoporose estabelecida, pelo que nestas mulheres o objetivo consiste em evitar a ocorrência de fraturas (Carbone et al., 2015). Os fármacos recomendados para o tratamento não hormonal são os os bisfosfonatos, o deno-sumab, o ranelato de estroncio e a teriparatida. Para prevenção incluem-se também os estro-génios, os SERMs, os TSECs e a tibolona.


Bisfosfonatos Os bisfosfonatos são inibidores da reabsorção óssea que atuam imobilizando os osteoclastos. Demonstraram eficácia na redução do risco de fraturas vertebrais de 40 a 70%, fraturas da anca de 20 a 50% e nas fraturas não vertebrais de 15 a 39% (Levis et al., 2002).Existem formulações para via oral ou intravenosa e representam os fármacos mais utilizados quer para tratamento quer para prevenção. O alendronato encontra-se em associação com a vitamina D (2800 UI + 5600 UI).

Alendronato: aprovado para o tratamento da osteoporose pós-menopausa. Está demonstra-da a sua eficácia, reduzindo em 50% a probabilidade de fraturas vertebrais (estudo FIT) (Levis S et al 2002 e BlacK DM et al, 1996), em 47% as fraturas não vertebrais (estudo Fosit) (Pols et al., 1999) e em 63% as fraturas da anca (estudo FIT) (D M Black et al., 1996).

Risedronato: reduz em 49% as fraturas vertebrais e em 36% nas fraturas não vertebrais ao fim de 3 anos (estudo VERT) (Reginster J et al, 2000). O estudo HIP avaliou o risco de fratura da anca com uma diminuição geral de 40% (M R McClung et al., 2001).

Ibandronato: reduz a frequência de fraturas vertebrais numa taxa de 62 % a 3 anos. A redução de fraturas não vertebrais apenas foi demonstrada nas mulheres de maior risco (Chesnut et al., 2004).

Ácido zoledrónico: trata-se do bisfosfonato mais potente. Reduz a incidência de fraturas da coluna vertebral em 70%, as da anca em 41% e as não vertebrais em 25% (Dennis M Black et al., 2007).Este fármaco está contraindicado em mulheres com compromisso renal moderado a grave pelo risco de nefrotoxicidade e insuficiência renal aguda.

Têm sido descritas algumas complicações relacionadas com a toma prolongada dos bisfosfo-natos nomeadamente a osteonecrose da mandíbula (1:25000 doentes por ano) (Khosla et al., 2007) e fraturas femorais atípicas (5:10000 doentes por ano) (Lenart, Lorich, & Lane, 2008).O efeito persistente dos bisfosfonatos no osso e predisposição individual podem explicar os efeitos secundários descritos, o que levou ao conceito de drug-holiday. Este conceito surge para minimizar os riscos mantendo os benefícios (Russell, 2011).

Como o efeito anti-reabsortivo do bisfosfonato no osso perdura após a sua suspensão foi dada a possibilidade de suspender durante um ou mais anos; este conceito denomina-se drug- holiday (Dennis M Black & Rosen, 2016). A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) sugere uma pausa de um a dois anos ao fim de cinco anos de terapêutica oral e ao fim de três anos de terapêutica endovenosa (para risco de fratura moderado). Para o risco de fratura elevado, deve considerar-se pausa de um ou dois anos ao fim de 10 anos


de tratamento. Durante o drug-holiday deve ser feita uma avaliação periódica com FRAX/ densidade mineral óssea e proceder de acordo com o algoritmo (Adler et al., 2016; Watts et al., 2010). A ocorrência de fratura obriga ao imediato reinício da terapêutica. Ver algoritmo no anexo V.

DenosumabAnticorpo monoclonal humano do tipo Ig G 2 com alta afinidade para o RANKL impedindo a sua ligação com o RANK inibindo a formação dos osteoclastos. Foi aprovado pela FDA em 2010 para tratamento da osteoporose (Michael R McClung et al., 2006). O estudo Freedom revelou redução do risco de fraturas vertebrais (68%), fraturas da anca (40%) e nas fraturas não ver-tebrais de 20% (Cummings et al., 2009). O Denosumab pode ser utilizado em doentes com insuficiência renal (Block, Bone, Fang, Lee, & Padhi, 2012).

Ranelato de estrôncioParece combinar o efeito inibidor da reabsorção óssea e estimulador da formação óssea. Re-duz o risco de fraturas vertebrais em 49% ao fim do primeiro ano e 41 % ao fim de 3 anos– – Estudo Soti (Meunier et al., 2004). A nível da fratura da anca reduz o risco em 36 % ao fim de 3 anos em mulheres com osteoporose grave (Estudo Tropos) (Reginster et al., 2005).A EMEA aprovou este fármaco com restrição do uso em doentes com alto risco cardiovascular.

TeriparatidaÉ uma hormona sintética recombinante da paratormona humana que consiste no fragmento 1-34. É o primeiro fármaco anabolizante aprovado para o tratamento de mulheres com os-teoporose e alto risco de fratura, que foram intolerantes a outras terapêuticas ou no caso de ineficácia do tratamento (Hodsman et al., 2005)teriparatide [recombinant human PTH(1-34.Apresenta redução de risco de fraturas vertebrais em 65-69% e nas fraturas não vertebrais de 35-40%. (Neer et al., 2001). Existem limitações conhecidas à sua utilização, tais como desvan-tagens posológicas e económicas (Jiang et al., 2003).

Outros agentesExistem estudos que avaliaram os fitoestrogénios como opção terapêutica na osteoporose, no entanto as conclusões indicam que as atuais evidências não são suficientes para recomendar o seu uso (Taku et al., 2010).

Nível de


IA probabilidade individual de fratura osteoporótica a 10 anos é estimada através do modelo informático FRAX Port

A


Nível de


O limiar de risco significativo de fratura é específico de cada país, em Portugal está estimado em 11% para fratura major e 3% para a fratura da anca

GPP

IA promoção do estilo de vida saudável, com realização de exercí-cios que reforcem a atividade muscular fazem parte das medidas preventivas da fratura osteoporótica

A

IO tratamento é baseado na avaliação pelo FRAX e se necessário utilizando a DEXA

A

IOs bisfosfonatos são inibidores da reabsorção óssea e apresen-tam eficácia na prevenção e tratamento das fraturas vertebrais e da anca

A

I/IIO ranelato de estrôncio apresentou redução do risco de fratura vertebral e da anca nas mulheres com osteoporose grave

B

IDenosumab reduz o risco de todas as fraturas (principalmente as vertebrais)

A

ITeriparatida é o único agente formador de osso com redução de risco de fratura. Existem limitações conhecidas à sua utilização

A

Vitamina D e Cálcio Os défices de Vitamina D e Cálcio constituem-se como fatores de risco para as fraturas osteo-poróticas.A Vitamina D é importante na saúde geral do osso, na absorção do cálcio e na função muscular. O cálcio é o mineral mais abundante na composição do osso.Uma dieta rica em cálcio e uma exposição solar adequada são fundamentais para manter a homeostasia da remodelação óssea. Paradoxalmente, países com boa exposição solar apre-sentam genericamente défices de Vitamina D consideráveis.De acordo com a Associação Americana de Endocrinologia (AACE), a necessidade diária de Vi-tamina D deve situar-se entre as 600 e as 800 IU e a ingestão diária de cálcio após os 50 anos de idade deve rondar os 1200mg/dia (Watts et al., 2010).Estas necessidades raramente são satisfeitas com a dieta habitual, pelo que se recomenda a sua suplementação em todas as mulheres pós-menopáusicas. Naquelas com osteoporose diagnosticada e/ou com risco elevado para fraturas osteoporóticas a suplementação com


cálcio e vitamina D deve fazer parte do esquema terapêutico para a prevenção de fraturas (Ross et al., 2011).Vários estudos demonstraram que a suplementação com uma combinação de cálcio e vi-tamina D reduz o risco de fratura (Tang, Eslick, Nowson, Smith, & Bensoussan, 2007). Uma meta-análise de 20 estudos duplamente-cegos, randomizados, mostrou que a prevenção de fraturas não-vertebrais com vitamina D é dose-dependente e que altas doses desta vitamina reduzem, em pelo menos 20%, as fraturas em indivíduos com mais de 65 anos (Bischoff-Fer-rari et al., 2009). Outro estudo concluiu que o aumento gradual da ingestão de cálcio na dieta não reduz o risco de fratura em mulheres osteoporóticas (Warensjo et al., 2011) Outra meta--análise concluiu que a vitamina D, isoladamente, não é eficaz na redução de fraturas, mas associada ao cálcio reduz as fraturas não-vertebrais e provavelmente, também as vertebrais (DIPART (Vitamin D Individual Patient Analysis of Randomized Trials) Group, 2010).Os estudos sobre o risco da suplementação de longa duração com cálcio são controversos. Alguns demonstram um risco aumentado para enfarte do miocárdio (Bolland, Grey, Avenell, Gamble, & Reid, 2011; Li, Kaaks, Linseisen, & Rohrmann, 2012), mas outros não encontraram essa associação (Hsia et al., 2007; Wang, Manson, Canción, & Sesso, 2010). O aumento da ingestão diária de cálcio na dieta não foi associado a um aumento do risco cardiovascular (Li et al., 2012). Finalmente, alguns estudos (Curhan, Willett, Speizer, Spiegelman, & Stampfer, 1997) mas não todos (Candelas, Martinez-Lopez, Rosario, Carmona, & Loza, 2012), sugerem um risco aumentado de nefrolitíase com a suplementação com cálcio e vitamina D, mas não com o cálcio ingerido nos alimentos (Favus, 2011).O carbonato de cálcio tem uma melhor absorção quando ingerido com alimentos e o citrato de cálcio é melhor absorvido em jejum (Ross et al., 2011)Ver modalidades terapêuticas no ANEXO IV.

Nível de


Nas mulheres na pós-menopausa as necessidades diárias de cál-cio são de 1200 mg/dia e a necessidade diária de vitamina D de 600 a 800 IU

GPP

O carbonato de cálcio é recomendado com primeira escolha GPP

I A suplementação com Cálcio e Vitamina D é obrigatória no trata-mento da osteopororose

A


Algoritmo de tratamento e vigilância terapêutica na osteoporose (ANEXO V)

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113 // Tratamento em situações especiais

Tratamentos em situações especiaisCoordenador: Daniel Pereira da Silva, Relatora: Rosário Almeida LopesConceição Telhado, Fátima Romão, Maria José Janeiro, Neuza Mafalda Mendes, Sónia Gonçalves


Patologia OncológicaMuitas mulheres são atingidas por cancro da mama, ginecológico e em outras localizações na pré, peri e pós-menopausa. Os tratamentos a que são submetidas provocam muitas vezes, de forma direta (ooforectomia) ou indireta (hormono, radio e quimioterapia), hipogonadismo transitório ou definitivo com toda a plétora de sintomas que lhe são inerentes.A abordagem terapêutica é sempre controversa, mas deve ser encarada numa perspetiva glo-bal de melhoria de qualidade de vida da mulher (Marino et al., 2014).

Tumores malignos hormonodependentes Cancro da mama Os dados de evidência clinica disponiveis sobre TH e cancro da mama são limitados e de baixa qualidade (NICE, 2015; Vincent, 2015). Uma meta-análise com 8 estudos observacionais apon-ta para redução do risco de recorrência (RR 0,64, 95% IC, 0,50-0,82), mas os resultados não são conclusivos por limitações na metodologia (Col, Kim, & Chlebowski, 2005). Dois estudos randomizados (HABITS - Hormone Replacement Therapy after Breast Cancer: Is It Safe? e Hor-mone replacement therapy after breast cancer: 10 year follow up of the Stockholm randomised trial) revelam resultados contraditórios: o estudo HABITS verificou um aumento significativo do risco de recorrência ao passo que o estudo de Estocolmo não encontrou qualquer aumento do risco aos 4 anos nem aos 10 anos de avaliação. Foi também realizado um estudo randomizado-LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer; Efficacy, Recurrence, and Tolerability Endpoints) – que avaliou a segurança do uso da tibolona em mulheres com cancro da mama e que revelou aumento do risco de recorrência, pelo que foi interrompido 6 meses antes da data prevista.No que diz respeito às terapêuticas não hormonais para controlo da sintomatologia vasomo-tora importa realçar que a fluoxetina e a paroxetina estão contraindicadas nas mulheres em tratamento com tamoxifeno por interferirem com o metabolismo deste fármaco (Eden, 2016; Vincent, 2015)

Nível de


IIO uso de estrogénios, estroprogestativos ou tibolona está con-traindicado nas mulheres com cancro da mama

B

Estrogénios locais em mulheres tratadas de cancro da mamaOs estrogénios locais não são o tratamento de primeira linha para os sintomas de atrofia vulvo-vaginal em mulheres com antecedentes de cancro da mama estrogénio dependente. Contudo, estes tratamentos poderão ser utilizados temporariamente, quando não há uma resposta ade-quada ao tratamento com hidratantes ou lubrificantes.


Nas mulheres sob inibidores da aromatase, os níveis de estradiol sérico aumentam de forma significativa sempre que utilizam estrogénios locais, o que pode pôr em causa a eficácia da hormonoterapia (Kendall, Folkerd, & Dowsett, 2007). Nesses casos, os estrogénios locais não deverão ser administrados, a não ser que se suspendam os inibidores da aromatase e se opte pela administração de tamoxifeno.Os estudos conhecidos não revelaram aumento do risco de recorrência de cancro da mama em mulheres que utilizaram estrogénios locais (American College of Obstetricians and Gynecolo-gists’ Committee on Gynecologic Practice & Farrell, 2016; Biglia, Bounous, Sgro, D’Alonzo, & Gallo, 2015).

Nível de


IIIOs estrogénios locais não são o tratamento de primeira linha da síndrome génito-urinária nas mulheres com antecedentes de cancro da mama

C

IIOs estrogénios locais não aumentam o risco de recorrência de cancro da mama

B

Cancro do endométrioOs dados de evidencia disponiveis sobre TH e cancro do endométrio são limitados e de baixa qualidade (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016). Os dados publicados numa meta-análise, que envolveu um estudo randomizado e cinco observacionais, mostrou redução no risco de recorrência da doença (Biglia et al., 2015).No que respeita ao tipo de TH, encontrou-se um efeito protetor da forma combinada no que diz respeito à recorrência, que não foi tão patente com o uso de estrogénios isolados. No entanto, a maior parte dos estudos incluiu doentes em que foi adicionado um progestativo, pelo que não se pode inferir do seu eventual efeito protetor. Note-se ainda que as mulheres que entra-ram nestes estudos eram mais jovens e com menos patologia associada, o que pode interferir nos resultados encontrados.

Nível de


IIA evidência sob TH e cancro do endométrio recomenda que a orientação seja individualizada, em função da sintomatologia apresentada.

B

IINão se verificou associação entre a utilização de TH e o risco re-corrência de cancro do endométrio

B


Outros tumores malignos ginecológicosSarcomas uterinosO grupo dos sarcomas é muito diversificado e os dados disponíveis referem-se aos sarcomas na globalidade (Biglia et al., 2015). A evidência suporta que a terapêutica estrogénica está contraindicada em mulheres com sarcomas do estoma endometrial mas não noutros tipos. No entanto, os leiomiossarcomas e os sarcomas do estroma endometrial expressam recetores de estrogénios e de progesterona em diversos níveis (Guidozzi, 2013).

Nível de


IIIO uso de TH está contraindicado em mulheres com sarcoma do estroma endometrial

C

Cancro do colo do úteroO cancro espinhocelular não é um tumor hormonodependente, ao passo que os adenocarci-nomas apresentam recetores hormonais em 15% dos casos. Não há evidência de modificação da sobrevivência e intervalo livre de doença nas mulheres tratadas por cancro do colo do útero sob TH (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).

Nível de


IVNas mulheres tratadas por cancro do colo do útero, o uso de TH pode ser considerado

D

Cancro do ovárioMais de 75% dos casos de cancro do ovário surgem após a menopausa e têm mau prognóstico. Trata-se de um grupo de tumores muito heterogéneo, com tipos histológicos muito distintos. A evidência clínica sobre a segurança da TH é muito limitada.Não existem estudos randomizados publicados, mas todos os estudos observacionais apontam no sentido de não haver impacto negativo em vários parâmetros analisados – recorrência e sobrevivência. A TH deve ser evitada no subtipo endometrióide e em tumores das células da granulosa (Biglia et al., 2015; Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).


Nível de


IIIA TH pode ser considerada em doentes tratadas com cancro do ovário, exceto do tipo endometrióide e tumores de células da granulosa

C

Cancro da vulvaTrata-se de um tumor extremamente incomum antes da menopausa e cujo tratamento rara-mente provoca falência da função ovárica. Os melanomas são sensíveis aos estímulos hormo-nais. Não há evidência clínica significativa, mas um estudo observacional de longa duração não mostrou impacto negativo da TH (HR 0.17, 95% CI 0.05–0.62) (Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).

Nível de


IIIO uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro da vulva.

C

Cancro da vaginaÉ um cancro extremamente raro. Na maior parte dos casos não é hormonodependente, com exceção do adenocarcinoma (Guidozzi, 2013; Kuhle et al., 2016).

Nível de


IIIO uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro da vagina.

D

Outros tumoresMuitos tumores, para além dos genitais e mama, apresentam recetores hormonais, mas tal facto não significa que os estrogénios e a progesterona tenham influência na proliferação des-sas linhas celulares e no prognóstico desses tumores (Kuhle et al., 2016).

ColorretalOs estudos observacionais revelaram que, mulheres sob TH, aquando do diagnóstico apresen-


tavam melhor prognóstico se mantivessem o tratamento. Não há estudos sobre o impacto da TH administrada em mulheres tratadas por cancro colorretal (Kuhle et al., 2016).

Nível de


IIIO uso de TH pode ser considerado em doentes com cancro co-lorretal

C

Cancros hematopoiéticosTrata-se de um grupo variado de neoplasias malignas que envolvem as linhas celulares hema-tológicas, mielóides e linfóides: leucemias, linfomas tipo Hodgkin e não-Hodgkin e mieloma múltiplo. Há diferenças importantes no envolvimento das hormonas sexuais nesses tumores. Os linfomas têm, maior incidência e pior prognóstico, nos homens do que nas mulheres. As leucemias tendem também a ter maior incidência nos homens do que nas mulheres.Os estrogénios influenciam a proliferação e diferenciação das células hematopoiéticas e linhas celulares de leucemia. O estudo WHI não revelou nenhuma alteração na incidência desse tipo de tumores nas mulheres que fizeram TH, quando comparadas com placebo. As mulheres que fazem transplante de stem cells para tratamento de cancro hematológico têm elevado risco de desenvolver falência ovárica e têm indicação para TH. O uso desta terapêutica não se associa a maior taxa de recorrências ou de outras implicações negativas (Kuhle et al., 2016).

Nível de


IIIA TH é o tratamento recomendado para as mulheres com sinais de falência ovárica, desde que não tenham contraindicação

D

MelanomaFoi o primeiro tumor a ser reconhecido como estrogénio-dependente. É conhecido o papel proliferativo dos estrogénios nos melanócitos, como acontece na gravidez, com aumento do tamanho e pigmentação dos nevus. Há diferenças significativas na incidência e mortalidade destes tumores entre mulheres e homens, bem como o agravamento prognóstico quando sur-ge durante a gravidez (Kuhle et al., 2016). Num estudo observacional em que foram seguidas por mais de 5 anos, 206 mulheres tratadas por melanoma nos estádios I e II, das quais 83 fi-zeram TH, não se encontrou qualquer impacto negativo no que respeita à recorrência (MacKie & Bray, 2004). A TH parece ser segura no tratamento dos sintomas vasomotores em mulheres com história de melanoma localizado. Os estrogénios podem ter um efeito protetor uma vez


que estes tumores apresentam maiores níveis de REb que têm um efeito supressor da proli-feração. A segurança em mulheres com doença metastática não está esclarecida pelo que se recomenda evitar a utilização (Kuhle et al., 2016).

Nível de


IIIA TH pode ser considerada em mulheres com melanoma localiza-do e de evitar na doença metastizada

D

Bibliografia

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Mulheres portadoras de mutação BRCA 1/2As mutações dos genes BRCA 1 e 2 conferem um risco elevado de cancro da mama e do ová-rio. Em 80% dos casos, as mulheres com mutação do BRCA 1, desenvolvem cancros da mama negativos para recetores dos estrogénios, enquanto as portadoras de mutação de BRCA 2 têm tumores com recetores positivos em 80% dos casos. Nas mulheres com mutação, a ooforec-tomia modifica o risco para o desenvolvimento da neoplasia e o tratamento com tamoxifeno reduz o risco de cancro da mama contra lateral (Grenader, Peretz, Lifchitz, & Shavit, 2005).A interferência de terapêuticas hormonais, sobretudo da pílula, no risco de cancro da mama em mulheres portadoras destas mutações, tem sido estudada e os resultados apontam para que o aumento de risco seja ligeiro. Num estudo caso-controlo que envolveu 2622 mulheres com mutação BRCA 1 e 2, das quais 1311 com cancro e igual número sem doença, foi encontra-do um ligeiro aumento do risco para as utilizadoras de pílula quando comparadas com as que nunca a tinham usado (RR 1,02, CI 95%, 1,02-1,40). Não foi encontrado qualquer impacto da pílula nas que apresentavam apenas mutação do BRCA 2. É de realçar que a OMS na revisão de 2015 sobre a elegibilidade dos contracetivos, coloca todos os tipos de contracetivos hormonais na categoria 1 para as mulheres com estas mutações concluindo que não interfere no risco de base de cancro da mama e reduz o risco de cancro do ovário (Cibula, Zikan, Dusek, & Majek, 2011; Iodice et al., 2010).Não há evidência sobre o impacto da TH após a menopausa nestas mulheres. O estudo PROSE, evidencia que as mulheres submetidas a castração e a terapêutica com estrogénios durante menos de 5 anos, não tiveram nenhum impacto desfavorável (Rebbeck et al., 2005).A revisão das guidelines da NICE de 2015, coloca a TH como contraindicada nas mulheres com mutação do BRCA (Sarri, Davies, Lumsden, & Guideline Development Group, 2015). A evidência clínica é muito limitada.

Nível de


IIIO uso de estrogénios ou estroprogestativos nas mulheres na menopausa portadoras de mutação BRCA 1/2 está contraindi-cado, embora possa ser ponderado em casos selecionados

D

Patologia benigna da mama Com a menopausa, existe uma involução das glândulas mamárias, associada a uma diminui-ção do número de células epiteliais, mas mantem-se a funcionalidade dos elementos glandu-lares que restam. O parênquima, estroma e tecido adiposo da glândula mamária na pós-me-nopausa, são capazes de metabolizar estrogénios, progestagénios e androgénios (Dupont et al., 1999).


Esta patologia refere-se a um grupo de alterações morfológicas benignas que afetam a mama e surgem como resposta fisiológica exagerada às variações hormonais. Estas alte-rações estão classificadas como: não proliferativas e incluem os quistos simples, fibrose, fibroadenoma, alterações das céulas colunares, metaplasia apócrina e hiperplasia duc-tal; proliferativas e destacam-se a hiperplasia ductal usual, adenose esclerosante, hiper-plasia colunar, papiloma e cicatriz radiária. As alterações proliferativas podem cursar com atipia alterando o prognóstico. Clinicamente podem apresentar-se como assintomáticas ou massas palpáveis e radiologicamente como distorção arquitetural, microcalcificações e assimetrias necessitando de estudo histológico para melhor esclarecimento (Neal et al., 2014).

EvidênciaNos primeiros dois a três meses, a TH pode causar edema e a mastalgia em qualquer tipo de mama mas, nas doentes portadoras de patologia benigna, a falta de informação e de acompanhamento, pode levar a suspensão intempestiva da terapêutica (Palacios et al., 2013).

EstrogéniosNum grande estudo, baseado em 10366 biopsias mamárias por patologia benigna, que teve a duração de 17 anos, verificou-se que o estrogénio exógeno esteve associado a um reduzido aumento de risco de desenvolver cancro de mama mesmo em doentes com hi-perplasia atípica (Dupont et al., 1999). Resultados similares foram reportados num coor-te do estudo Nurses Health Study com 9494 mulheres (Colditz et al., 1992).

Estrogénios e EstroprogestativosO uso de TH combinada associou-se a aumento da densidade mamária em rastreio mamo-gráfico. Porém, com a descontinuidade do uso verifica-se regressão da densidade mamá-ria. Verificou-se ainda que as alterações da densidade mamária são dinâmicas, aumentan-do com o início do tratamento e diminuindo com a sua interrupção (Rutter, Mandelson, Laya, Seger, & Taplin, 2001).

Tibolona Não aumenta a densidade mamária e causa menos mastalgia do que o tratamento com estrogénios ou estroprogestativos (Byrne et al., 1995; Christodoulakos et al., 2002). Contudo, o uso da tibolona não mostrou efeito protetor relativamente ao cancro de mama conforme demonstrado no estudo LIFT (Grobbee & LIFT Steering Committee, 2005).


Nível de


IIIA TH não está contraindicada numa mulher que apresente pato-logia benigna da mama

D

Nas mulheres com patologia benigna da mama o eventual au-mento da sintomatologia deve ser previamente explicado para evitar o abandono da TH

GPP

Bibliografia

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Patologia ginecológica benigna

Leiomiomas uterinosOs miomas uterinos são tumores hormonodependentes e contêm recetores de estrogénios e de progesterona em maior quantidade do que o miométrio circundante. Após a menopausa os miomas uterinos sofrem uma regressão, associada à redução dos níveis hormonais e que é acompanhada pela atrofia do endométrio.A TH pode levar a que algumas mulheres na pós-menopausa com leiomiomas uterinos te-nham recorrência dos sintomas. O risco parece depender, em parte, da localização dos nó-dulos miomatosos, sendo que as HUA surgem com maior frequência se existirem miomas submucosos (Akkad, Habiba, Ismail, Abrams, & Al-Azzawi, 1995).

EvidênciaO uso de TH e o efeito nos miomas uterinos não tem sido alvo de estudos relevantes. O tama-nho dos miomas pode ser influenciado pelo tipo de hormonas utilizadas em TH, bem como das respectivas doses e vias de administração. A administração por via transdérmica foi, nalguns estudos, associada a crescimento dos miomas (Polatti, Viazzo, Colleoni, & Nappi, 2000; Sener et al., 1996), porém noutros essa situação não se confirmou (Palomba et al., 2001). O facto de terem sido associados progestativos diferentes, em doses também diferentes, pode explicar os resultados obtidos, uma vez que os níveis séricos de estrogénios foram semelhantes. Uma revisão sistemática de cinco estudos randomizados revelou que a TH causou o crescimento dos miomas, mas não aumentou a sintomatologia associada (Ang, Farrell, & Vollenhoven, 2001). Num estudo retrospectivo foi feita análise comparativa entre mulheres com miomas uterinos com e sem TH, sendo o estrogénio administrado via transdérmica ou via oral. Os auto-res concluíram que não houve aumento estatisticamente significativo do volume dos miomas em qualquer um dos grupos de TH (Chang et al., 2013).A tibolona não tem sido associada a aumento do volume uterino ou dos leiomiomas (Ang et al., 2001; Fedele, Bianchi, Raffaelli, & Zanconato, 2000).

Nível de


IIIOs leiomiomas não constituem uma contraindicação para a uti-lização de TH

C

A TH deve ser suspensa caso se verifique aumento do volume dos miomas ou recorrência da sua sintomatologia

GPP


EndometrioseA endometriose é uma doença estrogénio-dependente, caracterizada pela presença de glândulas endometriais e estroma em localizações anómalas, afetando a mulher sobretu-do em idade reprodutiva (Brosens, Gordts, Puttemans, & Benagiano, 2014).A endometriose pode afetar até 2 a 4% de mulheres na pós-menopausa (Haas et al., 2012; Sasson & Taylor, 2009). Desconhece-se se esta situação resulta da presença de lesões estabelecidas durante os anos reprodutivos ou se aparecem de novo (Bendon & Becker, 2012).Depois da menopausa em consequência da redução dos níveis de estrogénios circulantes, verifica-se habitualmente uma supressão das lesões de endometriose com melhoria dos sintomas. Cerca de 96,6% das mulheres com endometriose deixam de referir dores pélvi-cas após a menopausa (Brosens et al., 2014).A utilização de TH após a menopausa, espontânea ou cirúrgica, na mulher com anteceden-tes de endometriose, pode reativar a doença e a sintomatologia a ela inerente. Por outro lado, há ainda que considerar a potencial associação entre a endometriose ovárica e o risco de cancro do ovário, tendo em consideração a eventual influência da TH (SPG, 2015).

EvidênciaA endometriose sintomática após a menopausa ocorre em mulheres com e sem TH. Num estudo que incluiu 72 mulheres com endometriose sintomática após a menopausa, apenas duas estavam sob TH (Morotti, Remorgida, Venturini, & Ferrero, 2012). Um estudo rando-mizado prospetivo de TH, sequencial, em mulheres com endometriose submetidas a salpin-gooforectomia bilateral, demonstrou um baixo risco de recorrência da doença com a TH (0.9% ao ano nas mulheres sob TH estroprogestativa versus 0% nas mulheres sem TH). Nas mulheres com recorrência foram identificados os seguintes fatores de risco: envolvimento peritoneal superior a três centímetros na cirurgia inicial (2,4% de recorrência ao ano) e cirur-gia incompleta (22,2% de recorrência ao ano) (Matorras, Elorriaga, Pijoan, Ramón, & Ro-dríguez-Escudero, 2002). Estudos retrospetivos de reduzidas dimensões sugerem que a TH é segura em mulheres com endometriose. A recorrência da doença após tratamento cirúrgico é rara e parece ocorrer apenas em doentes sob estrogenioterapia isolada (Rattanachaiya-nont et al., 2003).Há descrições de casos de carcinoma endometrióide desenvolvido em tecido endometrióti-co residual de mulheres sob TH, só com estrogénios, assim como em mulheres obesas com níveis elevados de estrogénios endógenos, após histerectomia total e salpingooforectomia bilateral para tratamento de endometriose (Areia et al., 2004; Reimnitz, Brand, Nieberg, & Hacker, 1988; Soliman & Evans, 2004; Zanetta, Webb, Li, & Keeney, 2000).A tibolona tem sido proposta como um tratamento seguro nestas mulheres pelo seu efeito progestativo a nível do tecido endometrial (Fedele et al., 2000).Em modelos animais, o bazedoxifeno, com ou sem estrogénios equino-conjugados, asso-ciou-se a uma redução das lesões endometrióticas (Naqvi et al., 2014).


Nível de


IA TH pode ser recomendada a mulheres em menopausa cirúr-gica, na sequência de endometriose, para tratamento dos sin-tomas vasomotores

A

II

A TH combinada continua, a tibolona e o TSEC constituem as opções mais seguras pelo menor risco de recorrência de lesões e de eventual transformação maligna das mesmas sob efeito da estrogenioterapia isolada

C

Bibliografia

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TromboembolismoA TH associa-se a um aumento do risco de tromboembolismo, que duplica em mulheres sob estas terapêuticas. Porém, o risco de base, quer para TEV quer para AVC, é muito baixo no caso de mulheres saudáveis na faixa dos 50-59 anos (Gurney, Nachtigall, Nachtigall, & Nafto-lin, 2014; Martin & Barberieri, 2016).O risco base de tromboembolismo é acrescido por outros fatores tais como a idade (>60 anos), o IMC (>30Kg/m2), as trombofilias, o tabaco e a imobilização. Os antecedentes de doença tromboembólica constituem fatores de risco major para a ocorrência de um novo evento tromboembólico.Antes de iniciar uma TH deverá realizar-se uma cuidadosa história clínica no sentido de averi-guar os antecedentes pessoais e familiares de tromboembolismo venoso. Uma história de TEV de etiologia desconhecida, associada à gravidez, ao uso de CH, ou por alterações da coagulação é uma contraindicação ao uso de qualquer forma de TH, enquanto o TEV associado a antecedente de imobilização, cirurgia ou fratura será uma contraindicação à TH oral, mas não necessariamente à TH transdérmica (Stuenkel, 2015). As guidelines da NICE aconselham as mulheres a parar a TH quatro semanas antes de uma cirurgia; contudo, também adverte que tal não é imprescindível desde que se faça tromboprofilaxia (Goodman et al., 2011; Lima & Borges, 2012; Lobo, 2013; Martin & Barberieri, 2016; RCOG, 2011; Villiers et al., 2016).

Consideram-se trombofilias de alto risco trombótico:Trombofilias hereditárias: Homozigotia fator V Leiden (risco 15 vezes superior), Homozigotia mutação da protrombina G20210A, défice de antitrombina III e défices combinados (dupla heterozigotia para fator V Leiden e mutação da protrombina G20210A e outros).Trombofilias adquiridas: Síndrome de Anticorpos anti fosfolípidos (SAAF).O rastreio de trombofilias deverá ser ponderada antes de iniciar TH nas situações de risco para estas alterações como por exemplo a história pessoal ou familiar da doença.Em mulheres com risco aumentado de TEV que necessitem de TH, recomenda-se uma via não-oral (transdérmica ou percutânea) e na menor dose eficaz. Em mulheres com útero, reco-menda-se a associação de um progestativo de efeito neutro nos parâmetros da coagulação, como a progesterona micronizada ou a didrogesterona (Canonico, 2015; Stuenkel, 2015).

EvidênciaEm apenas um estudo não foi detetada uma diferença significativa no risco de TEV, entre mulheres com mutação do fator V de Leyden ou da protrombina G20210A, que usavam estro-génio transdérmico, comparativamente com as que não utilizavam esta terapêutica (Baber, Panay, & Fenton, 2016). Estudos observacionais e meta-análises sugerem que a estrogenio-terapia transdérmica não aumenta o risco de TEV, mesmo em mulheres com trombofilia ou obesidade (IMC >30kg/m2) (Stuenkel, 2015). O estudo multicêntrico caso-controlo ESTHER, de 2007, demonstrou que o risco de TEV em utilizadoras de estrogénios por via oral e


transdérmica quando comparadas com não utilizadoras foi de 4,4 (IC 95% 1,5-11,6) e de 0,9 (IC 95% 0,4-2,3), respetivamente (Canonico et al., 2007).O risco tromboembólico da TH está ainda dependente:

1. Duração da TH: maior risco no primeiro ano e risco nulo após a interrupção do trata-mento (Santen et al., 2010a)

2. Via de administração: a via oral demonstra mais efeitos negativos nos triglicéridos e fatores de coagulação (Taylor & Manson, 2011). Isto fica a dever-se ao facto da via oral aumentar a produção de fatores de coagulação pelo efeito da primeira passagem hepática, o que é evitado na via transdérmica. Em relação ao risco de tromboembolis-mo, a reposição estrogénica por via transdérmica tem demonstrado ser mais segura que a oral (Mohammed et al., 2015; NICE, 2015; Villiers et al., 2016)

3. Tipo de estrogénio: o 170b-estradiol é considerado menos trombogénico que os es-trogénios equinos conjugados (Santen et al., 2010b; Villiers et al., 2016)

4. Dose e tipo de progestagénio associado: doses mais baixas associam-se a um menor risco de TEV. Estudos observacionais sugerem que a progesterona micronizada e os derivados pregnanos (dihidrogesterona, medrogestona, acetato de ciproterona e ace-tato de medroxiprogesterona) têm menor risco comparados com os não pregnanos (RCOG, 2011; Stuenkel, 2015)

5. Terapia combinada: aumenta o risco de tromboembolismo quando comparado com a monoterapia estrogénica (Villiers et al., 2016)

6. Tibolona: por não activar a a cascata da coagulação, não está associada a um risco aumentado de TEV (Santen et al., 2010a)

7. SERMs: associam-se a um risco aumentado de TEV (RR 2,76 (IC 95% 1,30-5,86) para o raloxifeno (Villiers et al., 2016) e para o bazedoxifeno

Nível de


IA terapêutica com estrogénios administrados por via oral está contraindicada nas mulheres com antecedentes de TEV

A

IIIPerante a indicação para a TH em mulher com fatores de risco para TEV, deve ser preferida a via transdérmica

C

IIIA tibolona não está associada a um aumento de eventos trom-boembólicos e poderá ser alternativa em mulheres com factores de risco

C


Nível de


IV

Todas as mulheres com maior risco para TEV (como história pes-soal e/ou familiar de TEV ou trombofilia hereditária) devem ser referenciadas a consulta de Hematologia antes de se considerar uma TH

D

III Perante episódio de TEV a TH deve ser descontinuada C

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Doença cardiovascularAs DCV, incluindo a doença coronária, a doença cerebrovascular, a doença arterial periférica e a insuficiência cardíaca, são a principal causa de mortalidade no sexo feminino. As mulheres na pré-menopausa estão relativamente protegidas contra as DCV comparativamente com in-divíduos da mesma idade do sexo masculino mas esta proteção perde-se após a menopausa. Este facto constitui a base para que se considere que as hormonas esteróides ováricas desem-penham um papel cardioprotetor e foi o ponto de partida para estudos sobre a utilização da TH na prevenção primária e secundária de DCV (Baber et al., 2016).Em mulheres com risco cardiovascular moderado e com indicação para TH, sugere-se a opção por estradiol transdérmico como tratamento de primeira linha, isolado em mulheres histerec-tomizadas ou associado a progesterona micronizada (ou outro progestativo que não prejudi-que os parâmetros metabólicos) em mulheres com útero, já que estas formulações apresen-tam menos efeitos deletérios na PA, triglicerídeos e metabolismo dos hidratos de carbono. Para mulheres em alto risco de doença cardiovascular, sugere-se o início de terapêuticas não--hormonais para alívio dos sintomas da menopausa em detrimento da TH. O alto risco car-diovascular inclui enfarte de miocárdio conhecido, doença cerebrovascular e doença arterial periférica, aneurisma aórtico abdominal, diabetes mellitus, doença renal crónica e risco de doença cardiovascular de 10% aos 10 anos (Stuenkel, 2015).

EvidênciaOs resultados de estudos observacionais realizados nas décadas de 70-90, entre os quais se destaca o Nurses’s Health Study, associaram a TH a uma redução, entre 30 a 50%, do risco de DCV. Porém, os estudos randomizados e controlados com placebo, de que são exemplo o estudo HERS I e II, não confirmaram esta proteção, pelo contrário revelaram um aumento de novos eventos em mulheres com risco aumentado de DCV ou com doença pré-existente. No estudo WHI, no subgrupo de mulheres considerado com fatores de risco cardiovascular, verificou-se um aumento de novos eventos associado à terapêutica com a associação de EEC com AMP, enquanto no subgrupo de estrogénios isolados os resultados foram idênticos aos do grupo de placebo (Baber et al., 2016).O estudo ERA avaliou a progressão da aterosclerose coronária em mulheres sob TH, com E isolados ou associação E+P e concluiu que estas terapêuticas não influenciaram a evolução da doença. Também o estudo WAVE não mostrou benefícios da TH em mulheres com doença pré-existente. O estudo ESPRIT incluiu mulheres sobreviventes de enfarte do miocárdio, tendo sido utilizado o valerato de estradiol em comparação com o placebo, e foi concluído que a frequência de novos enfartes e de morte súbita não foi diferente entre os grupos (Cuadros et al., 2011).Uma metanálise que incluiu 15 estudos observacionais, com seguimentos prolongados (3 a 20,25 anos), mostrou que a TH oral, quando comparada com a via transdérmica, estava asso-ciada a um aumento do risco de TEV (RR, 1,63), TVP (RR, 2,09) e de AVC (RR, 1,24), sem que houvesse influência no risco de enfarte de miocárdio (RR, 1,63) (Mohammed et al., 2015).


Nível de


Em mulheres de alto risco para doença cardiovascular, a inten-sidade dos sintomas e o compromisso da qualidade de vida de-vem levar a uma ponderação individual quanto à melhor opção terapêutica

GPP

II

Em mulheres com risco cardiovascular moderado, e sintoma-tologia vasomotora, sugere-se o estradiol transdérmico como tratamento de primeira linha, isolado (histerectomizadas) ou associado um progestativo com efeitos metabólicos neutros

C

HipertensãoEmbora não haja uma relação direta entre a carência em hormonas ováricas e a HTA é geral-mente após a menopausa que as mulheres começam a apresentar uma elevação dos valores da PA.

EvidênciaA maioria dos estudos sugere que a TH não está associada a aumento da pressão arterial e a hipertensão não é uma contraindicação para a TH desde que a PA esteja controlada. Os resultados de uma meta-análise de 9 estudos randomizados, revelaram que os efeitos da TH sobre a PA não diferem do placebo (Casanova, Bossardi Ramos, Ziegelmann, & Spritzer, 2015). Uma revisão sistemática da literatura, concluiu que, existem fortes indícios que, a TH, não te-nha efeito deletério sobre a PA e que, a via de administração transdérmica é mais favorável nas mulheres hipertensas (Issa, Seely, Rahme, & El-Hajj Fuleihan, 2015). Também numa outra revisão sistemática e meta-análise, verificou-se que a via de administração oral, comparada com a via transdérmica, está associada a maior risco de eventos cardiovasculares (Mohammed et al., 2015). No que respeita aos componentes da TH, 3 ensaios clínicos duplo-cegos e randomizados revela-ram que a associação estradiol/drospirenona promove a diminuição da PA (White e col. 2005, 2006 e 2008). Um estudo randomizado demonstrou que a associação estradiol/drospireno-na tem um efeito aditivo na redução da PA quando associada à terapêutica anti-hipertensiva (Preston et al., 2007).


Nível de


IA TH não está contraindicada em mulheres hipertensas e pode ser prescrita desde que os valores tensionais estejam controla-dos sob anti-hipertensor

A

IA associação estradiol e drospirenona tem efeitos favoráveis na PA

A

IA via transdérmica deve ser a via de administração preferencial nas mulheres hipertensas

A

TabagismoO tabagismo é a principal causa evitável de doença, incapacidade e morte prematura nos paí-ses desenvolvidos, contribuindo para seis das oito primeiras causas de morte a nível mundial (WHO, 2008). Constitui um fator de risco importante para diversas doenças, em especial dos aparelhos respiratório e cardiovascular.Os efeitos do tabaco no metabolismo dos estrogénios, endógenos e exógenos, são complexos e dependem de uma multiplicidade de fatores (Mueck & Seeger, 2005). Estudos clínicos e epi-demiológicos demonstraram uma redução dos efeitos benéficos dos estrogénios endógenos em mulheres fumadoras. Nestas, a menopausa natural tende a ocorrer mais cedo, os sintomas vasomotores e urogenitais são mais frequentes, o perfil lipídico pode agravar-se e há maior risco de desenvolver osteoporose (Ang et al., 2001). Por outro lado, e dependendo do tipo, du-ração e intensidade do consumo de nicotina, o tabaco pode reduzir ou mesmo anular a eficácia dos estrogénios administrados por via oral. Este efeito “anti-estrogénico” do tabaco em rela-ção aos estrogénios endógenos e exógenos relaciona-se com a diminuição dos níveis séricos de estradiol. O processo mais significativo associado a este efeito corresponde ao aumento da depuração hepática do estradiol induzida pelo tabaco com consequente metabolização ace-lerada e mais rápida eliminação do estradiol com produção de metabolitos não fisiológicos e potencialmente tóxicos (Geisler et al., 1999).Os efeitos nefastos associados ao excesso de metabolização hepática dos estrogénios exóge-nos, induzido pelo tabaco, podem ser prevenidos pela utilização da TH por via transdérmica em vez da via oral. Desta forma, em mulheres que continuam a fumar após devidamente es-clarecidas sobre os riscos inerentes a esse consumo deve dar-se preferência à TH transdérmica (Scarabin et al., 1997).

Evidência A TH por via transdérmica oferece mais vantagens do que a via oral em mulheres fumadoras


(Geisler et al., 1999). Os estrogénios transdérmicos demonstraram mais efeitos positivos do que os estrogénios orais em marcadores de risco cardiovascular (Sullivan et al., 1990), podem ser menos trombogénicos (Scarabin et al., 1997) e associar-se a um menor risco de tromboem-bolismo do que os estrogénios orais.

Nível de


IEm mulheres fumadoras na peri ou pós-menopausa, deve ava-liar-se a existência de fatores de risco cardiovasculares adicionais (p.e, obesidade, diabetes, HTA e dislipidemia).

A

IA TH não deve ser recomendada a mulheres fumadoras pelo au-mento do risco cardiovascular e de tromboembolismo venoso associado com a toma de estrogénios

A

IINas mulheres fumadoras com sintomatologia vasomotora que justifique a administração de TH deverá optar-se pela via trans-dérmica

C

Diabetes MellitusA diabetes mellitus é a doença crónica mais comum na pós-menopausa e é considerada o maior fator de risco para desenvolver doença cardiovascular.Na mulher com diabetes conhecida deve ser efetuada uma análise risco-benefício individualiza-da antes de instituir qualquer TH. Os fatores a ter conta são: a idade, a duração e evolução da doença, a presença ou ausência de doença vascular (nefropatia, retinopatia ou neuropatia) e de outros fatores de risco pré-existentes (cardiovasculares, trombóticos ou neoplásicos). Para além da avaliação do perfil individual de risco cardiovascular, e quando os benefícios supe-ram os riscos, para além da formulação terapêutica mais adequada a cada caso (TH estropro-gestativa ou estrogenioterapia isolada), outros parâmetros como sejam a dose de estrogénios, a via de administração e o tipo de progestativo devem ser tidos em conta (Baber et al., 2016).

EvidênciaUm estudo randomizado de pequenas dimensões (Kernohan et al., 2007) demonstrou que doses mais baixas de TH combinada contínua reduzem a glicose em jejum, sem efeitos adver-sos na sua depuração metabólica. Outros ensaios também demonstraram que baixas doses de TH (oral, transdérmica ou subcutânea) melhoram a sensibilidade à insulina (Cagnacci et al., 1992; Notelovitz, Johnston, Smith, & Kitchens, 1987), sendo este efeito benéfico perdi-do com doses mais elevadas (Notelovitz, 1974). Em ensaios clínicos mais recentes realizados


em doentes com diabetes, o benefício do tratamento transdérmico com estroprogestativo ou estrogénio com progesterona natural pode ser maior do que com a via oral (L’hermite, Simoncini, Fuller, & Genazzani, 2008). As concentrações mais elevadas de lípidos e fatores pró-trombóticos em doentes com diabetes, não sofrem quaisquer alterações com a TH trans-dérmica (Bray et al., 2008; Rossouw et al., 2008). No estudo WHI, a análise risco-benefício ajustada para a idade e tempo passado desde a menopausa, foi demonstrado um maior risco de doença coronária nas mulheres com TH de mais longa duração e também nas mais velhas ou naquelas com maior risco cardiovascular, como é o caso da mulher diabética (Harman et al., 2011).Existem poucos estudos sobre o risco e benefício da TH na diabetes tipo 1. Um estudo epide-miológico latino-americano demonstrou uma idade da menopausa de 40,06 ± 4,68 anos em diabéticas tipo 1 e 49,32 ± 3,22 anos em não diabéticas (p<0,003) (Licea, Alvarez, Mon-teagudo, & Gómez, 2007). Esta diferença aumenta o risco de osteoporose e teoricamente o benefício da TH nestas mulheres pode ser maior. Neste estudo, os autores não encontraram diferenças na prevalência de hipertensão, IMC ou sintomas da menopausa, assumindo o mes-mo risco-benefício que a população geral e mulheres com diabetes tipo 2.Há poucos estudos sobre a utilização da tibolona em mulheres com diabetes. Em casuísticas reduzidas, a tibolona não demonstrou alterações no controlo glicémico de doentes diabéticas (Feher, Cox, Levy, Mayne, & Lant, 1996)(Formoso et al., 2012).O TSEC foi estudado através dos ensaios clínicos SMART, que demonstraram uma melhoria o perfil lipídico com este fármaco, não tendo sido encontrado qualquer efeito do bazedoxifeno no metabolismo da glicose (Barrera et al., 2014; Yoshii et al., 2015).

Nível de


IA TH pode ser considerada para alívio da sintomatologia vaso-motora na mulher diabética, tipo 1 ou 2, sem outros fatores de risco cardiovasculares

A

IIAs formulações de eleição para a mulher diabética são a TH es-trogénica transdérmica após histerectomia e a TH combinada com progesterona natural na mulher com útero

B

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Doenças autoimunes A influência das hormonas sexuais nas doenças autoimunes tornou-se evidente com estudos que incidiam sobre seu o impacto em períodos de transição da vida reprodutiva, como a puber-dade ou a gravidez (Bove, Chitnis, & Houtchens, 2014).Estas doenças são, na generalidade, mais comuns em mulheres do que em homens e muitos dos mecanismos que implicam as hormonas sexuais (sobretudo os estrogénios, mas também a prolactina e a testosterona) nos seus processos fisiopatológicos são já conhecidos (Faas et al., 2000; White et al., 1997).

Lúpus Eritematoso Sistémico (LES) O LES tem uma preponderância em mulheres de 9:1 (Farage, Miller, & Maibach, 2012). Sabe--se que o risco de doença aumenta com o tempo de exposição aos estrogénios, durante a vida (Minami e col, 1993) e que a autoimunidade é influenciada pelos níveis de estradiol (Gamei-ro, Romão, & Castelo-Branco, 2010). A sua incidência diminui após a menopausa (Sánchez--Guerrero et al., 2001) e o curso da doença (nomeadamente a incidência de surtos) é também influenciado pela fase da vida reprodutiva da mulher (Mok et al., 1998). A administração do antagonista de recetores de estrogénio, fulvestrant, a mulheres com LES resulta em melhoria clínica (Abdou, Rider, Greenwell, Li, & Kimler, 2008). A utilização de TH por um período superior a 2 anos, associou-se a um aumento do risco de desenvolver LES no Nurses Health Study (NHS), bem como em outros estudos (Cooper, Dooley, Treadwell, St Clair, & Gilkeson, 2002). Muitos autores defendem, no entanto, que os sintomas de LES podem facilmente ser confundidos com os de menopausa, conduzindo desta forma à utilização de TH (Bove et al., 2014). Assim, estes resultados podem não refletir uma associação real entre a utilização de TH e o risco de desenvolver a doença (Arteni, Fabiani, & Marchesoni, 2014).Historicamente, as mulheres com LES têm sido privadas de estrogenioterapia pelo receio gene-ralizado de um agravamento da doença, assente provavelmente na descrição de alguns casos de aumento dos surtos após início de TH (Holroyd & Edwards, 2009).

EvidênciaO estudo multicêntrico, prospetivo e aleatorizado SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythe-matosus- National Assessment) que incluiu 351 mulheres com LES na pós-menopausa, não mostrou aumento do risco da ocorrência de surtos graves e, apenas um discreto aumento do risco de surtos ligeiros a moderados (probabilidade de 0,64 no grupo sob TH vs 0,51 no grupo controlo), com a utilização de estroprogestativos (0,625 mg de EEC e 5 mg de AMP, durante 12 dias/mês) (Buyon et al., 2005). Outros grupos não encontraram associação entre a utili-zação de estroprogestativos e a incidência de surtos (Mok et al., 1998). Há que ter em conta, no entanto, que existem mulheres com LES com comorbilidades graves tais como, cardiopatia isquémica ou antecedentes trombóticos e que tenham anticoagulante lúpico e/ou anticorpo anticardiolipina positivos. Os resultados não podem ser generalizados, portanto, para a panó-


plia tão diversa de apresentações de LES. O grupo de Sánchez-Guerrero conduziu um estudo aleatorizado duplamente cego, que incluiu 106 mulheres na pós-menopausa com diagnóstico de LES, 52 sob estroprogestativo sequencial e 54 sem TH. Neste estudo ocorreu um evento trombótico em cada três mulheres do grupo sob TH e em uma doente do grupo controlo (Sán-chez-Guerrero et al., 2001). No estudo SELENA o aumento do risco trombótico não atingiu sig-nificado estatístico. Contudo, da análise deste estudo, foram excluídas todas as mulheres com antecedentes trombóticos e/ou com anticorpo anticardiolipina positivos (Buyon et al., 2005).Uma revisão da Cochrane que incluiu sete estudos aleatorizados e controlados evidenciou uma associação moderada entre a administração oral de diidroepiandrosterona sulfato e a melho-ria de alguns parâmetros relacionados com a qualidade de vida das mulheres com LES (Crosbie, Black, McIntyre, Royle, & Thomas, 2007).

Nível de


IIA administração de TH em mulheres com LES deve ser pondera-da individualmente, em função da sintomatologia apresentada e da evolução da doença.

B

Artrite Reumatóide (AR) Os estrogénios parecem ter um papel protetor em relação à AR, o risco de doença (AR se-ronegativa e, eventualmente, também na seropositiva) é menor quanto mais avançada a idade na pós-menopausa (Merlino, Cerhan, Criswell, Mikuls, & Saag, 2003) (Pikwer, Bergs-tröm, Nilsson, Jacobsson, & Turesson, 2012) e a administração de inibidores da aromatase associa-se ao aumento da incidência de AR e da ocorrência de surtos na doença previamente diagnosticada (Abdou et al., 2008).

EvidênciaO grupo de Kuiper, que acompanhou uma coorte de 209 mulheres com LES ao longo de 6 anos, encontrou maior lesão articular (avaliada radiograficamente e através de questioná-rios) nas mulheres pós-menopausa, quando comparadas com aquelas na pré-menopausa (Kuiper et al., 2001). Contudo, o Women’s Health Initiative (WHI) não mostrou uma dimi-nuição do risco de AR com a administração de TH (tanto estrogénios isoladamente como estroprogestativos). Os resultados do estudo populacional conduzido por Doran foram seme-lhantes (Doran, Crowson, O’Fallon, & Gabriel, 2004).Em relação à influência da TH no curso da doença, os estudos não são conclusivos: um su-gere uma diminuição da atividade da doença (Hall, Daniels, Doyle, & Spector, 1994), o NHI não mostrou nenhuma associação, e o WHI revelou apenas uma melhoria discreta (sem


significado estatístico), na dor articular, nas utilizadoras de TH (Walitt et al., 2008). Além disso, e à semelhança do que sucede em todas as outras doenças autoimunes, o risco de TEV associado à TH oral, deve sempre ser tido em conta quando se considera o seu aconselha-mento (Arteni et al., 2014).A TH tem um efeito protetor da densidade mineral óssea nas mulheres com AR (Forsblad--d’Elia & Carlsten, 2011; Hall et al., 1994; MacDonald, Murphy, Capell, Bankowska, & Rals-ton, 1994).

Nível de


IIO uso de TH pode ser considerado em mulheres com AR ponde-rados os benefícios/riscos

B

Esclerose Múltipla (EM) Os sintomas da doença frequentemente melhoram durante a gravidez e pioram no puerpé-rio, o que sugere uma influência dos níveis de estrogénios. O impacto da menopausa e da TH no curso da EM não estão bem estabelecidos e são contraditórios.

EvidênciaEm três estudos de pequenas dimensões verificou-se a um agravamento dos sintomas em 40-54% das mulheres após a menopausa (Bove et al., 2014; Holmqvist, Wallberg, Hammar, Landtblom, & Brynhildsen, 2006). Uma coorte de 124 mulheres com EM seguidas por um período de tempo médio de 10,4 anos, durante o qual ocorreu a menopausa mostrou que, após este evento, existiu uma diminuição significativa da pontuação numa importante esca-la de incapacidade- Expanded Disability Status Scale (diferença de 0,076 unidades; IC 95% 0,010-0,14; p=0,024) (Bove et al., 2016).Também os resultados dos estudos que avaliam o efeito da TH na história natural da EM não são uniformes: mostram desde uma ausência de efeito até uma melhoria dos sintomas em 75% das doentes (Bove et al., 2016, 2014; Holmqvist et al., 2006).

Nível de


A EM não constitui contraindicação ao uso de TH e deverão ser ponderados individualmente os benefícios/riscos

GPP


Esclerodermia Tem maior incidência em mulheres e a menopausa precoce parece constituir um fator de risco para a sua ocorrência (Bhadauria et al., 1995)ulcerations (23%. O hipoestrogenismo caracterís-tico da menopausa pode agravar a vasculopatia que caracteriza esta doença.

EvidênciaUm estudo italiano prospetivo mostrou que a diminuição dos níveis de estrogénios da pós-me-nopausa se associa ao desenvolvimento de hipertensão pulmonar nas mulheres com escle-rodermia (Scorza et al., 2002). Posteriormente, o grupo de Beretta avaliou retrospetivamen-te uma coorte de 61 mulheres com esta doença, todas sem sinais de hipertensão pulmonar aquando da menopausa. Das 20 que receberam TH (durante um tempo médio de 6,7 anos), nenhuma desenvolveu hipertensão pulmonar (tempo médio de seguimento de 7,2 anos), ao contrário do que sucedeu em 8 (19,5%) das 41 doentes que não fizeram TH, num período tem-poral semelhante (p=0,032). Os resultados sugerem, portanto, que a administração de TH em mulheres com esclerodermia pode prevenir a ocorrência de hipertensão pulmonar (Beretta et al., 2006).

Nível de


IIA administração de TH em mulheres com esclerodermia pode prevenir a ocorrência de hipertensão pulmonar

C

A esclerodermia não constitui contraindicação ao uso de TH e deverão ser ponderados individualmente os benefícios/riscos

GPP

Síndrome de Sjögren (SS) A grande maioria dos doentes com SS são mulheres. Não existem estudos em relação ao efeito da menopausa ou da TH no curso desta doença.

Nível de

Evidência

Recomendações Grau

O SS não constitui contraindicação ao uso de TH, contudo não

existe evidência suficiente para estabelecer orientações

GPP


Bibliografia

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Terapêuticas alternativas Verifica-se um número crescente de mulheres com cancro e outras doenças crónicas, quer estejam em tratamento ou em seguimento, que manifestam sinais e sintomas de uma meno-pausa natural ou iatrogénica que comprometam a qualidade de vida. A terapêutica hormo-nal, só com estrogénios ou estroprogestativa, é aquela que oferece mais garantia de eficácia, mas pode estar contraindicada, como acontece nos tumores hormono-dependentes e noutro tipo de patologias nomeadamente cardiovascular e tromboembólica, ou não ser aceite pela mulher pelas mais diversas razões.Importa assim considerar as terapêuticas alternativas – ver capítulo 3

147 // Insuficiência ovárica prematura

Insuficiência ovárica prematuraCoordenadora: Fernanda Águas, Relatora: Maria João CarvalhoAna Fatela, Ana Teresa Almeida Santos, Daniela Couto


IntroduçãoA IOP é uma situação clínica caracterizada pela perda de atividade ovárica na mulher com me-nos de 40 anos, ou seja uma idade que é dois desvios padrão abaixo da idade média da meno-pausa natural (50±4 anos) na população feminina (Webber et al., 2016).O termo considerado mais correto para definir esta situação é o de insuficiência ovárica prema-tura porque nem sempre estamos perante uma situação de falência permanente e poderá ain-da existir a possibilidade de conceção (Kovanci & Schutt, 2015; Webber et al., 2016).A prevalência de IOP é de aproximadamente 1-3% das mulheres com menos de 40 anos (Kovanci & Schutt, 2015) (Baber, Panay, & Fenton, 2016).Clinicamente a (IOP) caracteriza-se por alterações menstruais, nomeadamente oligomenorreia ou amenorreia, associada a elevação das gonadotrofinas e estradiol baixo. Recomendam-se como critérios de diagnóstico oligo/amenorreia de pelo menos 4 meses e elevação da FSH (25-40 UI/L) em 2 avaliações separadas por 4-6 semanas (Baber et al., 2016; Webber et al., 2016).Em 85% das mulheres com amenorreia secundária existe sintomatologia vasomotora associa-da, no entanto estes sintomas surgem em apenas 20% das mulheres com amenorreia primária.

Nível de


O termo insuficiência ovárica prematura (IOP) deve ser utilizado na prática clínica

GPP

Os sintomas de deficiência estrogénica devem ser inquiridos em mulheres com oligomenorreia ou amenorreia

GPP

A IOP deve ser excluída em mulheres com oligo/amenorreia ou sintomas de deficiência de estrogénios antes dos 40 anos

GPP

EtiologiaA etiologia de IOP pode ser diversa, podendo ser causada por anomalias cromossómicas ou alterações genéticos, doenças autoimunes, infeções ou causas iatrogénicas, incluindo cirurgia, radioterapia ou quimioterapia, para além de fatores ambientais. Numa percentagem signifi-cativa de diagnósticos de IOP os fatores causais são desconhecidos, designando-se então por idiopática, estando descritas casuísticas que ascendem aos 90% (Webber et al., 2016).As anomalias cromossómicas e genéticas incluem a síndrome do X-frágil e mutações em genes autossómicos. As anomalias do cariótipo surgem em 10 a 12% das mulheres e cerca de 94% destas são relacionadas com o cromossoma X, desde defeitos numéricos (monossomia do X, mosaicismo cromossómico do X), deleções do X, translocações autossómicas do I e isocromos-soma X, assim como rearranjos (Kovanci & Schutt, 2015; Laven, 2016). A síndrome do X-frá-


gil é uma condição ligada ao X causada pela mutação do gene fragile-X mental-retardation 1 (FMR1). A pré-mutação do X frágil em mulheres com IOP tem uma prevalência de 0,8 a 7,5% de IOP esporádica e até 13% em mulheres com história familiar de IOP. Na investigação desta situação deverá ser realizado o cariótipo e a pesquisa da pré-mutação da síndrome do X-frágil. Recomenda-se ainda que os familiares dos doentes com a mutação possam ser estudados en-caminhando para consulta de aconselhamento genético.As doenças autoimunes são mais frequentes na população com IOP, a situação clínica mais frequente é a doença de Addison, no contexto de síndrome poliendócrino autoimune. Outras doenças autoimunes não adrenais foram associadas a esta situação, designadamente doenças da tiróide, hipoparatiroidismo, hipofisite, diabetes melitus tipo 1 e doenças autoimunes não endócrinas, incluindo lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, artrite reumatoide, purpura trombocitopénica imune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, vitiligo, doença celíaca, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar primária, glomerulonefrite, escle-rose múltipla e miastenia gravis, entre outras (Kovanci & Schutt, 2015).A deteção de lesão ovárica autoimune pode ser assegurada pela identificação de autoanti-corpos para células esteróides (SCA, do inglês steroid-cell autoantibodies). O anticorpo adre-nocortical com maior sensibilidade para o diagnóstico de IOP autoimune é o autoanticorpo 21-hidroxilase (21OH-Ab, do inglês 21-hydroxylase autoantibodies). Recomenda-se a pesquisa de anticorpos adrenocorticais (ACA, do inglês adrenocortical antibodies) e/ou 21OH-Ac em doentes com IOP devido à possibilidade de doença de Addison subclínica e ou latente (Webber et al., 2016).O rastreio de anticorpos anti-tiroideus, nomeadamente autoanticorpos anti-peroxidase tiroi-deia (TPO-Ab, do inglês thyroid peroxidase autoantibodies), deve ser realizado em doentes com IOP. Se positivos o doseamento de TSH deve ser avaliado com frequência anual e as doentes referenciadas a endocrinologista. Não existe indicação para rastreio de rotina de diabetes em doentes com IOP.Se o rastreio inicial de 21OH-Ab/ACA e TPO-Ab for negativo em mulheres com IOP, não existe indicação para reavaliação exceto se sinais ou sintomas de doença endócrina.Não há indicação para o rastreio de infeções em mulheres com IOP, embora tenha sido descri-ta esta condição após parotidite, HIV, herpes zoster, citomegalovírus, tuberculose, malária e varicela, entre outros. A possibilidade da IOP ser consequência de uma intervenção médica ou cirúrgica deve ser dis-cutida com a mulher e integrar o processo de consentimento informado. As causas iatrogénicas contribuem para uma percentagem significativa de casos, nomeada-mente no contexto de doenças oncológicas e autoimunes. O prognóstico do retorno da função ovárica após terapêutica oncológica tem sido subestimado, tendo sido reportadas taxas de conceção espontânea superiores ao esperado. Embora não tenha sido provada uma relação causal entre o tabagismo e IOP, foi estabelecida uma relação epidemiológica com a “menopausa precoce”. As mulheres com risco de IOP de-vem ser aconselhadas a não fumar.


Nível de


IIO estudo cromossómico deve ser realizado em mulheres com IOP não-iatrogénica

C

IIA deteção da pré-mutação da Síndrome do X-frágil está indicada em mulheres com IOP

B

IIO rastreio de anticorpo 21OH-Ab (ou em alternativa ACA) deve ser considerado na IOP de causa desconhecida na suspeita de doença imune

C

IIO rastreio de anticorpo da tiróide (TPO-Ab) deve ser realizado em mulheres com IOP de causa desconhecida ou perante sus-peita de doença autoimune

C

Consequências/RecomendaçõesA IOP, quer de causa iatrogénica quer espontânea, está associada a uma redução da esperança de vida, sobretudo devido ao aumento das doenças cardiovasculares. As doentes devem ser informadas das intervenções que ajudam a reduzir a mortalidade. Este risco pode ser agra-vado por obesidade e pode ser melhorado com a terapêutica hormonal, apesar de a evidên-cia ser fraca. As mulheres devem ser aconselhadas a reduzir os fatores de risco cardiovascular tais como não fumar, praticar exercício físico regular e manter peso adequado (Webber et al., 2016).

Sistema esqueléticoO efeito da deficiência estrogénica da IOP no osso é uma das consequências adversas melhor estabelecidas desta condição. A IOP está associada com uma redução da DMO, independente-mente da etiologia. A IOP está provavelmente associada a aumento do risco de fratura numa fase tardia da vida (Webber et al., 2016).A dieta deve conter o aporte recomendado em cálcio e vitamina D, devem ser implementados estilos de vida saudável, nomeadamente exercício físico de carga de modo a manter o peso adequado e ainda, cessação tabágica e consumo moderado de álcool. Pode ser necessária a suplementação em mulheres com défice em Vitamina D ou baixo aporte de cálcio. A estroge-nioterapia está recomendada para manter a saúde do osso e prevenir a osteoporose; é plausí-vel que reduza o risco de fratura. A pílula contracetiva com etinilestradiol pode ser apropriada para algumas mulheres mas os efeitos na DMO são menos favoráveis (Webber et al., 2016).Atualmente não existem dados acerca da utilização de tratamento não hormonal para a os-


teoporose na IOP. Outros tratamentos farmacológicos, incluindo bisfosfonatos, só devem ser considerados após aconselhamento perante avaliação adequada por especialista. A sua ad-ministração deve ser realizada com precaução em mulheres que ainda pretendem engravidar considerando o facto de este fármaco permanecer ligado ao osso por tempo indeterminado, desconhecendo-se a sua segurança na gravidez.

Sistema cardiovascularA evidência tem demonstrado que mulheres com IOP apresentam início precoce de doença coronária e aumento da mortalidade por doenças cardiovascular. As mulheres com deficiên-cia estrogénica apresentam sinais precoces de disfunção endotelial e aterosclerose prematura (Lennep & Heida, 2014). A TH tem um efeito favorável no metabolismo lipídico, pressão arte-rial, resistência insulínica e função endotelial. A terapêutica hormonal com início precoce está fortemente recomendada na IOP para controlo de um futuro risco de doença cardiovascular e deve ser continuada até à idade da menopausa natural. São necessários estudos de maiores dimensões, prospetivos randomizados para determinar a melhor via de administração e regi-me. O tratamento deve ser individualizado (Webber et al., 2016).As mulheres com síndrome de Turner devem ser avaliadas por um cardiologista especializado em doenças cardíacas congénitas dada a maior prevalência de coartação da aorta, válvula aór-tica bicúspide, aumentando o risco de endocardite e desenvolvimento de estenose aórtica ou regurgitação. Estas mulheres devem ter uma avaliação anual dos fatores de risco cardiovascu-lares (pressão arterial, tabagismo, peso, perfil lipídico, glicose em jejum e HbA1c).

Sistema génito-urinárioA prevalência da SGUM na IOP é desconhecida. O tratamento desta situação segue as mesmas orientações no contexto de deficiência estrogénica (Webber et al., 2016).A função sexual pode ser afetada na IOP, em parte pelo envolvimento emocional associado à infertilidade. A terapêutica hormonal com estrogénios é considerada como o ponto de partida para normalizar a função sexual e o uso de androgénios poderá ser uma opção. O tratamento local adicional pode ser necessário nos casos de secura vaginal, dispareunia e disfunção sexual. Sistema nervosoA IOP abrupta pode estar associada a um ligeiro declínio da memória verbal. Vários estudos sugerem que mulheres com IOP após histerectomia e ooforectomia, sem compensação com TH, têm declínio acelerado da função cognitiva e aumento do risco de demência e doença de Parkinson (Sullivan, Sarrel, Nelson, & D, 2016). A terapêutica com estrogénios para reduzir um eventual risco de deterioração cognitiva deve ser considerada nas mulheres com IOP (Webber et al., 2016).

MamaAs mulheres com IOP devem ser informadas que não foi encontrado aumento de risco de


cancro da mama, associado ao uso de TH, quando iniciada precocemente e prolongada até à idade da menopausa natural. A TH é em geral contraindicada nas mulheres tratadas por cancro da mama mas pode ser uma opção terapêutica para as mulheres portadoras de mutação BRCA1/2 sem história pessoal de cancro da mama depois de uma salpingooforectomia bilateral profilática (BSO) (Webber et al., 2016).

Nível de


IIA IOP está associada a redução da esperança média de vida, sobretudo devido ao risco cardiovascular

C

II A IOP está associada a redução da DMO B

IIA terapêutica com estrogénios está recomendada para man-ter a saúde do osso e prevenir a osteoporose e é plausível que reduza o risco de fratura

C

IIAs mulheres com IOP têm risco cardiovascular aumentado e devem ser aconselhadas a evitar fatores de risco que podem ser modificados por mudanças de comportamento

B

IIO início da TH precoce é recomendado em mulheres com IOP para controlar o risco de doenças cardiovasculares no futuro

C

IIIApesar da TH sistémica, em mulheres com IOP e sintomas ge-nito-urinários, os estrogénios locais devem ser associados

D

IIA TH reduz o possível risco de disfunção cognitiva e deve ser considerada em mulheres com IOP até à idade média da me-nopausa natural

C

Terapêutica hormonalEm mulheres com IOP deve ser considerada a TH até aos 50 anos e, posteriormente, ser reali-zado um aconselhamento adequado de acordo com a evidência conhecida para TH na pós-me-nopausa (Kovanci & Schutt, 2015; Sullivan et al., 2016).Deve ser considerada a preferência da mulher pela via e método de administração, assim como atendidas as necessidades contracetivas. As doses de estrogénios dos regimes terapêuticos in-cluem 17b-estradiol 1-2 mg/dia, EEC 0,625-1,25 mg ou estradiol transdérmico 50-100 µg/dia


(Rebar, 2009). Na IOP, o objetivo é atingir os níveis de estradiol sérico médio de aproximada-mente 100 pg/ml (400 pmol/l) das mulheres regularmente menstruadas. Estas mulheres neces-sitam habitualmente de doses superiores em comparação com mulheres com mais de 40 anos. Os contracetivos combinados podem ser utilizados em contínuo até à data da menopausa mas desconhece-se o efeito no osso e nas doenças cardiovasculares. Os efeitos metabólicos e a mine-ralização óssea parecem ser mais favoráveis com TH comparando com contracetivos combinados (Baber et al., 2016).As mulheres com IOP têm 5-15% de probabilidade de conceção espontânea. A TH não é contra-cetiva, com exceção da utilização de estrogénios e SIU-LNG. Pode ser adequado a utilização de contraceção hormonal combinada nos primeiros anos após o diagnóstico em mulheres que não pretendem engravidar (Baber et al., 2016).As contraindicações à TH são semelhantes às referidas para outras faixas etárias. Contudo reco-menda-se que as mulheres com IOP e história de tromboembolismo venoso ou trombofilia de-vem ser enviados a uma consulta de hematologista para ponderação de TH (Webber et al., 2016).As mulheres com IOP devem ser informadas que, no que se refere a tratamentos não hormonais, a evidência sobre a eficácia e segurança é limitada.

Nível de


II A TH deve ser mantida até à idade da menopausa natural C

A TH não é contracetiva e são recomendadas doses mais eleva-das do que as padronizadas para a pós-menopausa

GPP

A contraceção hormonal pode ser uma opção terapêutica se não houver intenção reprodutiva.

GPP

IOP e fertilidadeAtualmente não há um teste preditivo para identificar as mulheres que possam vir a desen-volver IOP. O potencial risco para uma menopausa precoce deve ser tido em consideração nas questões de planeamento familiar (Webber et al., 2016).As mulheres com IOP que pretendam evitar a gravidez devem ser aconselhadas a utilizar con-traceção porque há uma pequena probabilidade de ocorrência de uma gravidez espontânea.Não há intervenções/medidas que tenham comprovado aumentar a atividade ovárica e as taxas de conceção espontânea. A doação de ovócitos é uma opção para as mulheres com IOP. A preservação da fertilidade parece ser uma opção promissora, mas nas mulheres com IOP estabelecida, a oportunidade está ultrapassada.


A preservação da fertilidade deve ser oferecida a mulheres que irão ser submetidas a proce-dimentos que acarretem prejuízo da função ovárica, nomeadamente tratamento de doenças oncológicas, radioterapia pélvica e no caso de doenças autoimunes propostas para terapêutica com citostáticos e imunossupressores.Em mulheres em que se prevê ocorrência de IOP a curto, médio prazo, nomeadamente no contexto de anomalias genéticas, deve ser oferecida precocemente a realização de técnicas de preservação de fertilidade.

Nível de


INum contexto de IOP não existem intervenções que possam au-mentar a atividade do ovário e aumentar a taxa de conceção espontânea

A

IIA doação de ovócitos é uma opção estabelecida em mulheres com IOP

C

Numa mulher com IOP estabelecida, a oportunidade para pre-servação da fertilidade já não se coloca

GPP

As técnicas de preservação da fertilidade devem ser oferecidas precocemente quando é previsível uma IOP

GPP

Bibliografia


Kovanci, E., & Schutt, A. K. (2015). Premature ovarian failure: Clinical presentation and treatment. Obstetrics and Gynecology Clinics of North America, 42(1), 153–161. http://doi.org/10.1016/j.ogc.2014.10.004

Laven, J. S. E. (2016). Primary Ovarian Insufficiency, 230–234.

Lennep, J. E. R. Van, & Heida, K. Y. (2014). Cardiovascular disease risk in women with premature ovarian insuffi-ciency: A systematic review and meta-analysis. http://doi.org/10.1177/2047487314556004

Rebar, R. W. (2009). Premature ovarian failure. Obstetrics and Gynecology, 113(6), 1355–63. http://doi.org/10.1097/AOG.0b013e3181a66843

Sullivan, S. D., Sarrel, P. M., Nelson, L. M., & D, M. (2016). Hormone replacement therapy in young women with primary ovarian Insufficiency and early menopause. Fertility and Sterility, 106(7), 1588–1599. http://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.09.046

Webber, L., Davies, M., Anderson, R., Bartlett, J., Braat, D., Cartwright, B., … Vermeulen, N. (2016). ESHRE Gui-deline: Management of women with premature ovarian insufficiency. Human Reproduction, 31(5), 926–937. http://doi.org/10.1093/humrep/dew027


Anexos


ANEXO I

Ação dos progestativos sobre os recetoresProgestativo RP (%) RA

(%)RE

(%)RG

(%)RM(%)

SHBG(%)

CBG(%)

Progesterona 50 0 0 10 100 0 36Acetato de clormadinona 67 5 0 8 0 0 0Acetato de ciproterona 90 6 0 6 8 0 0Acetato de medroxiprogesterona 115 5 0 29 160 0 0Medroprogesterona 100Didrogesterona 75Noretisterona 75 15 0 0 0 16 0Levonorgestrel 150 45 0 1 75 50 0Gestodeno 90 85 0 27 290 40 0Etonogestrel 150 20 0 14 0 15 0Norgestimato 15 0 0 1 0 0 0Dienogest 5 10 0 1 0 0 0Tibolona 90 35 1 0 2 1 0Drospirenona 25 2 0 6 230 0Trimegestona 330 1 0 9 120 0Promegestona 100 0 0 5 53 0 0Acetato de nomegestrol 125 42 0 6 0 0Nestorona 136 0 0 38 0

Potência dos progestativosProgestativo TFD

(mg/ciclo)OID

(mg/diaODP

(mg/diaProgesterona 4200 300Acetato de medroxiprogesterona 50Acetato de megestrol 50Acetato de clormadinona 25 1,7 2,0Acetato de ciproterona 20 1,0 2,0Dienogest 6 1,0 2,0-3,0Tibolona 2,5Noretisterona 120 0,4 0,5Acetato de noretisterona 50 0,5 0,6Norgestimato 7 0,2 0,25Levonorgestrel 5 0,06 0,1-0,15Desogestrel 2 0,06 0,15Gestodeno 3 0,04 0,06-0,075Drospirenona 50 2,0 3,0Acetato de nomegestrol 100 1,25 2,5Promegestona 10 0,5

RP: recetores de progesterona; RA: recetores de androgénios; RE: recetores de estrogénios; RG: recetores de gluco-corticoides; RM: recetores de mineralocorticóides; SHBG: sex-hormone binding globulin; CBG: corticosteroid-binding globulin

TFD: transformation dose in women; OID: ovulation-inibiting dose in women (sem adição de estrogénios); ODP: oral dose contained in available preparations.

159 // Anexos

ANEXO II

Parâmetros clínicos para início de TH

História clínica

Exame físico Calcular IMC. Medição Cintura/anca. Medição da PA. Exame ginecológico e mamário. Palpação tiroideia

Promoção estilos vida saudáveis

Exercício físico regular • 150 minutos por semana de exercício de moderada intensidade

• 2 sessões/semana de exercício de resistência Perda de peso de apenas 5 a 10% melhora síndrome de resistência à insulina

Dieta saudável • Várias doses diárias de vegetais e frutas, cereais peixe 2x/semana

• Ingestão baixa de gorduras (azeite está recomendado) • Consumo de sal limitado

• Álcool não deve exceder as 20g/dia na mulher. Tabaco deve ser evitado Socialização e o estar ativo física e mentalmente

a) Alto risco Inclui enfarte do miocárdio conhecido, AVC, doença arterial periférica (Manson et al., 2015)b) Risco aos 5 anos NCI (National Cancer Institute) ou IBIS (International Breast Intervention Study, 2015)IMC: índice de massa corporal); DUM: data da última menstruação.

Antecedentes ginecológicosDUM /calendário menstrualCirurgias ginecológicas préviasContraceçãoUtilização de TH

Antecedentes de doenças médicasTromboembolismo venoso/Embolia PulmonarCancro mama/cancro endométrioDiabetes/Doença hepáticaOsteoporosePsiquiátrica

Antecedentes familiaresDoença cardio/cerebrovascularFraturas osteoporóticasDemênciaCancro

Hábitos etílicos e tabágicos

Medicação

História social/ psicológica/sexual

• Avaliação de sintomas e preocupações • Avaliação de FR para doenças em geral • Avaliação de FR para doenças mais

prevalentes na menopausa

Risco cardiovascular (ACC/AHA Cardiovascular Risk Calculator)

Anos após a menopausa

<5 anos 6<10 anos

baixo (< 5%) TH TH

Moderado (5-10%) TH (optar por

transdérmico)

Elevado (> 10%) Evitar TH

Risco cancro da mama

Categoria do riscob)

Baixo (<1,76-5) TH

Moderado (1,76-5) Precaução

Elevado(<5)a) Evitar

Osteoporose: FRAX® - Port http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=53

Risco cardiovascular aos 10 anos


ANEXO III

Fármacos disponíveis em Portugal para TH

Via de administração

Forma farmacêutica

Posologia Dose Nome comercial

Estrogénios naturais

Estradiol micronizado: 17b-estradiol

Oral Comprimido Diário 2 mg Estrofem®Zumenon®

Transdérmico Sistema transdérmico

Semanal 25 µg/24h Dermestril-Sep-tem 25®

50 µg/24h Dermestril-Sep-tem 50®Femesete®Climara®

75 µg/24h Dermestril-Sep-tem 75®

Bissemanal 25 µg/24h Dermestril 25®

50 µg/24h Dermestril 50®Estradot®

100 µg/24h Dermestril 100®

Percutâneo Gel Diário 1mg/g Estreva®

Vaginal Comprimido Bissemanal 10 µg Vagifem® 0,010mg

Estriol

Vaginal Creme Bissemanal 1 mg/g Ovestin®

125 µg/g Pausigin®

Gel Bissemanal 50 µg/g Gelistol®Blissel®

30 µg/g Gynoflor®

Promestrieno

Vaginal Creme Bissemanal 10 mg/g Colpotrophine®Trophoseptine®

Estrogénios sintéticosEtinilestradiol – não utilizados em Portugal

161 // Anexos


Forma farmacêutica


Progestativos

Didrogesterona

Oral Comprimido cíclico 10 mg Duphaston®

Acetato de Nomegestrol

Oral Comprimido cíclico 5 mg Lutenyl®

Acetato de noretisterona

Oral Comprimido cíclico 10 mg Primolut nor®

Progesterona micronizada

Vaginal Comprimido cíclico 100 mg Utrogestan®

200 mg Progeffik®

Levonorgestrel

Intrauterino SIU 5 anos 20 µg/24h Mirena®



Forma farmacêutica

Tipo e dose estrogénios

Tipo e dose progestativo

Nome comercial

Estroprogestativos

Contínuos

Oral Comprimidos 17b-estradiol0,5 mg

Acetato de noretisterona0,1 mg

Activelle 0,5®

17b-estradiol1 mg

Acetato de noretiste-rona0,5 mg

Activelle®

Drospirenona2 mg

Angeliq®

Didrogesterona5 mg

Femoston 1/5®

17b-estradiol2 mg

Acetato de noretiste-rona1 mg

Kliogest®

Valerato de estradiol 2 mg

Dienogest2 mg

Climodien®

Transdérmico Sistema transdérmico

17b-estradiol1,5 mg50 µg/24h

Levonorgestrel0,525 mg7 µg/24h

Femsete EVO®

Sistema transdérmico

17b-estradiol0,5 mg50 µg/24h

Acetato de noretiste-rona4,8 mg250 µg/24h

Estalis 50/250®

163 // Anexos


Forma farmacêutica

Tipo e dose estrogénios

Tipo e dose progestativo

Nome comercial

Sequenciais

Oral Comprimidos21 cp (11E+10EP)

Valerato de estradiol2 mg

Norgestrel50 µg

Progyluton®

17 b-estradiol2 mg

Acetato de Ciproterona1 mg

Climen®

Valerato de estradiol2 mg

Acetato de medroxi-progesterona10 mg

Dilena®

Comprimidos28 cp (16E+12EP)

17 b-estradiol1 mg

Acetato de noretisterona1 mg

Novofem®

Comprimidos28 cp (14E+14EP)

17 b-estradiol2 mg

Didrogesterona10 mg

Femoston 2/10®

Comprimidos28 cp (12E+10EP+6E)

17 b-estradiol2 mg

Acetato de noretisterona1 mg

Trisequens®

Transdérmico 12E+12EP 17 b estradiolFase I 4,33 mg Fase II 0,51 mg

Acetato de noretisteronaFase II 4,8 mg

Estalis sequi®

6E+6EP 17 b estradiol1,5 mg

Levonorgestrel1,5 mg

Femsete Combi®


Forma farmacêutica


Tibolona

Oral Comprimidos diário 2,5mg Clitax®Goldar®Livial®Tibolona Zentiva®



Composição Nome comercial

Androgénios*

OralSublingual

Metiltestoste-rona

oralFluoximeste-rona

intramuscularEnantato de testosterona

intramuscularCipionato de testosterona

TransdérmicoGel tópico (1%)

Testosterona (Testin)

Testin®

*Não estão comercializados em doses adequadas para a mulher (indicação off label)

Metiltestosterona

Fluoximesterona

Enantato de testosterona

Cipionato de testosterona

Testosterona (Testin)

165 // Anexos

ANEXO IV

Fármacos para terapêutica não hormonal

Antidepressivos Gabapentina e Pregabalina

DCI Dose Nome comercial

SSRIs

Sais de paroxetina 7,5 mg/dia *

Paroxetina 10-25 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Seroxat®, Paxetil®

Citalopram 10-20 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Citolapran 10 mg, 20mg, 40 mg

Escitalopram 10-20 mg/dia iniciar com 10 mg/dia Cipralex®

SNRIs

Venlafaxina 37,5-150 mg/dia iniciar com 37,5 mg/dia

Efexor XR®, Desinax®, Vencin®, Pracet®, Desinax®, Zarelix®

Desvenlafaxina 100 mg/dia iniciar com 50 mg/dia *

Gabapentinoides

Gabapentina 900-2400 mg/dia

iniciar com 300 mg/dia

Neurontin®

Pregabalina 150-300 mg/dia Lyrica®

*não disponível em Portugal

Hidratantes e Lubrificantes Nome comercial

(base de glicerol ou mucopolissacaridos)

Ainara®, D’Aveia Ginecológico®, KY gel®, Ginix® e Ginix plus, Geliofil®, Gynofit®, Replens®, Vagisan®, Velastisa® Intim Hidratante VV, Velastisa® Intim Hidratante VG

com fitostrogénios Fitormil®

Ácido Hialurónico Desirial®

Extratos de pólen e Vitamina E

Femal®


Isoflavonas de soja Dose Nome Comercial

Isoflavonas de soja 20 mg Menopace®

Isoflavonas de soja 40 mg Promensil®

Isoflavonas de soja 80 mg Promensil Forte®, Fisiogen®

Isoflavonas de soja 100mg Estrofito Forte®, Menopace Plus®

Isoflavonas de soja+ bifidobacterium 100 mg Estrofito Forte Bio®,

Isoflavonas de soja + extrato de magnólia+ comp vitamínicos

60mg Estromineral Serena®

Isoflavonas de soja + cálcio+melatonina+ magnésio+ Vitamina D, vitamina B6, B9 e B12+ ómega 3

54,5mg Flavia Nocta®

Isoflavonas de soja+ ómega 3 e 6+ complexo vitaminico

80 mg Estrofito Plus Vita®

Outros... considerados suplementos vitamínicos de venda livre não registados pelo Infarmed

167 // Anexos

Fármacos osteoporose

DCI DoseVia de admi-nistração

Nome comercial

Bisfosfonatos

Alendronato ácido alendrónico 10 mg (comp)/dia Oral Fosamax®

70 mg (comp/comp ef/sol oral)/semana

Oral Bonasol®Fosamax®Adronat®

ác. alendrónico + colecalciferol

70 mg + 2800 UI (comp)/semana

Oral Adrovance®Fosavance®Genéricos...

70 mg + 5600 UI(comp)/semana

Fosavance®Adrovance®Genéricos...

Risedronato risedronato de sódio 35 mg (comp)/semana

Oral Actonel®

Ibandronato ácido ibandrónico 150 mg (comp)/mês

Oral Baxogar®Bonviva®Etanorden®Genericos...

Ác. zoledrónico ácido zoledrónico 5mg/100 ml/ano Intrave-noso

Aclasta®Genéricos...

Denosumab

denosumab 60 mg/ml/bi-anual Subcutâ-neo

Prolia®

Ranelato de estrôncio

ranelato de estrôncio 2g (granulado)/dia Oral Protelos®Osseor®

Teriparatida

teriparatida 0,25mg/ml/dia Subcutâ-neo

Forsteo®


ANEXO V

Algoritmo do tratamento da osteoporose na pós-menopausa Bisfosfonatos: por ordem de evidências de eficácia:

1. Ácido zoledrónico, alendronato e risedronato; proteção para fraturas vertebrais e não vertebrais, incluindo a anca.

2. Ibandronato; protecção para fraturas vertebrais; a proteção para as não vertebrais apenas em mulheres com alto risco de fratura sem resultados exclusivos para a fratu-ra da anca (Marques et al., 2016)

Mulheres com ≥ 1 fratura de fragilidade na anca, ≥ 1 fratura clinica na coluna, ou ≥ 2 fraturas de fragilidade (em qualquer localização) em mulheres com mais de 50 anos

NÃO SIM

FRAX® Port

Sem DM0

≤ 7% major ≤ 2% na anca

Intermédio≥ 11% major

≥ 3% na anca*

DEXAVigilância

medidas gerais

≥ 9% major≥ 2,5% na anca

FRAX® Port

Com DM0< 9% major

< 2,5% na anca

Tratamento:

1ª linha Alendronato, Risedronato, ácido zoledrónico, Denosumab, Estrogénio

2ª linha Ibandronato

3ª linha raloxifeno

Alternativa: ranelato de estrôncio Alto risco de fratura ou falha de tratamento teriparatide

* valor calculado para o tratamento com alendronato genérico

169 // Anexos

Algoritmo do “drug holliday” (Adler RA et al, 2016, Watts NB et al, 2010)

Mulheres na pós-menopausa tratadas com bisfosfonatos orais (≥ 5 anos) ou IV (≥ 3 anos)

Pausa após 4-5 anos de tratamento com bifosfonatos, nas mulheres com risco

moderado de fratura e ao fim de 10 anos para os que apresentam risco elevado

Fraturas da anca, coluna ou outras fraturas osteoporóticas antes ou da terapia farmacológica

SIM NÃO

• Avaliar os benefícios/riscos

• Considerar a manutenção dos bifosfonatos ou alterar para outro tratamento

• Reavaliar cada 2-3 anos

DMO T-score ≤ - 2,5 da anca ou alto risco de fratura

SIM NÃO

• Avaliar os benefícios/riscos

• Considerar bifosfonatos mais de 10 anos ou alterar a terapêutica

• Reavaliar cada 2-3 anos

• Considerar drug holiday

• Avaliar cada 2-3 anos


Doença pré-existenteA - Z

Terapêutica Hormonal

Artrite reumatóide Sem contraindicação para a TH, considerar os benefícios a nível do osso

Asma Pode existir um ligeiro aumento de sintomas “tipo asma” em mulheres sob TH; sem agravamento de doença pré-existente

AVC (antecedentes) A TH está contraindicada; pode ser ponderada a terapêutica local

BRCA 1/2 A TH não deve ser utilizada embora possa ser ponderada em situações de sintomatologia intensa

Cancro do Colo do Útero A TH pode ser utilizada nas mulheres tratadas por histerectomia e ponderada individualmente nos casos tratados por radiotera-pia

Cancro Coloretal A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Cancro do Endométrio A TH não deve ser utilizada, embora não tenha sido verificado aumento da recorrência da doença. Ponderar o uso em casos com sintomatologia intensa e não controlada por terapêuticas alternativas

Cancros Hematopoiéticos A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Cancro da Mama A TH está contraindicada; pode ser ponderada a terapêutica hormonal local

Cancro do Ovário A TH pode ser utilizada em mulheres tratadas por histerectomia e anexectomia bilateral, excepto nos casos de carcinoma endo-metrióide ou de tumores das células da granulosa

Cancro do Pulmão A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Cancro da Vagina A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Cancro da Vulva A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Diabetes mellitus Considerar o risco cardiovascular global; decisão individualizada, ponderar em casos de sintomatologia intensa, a TH via transdér-mica; considerar a progesterona micronizada.

Dislipidémias Sem contraindicação para a TH; dar preferência à TH oral nos casos de hipercolesterolémia e à via transdérmica nos casos de hipertrigliceridémia

ANEXO VI

171 // Anexos



Doença Coronária Decisão individualizada tendo em consideração a gravidade da doença base e a intensidade dos sintomas; dar preferência à via transdérmica

Doença de Crohn/Doença celíaca

Sem contraindicação para a TH; dar preferência à via transdér-mica

Doenças do Fígado Contraindicação para a TH na doença hepática aguda; ponderar a TH via transdérmica em situações de doença crónica sem alte-rações das provas de função hepática

Doença de Parkinson A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Doença Renal Crónica A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Doenças da Tiróide Sem contraindicação para a TH; poderá existir necessidade de ajustar as doses das hormonas tiroideias devido à influência dos estrogénios na sua biodisponibilidade

Doença Valvular Cardíaca Decisão individualizada; considerar o risco de tromboembolismo e o uso de anticoagulantes

Doenças da Vesícula Biliar Sem contraindicação para a TH; dar preferência à via transdér-mica

Enxaqueca Sem contraindicação para a TH; os regimes sequenciais pode-rão reactivar os sintomas; dar preferência ao regime contínuo combinado em baixas doses; via transdérmica; ou tibolona ou associação EEC+Bazedoxifeno poderão ser uma opção

Epilepsia Decisão individualizada; dar preferência à associação E+P, em baixas doses e no regime combinado contínuo, ou tibolona ou associação EEC+Bazedoxifeno

Endometriose Sem contraindicação para a TH; deve ser utilizada a associação, E+P, a tibolona ou a associação EEC+Bazedoxifeno, mesmo em mulheres histerectomizadas

Esclerodermia A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Esclerose Múltipla A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Hipertensão Arterial Sem contraindicação para a TH; a via transdérmica deverá ser preferida




Lupus Eritematoso Sistémico A TH pode ser utilizada considerando a ponderação indivi-dual riscos/benefícios; considerar a extensão da doença; dar preferência à via transdérmica; preferência por doses baixas e ultra-baixas.

Melanoma A TH pode ser considerada no melanoma localizado mas deve ser evitada na doença metastática

Miomas Sem contraindicação para a TH; optar por doses baixas; suspen-der se houver reactivação da sintomatologia

Obesidade A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios; preferir a via transdérmica

Otoesclerose Poderá ser agravada pela TH pelo que a decisão deve ser indivi-dualizada

Patologia Benigna da Mama Sem contraindicação para a TH

Pós-Transplante Ponderar TH sempre que a intensidade da sintomatologia o jus-tifique; preferir a via transdérmica se doente polimedicada

Prolactinoma A TH pode ser utilizada; recomenda-se a utilização de doses baixas e monitorização dos níveis séricos de PRL

Síndrome de Sjogren A TH pode ser utilizada considerando a ponderação individual riscos/benefícios

Tabagismo Considerar o risco cardiovascular global. Decisão individuali-zada, ponderar em casos de sintomatologia intensa a TH via transdérmica

Tromboembolismo Venoso Contraindicação para a TH oral; decisão individualizada, ponde-rar em casos de sintomatologia intensa a TH via transdérmica ou a tibolona

Consenso Nacional sobre...

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