Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.

Avaliação da efetividade da segunda dose da vacina BCG em escolares contra tuberculose

(e hanseníase) Um ensaio randomizado de larga escala

(REVAC-BCG)

Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.

Lancet, in press

Int J Lepr . 72: 8-15, 2004.

BCG e meningite tuberculosa/tuberculose miliar: Resumo dos trials e estudos caso controle

Sumário dos estudos caso-controle realizados no Brasil para avaliação da eficácia da 1ª dose de vacina BCG contra Meningite Tuberculosa.

Autor Wunsch-

Filho,1990

Camargos,

1988

Costa et al.,

1991

Local S. Paulo M. Gerais Bahia

Ano 1981-1983 1975-1981 1986

N 72/520 v

72/83 h

64/128 16/64

Idade 0-4 anos 0-12 anos 0-14 anos

Fonte

controles

Vizinhança

Hospital

Hospital Vizinhança

Forma

clínica

Meningite Meningite Meningite

Pareamento Área

residência,

NSE

Idade, data

hosp

estado

nutricion.

Idade

(+-6 meses)

Eficácia

(95%IC)

84,5

[66,7-92,8]

93,3 99,5

BCG e Tuberculose: Resumo dos trials e estudos caso controle

Odds Ratio* e intervalo de confiança de 95% da associação entre cicatriz vacinal e tuberculose, estratificadas por forma clínica e nível de certeza

do diagnóstico. Salvador, 1990 - 1999.

Variáveis Casos Controles

Total

Forma Clínica

Pulmonar

Extrapulmonar

Nível de Certeza

Conf. e Prováveis

Suspeitos

IC de 95%*

* O Odds Ratio e respectivos IC foram obtidos através Regressão Logística Condicional;** EV = efetividade vacinal.;***134 casos com informação nivel de certeza

Fonte: Pereira, 2001

OR*

209

158

51

94

40

1736

1314

422

792

320

0,64

0,67

0,52

0,64

0,96

0,45-0,90

0,45-1,00

0,27-1,09

0,38-1,06

0,39-2,37

0,36

0,33

0,48

0,36

0,04

0,11-0,54

0,01-0,54

-0,009-0,73

-0,05-0,60

-116,44-57,42

EV**IC de 95%*

BCG and Leprosy: Summary of trials and case control studis (Fine et al, 1999)

Conclusão

Uma dose de BCG neonatal:

• Protege contra meningite tuberculosa

• Em alguns locais protege contra TB pulmonar

• Em muitos locais protege contra hanseníase

Porque a eficácia é tão variável?

• Diferenças na exposição a mycobacterias ambientais

• Diferenças entre vacinas BCG

• Características genéticas da população humana

• Diferenças na virulência da M. tuberculosis

Doses Repetidas de BCG Aumentam a Proteção Contra a Tuberculose?

• Poucos estudos observacionais com resultados conflitivos.

• Ensaio randomizado em Malawi mostrou: proteção de 0% para TB (porém, em Malawi a primeira dose não protege para TB) e de 50% para hanseníase

• Muitos países tem políticas de doses repetidas de BCG, porém não é recomendada pela OMS baseado na falta de evidência científica (OMS, 1995)

Justificativa

Programa de Revacinação no Brasil • Recomendação do Ministério da Saúde para vacinar

crianças em idade escolar com a vacina BCG (1994), fundada na idéia do declínio do efeito protetor do BCG com o tempo, coincidindo com o aumento da incidência de TB em adultos jovens.

Posição da OMS• Ausência de bases científicas para a recomendação de

doses repetidas do BCG (Declaração conjunta dos Programas Globais de Tuberculose e Vacinas, 1995).

Consenso Nacional de Tuberculose SBPT-MS, 1997

0

50

100

150

200

250

300

0-6 7-10 11-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64

age group

Incidência/ 100.000

Manaus

Salvador

Incidência de tuberculose por grupos de idade,

Salvador e Manaus, 1996

Objetivo principal:

Estimar o impacto da revacinação com BCG sobre a incidência de tuberculose em uma população de escolares;

Objetivo secundário:

Estimar o impacto sobre a incidência de hanseníase;

Controlled Clinical Trials, 5:540-553, 2002

Locais do REVAC-BCG

Brazil

Desenho de estudo

Ensaio comunitário, controlado, randomizado por aglomerados, sem placebo

População de estudo

• escolares de 7-14 anos;• selecionados de escolas públicas com mais de 50

estudantes na faixa etária;• Elegível para receber BCG na escola:

- presença ou ausência de uma cicatriz de BCG • Critérios de exclusão:

a) recusa dos responsaveis ou do estudante

b) mais de 1 ou cicatriz duvidosa de BCG

c) doença (TB ou hanseníase) reportada durante o estudo;

d) criterios do PNI para não uso da vacina

Parâmetros

Efetividade vacinal esperada 30%

Poder de estudo 80%

Erro tipo alfa 5%

Incidência de TB (Salvador+Manaus)

33 por 100.000

Perdas esperadas de seguimento 15%

~ 350.000 indivíduos

~ 3 anos de tempo de acompanhamento

Tamanho da amostra

Etapas de implementação do estudo

1 Contatos com autoridades educacionais e diretores de escolas;

2 Randomização;

3 Cadastramento dos escolares;

4 Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG;

5 Vacinação;

6 Vigilância de eventos adversos;

7 Formação de base de dados com a população total cadastrada;

8 Seguimento

9 Análise

Contatos com autoridades educacionais

• Informação sobre o estudo

• Obtenção da concordância

• Listagem de escolas

• Contato com diretores das escolas

Randomização

• Nº de escolas: 763• Exclusão de escolas com menos de 50 estudantes• Estratificação por:

– Número de estudantes– Área geografica:

• Estrato sócio-econômico: considerando a área onde a escola estava localizada (Salvador)

• Incidência de tuberculose e hansen (Manaus) por área

• Em cada estrato as escolas foram pareadas aleatoriamente

Cadastramento

• Visita às escolas

• Contato com diretores e professores

• Envio de “carta informada” aos responsáveis

• Transcrição para ficha padronizado dos

seguintes dados dos registros escolares : Nome da

criança, idade, sexo, data de nascimento, nome da mãe,

endereço

Verificação da presença de cicatriz vacinal do BCG

• Realizada por auxiliares de enfermagem treinados:

– escolas “controle”: logo após cadastramento

– escolas alocadas para vacinação: dia da vacinação

• Classificação: sem cicatriz (0), 1, 2, +2, duvidosa

Validação da leitura da cicatriz de BCG

• Confiabilidade– Método: leitura cega da cicatriz por 2 diferentes leitores

– Concordância: Manaus: 90,8%, kappa=0,81; p<0,001

Salvador: 95,2%, kappa=0,84; p<0,001

• Validade– Padrão ouro: cartão de vacina + informação dos

responsaveis

– Resultados: Manaus Salvador• sensibilidade: 96,6% (96,0; 97,1) 98,0 (97,1; 98,6)

• especificidade: 71,1% (55,7; 83,7) 84,6 (54,6; 98,1)

Int J Tuberc Lung Dis, 5:1067-1070, 2001.

Rev Saúde Públ, v. 37: 254-259, 2003

Vacinação

• Vacina - produzida no Brasil - FAP– cepa Moreau - Rio de Janeiro

– mesmo lote em cada escola

– frascos especiais com 50 doses

– Controle de qualidade - INCQS

• Armazenamento: procedimentos de rotina do PNI

• Vacinação em escolas alocadas para intervenção– BCG 0.1 ml intra-dérmico

– insercao inferior do deltóide direito

– se portador de cicatriz prévia, abaixo desta

Vigilância de eventos adversos

• Através de vigilância passiva – estimulada: Carta aos responsáveis; Informação para professores; Informação aos profissionais e serviços de

saúde; Notificação de qualquer evento suspeito; Visita domiciliar para verificação; (preenchimento da ficha de evento adverso do PNI e se necessário encaminhamento para tratamento de saúde)

Eventos adversos associados com a vacina BCG

Local Incidência geral

Casos por doses aplicadas

Incidência de acordo com cicatriz

Casos por doses aplicadas

(IC de 95%)

Manaus

1 caso por 2.656

Salvador

1 caso por 2.854 Cicatriz BCG=0:

1 em 5.990 (1/1.485 -1/34.482)

Cicatriz BCG=1: 1 em 2.580 (1/1.692 --1/3.984)

.

Int J Tub Lung Dis, 7: 399-402, 2003.

Formação do base de dados

• Digitação dupla dos dados obtidos no cadastramento;

• Para manipulação do banco de dados, cegamento dos pesquisadores quanto ao grupo alocado e o estado vacinal das crianças;

• Sistema informatizado de busca para vinculação dos casos de tuberculose com a população do estudo

Seguimento

A- Identificação dos casos

• Detecção passiva de casos através do sistema de notificação compulsória, contatos semanais com responsáveis pelo PCT, visitas aos serviços de saúde;

• Casos identificados eram de faixa etária mais ampla que a faixa etária alvo.

Seguimento (cont.)

B - Vinculação dos casos - Cega em relação ao grupo de alocação e ao estado vacinal - Utilização do nome da criança, nome da mãe e data de nascimento para: a - Seleção automática de todas as crianças com características similares à do caso b - Em caso de mais de uma criança na etapa anterior, vinculação manual

REVAC-BCG

• Blind of:

– whether the case was vaccinated at school by the trial

Field work

7. Linkage process

case

Database 1

TB cases

Database 2

study population

Data of the case stored

Matching:Is the case in the study population?by using name, mother, birth’s date

VALIDAÇÃO DA VINCULAÇÃO DE CASOS DE TUBERCULOSE AO BANCO DE DADOS DO ESTUDO

Busca Domiciliar 218

Coleta de dados 144

13 excluídos (outro município não teve tb,fora fx)

74 não localizados

Coleta de dados 131

Estudava na época do cadastramento

111

20 não estudavam na época do cadastramento

Escola é do banco de dados 48

63 estudavam em escola que não é do banco de dados

Busca no Banco de dados

Não vinculou (46)

Vinculou 2

Pesquisa na ficha de cadastro

Visita à escola 12

28 em idade limítrofe e 6 estudaram em ano diferente ao do cadastro

Não encontrou cadastro 12

Pai doente com o mesmo nome do filho

1

Caso de Tb cujo nome da

madrasta foi notificado como sendo o da mae

1

Validação do processo de vinculação de casos ao banco de dados do estudo

Seguimento (cont.)

C - Coleta de dados de prontuários médicos em formulario padronizado contendo: - dados clínicos: tempo de doença, sintomas clínicos, uso de medicamentos, evolução, diagnóstico

- história de contato - dados laboratoriais: baciloscopia, cultura, LCR, líquido pleural, histopatologia ou outros

- dados radiológicos (Realização de slides de radiografias)

Seguimento (cont.)

D - Validação dos casos 1- Revisão das informações coletadas sobre os casos por 2 pneumologistas de forma independente e cega quanto ao

estado vacinal e resultado de PPD 2 - Classificação dos casos em: 1 - Confirmado 2 - Provável - informação suficiente para justificar a introdução do tratamento 3 - Suspeito - informação insuficiente para julgar

4 - Sem dados

3 - Decisão sobre os casos discordantes - Revisão por um 3o. Revisor

- Consenso entre revisores em caso de discordância

tripla (poucos casos)

Número e proporção de casos de tuberculose

classificados segundo níveis de certeza pelos 2 revisores clinicos

Kappa = 0.652; p < 0.001

níveis de certeza (primeiro revisor)

197 4 1 2 204

63.8% 1.3% 0.3% 0.6% 66.0%

3 33 5 26 67

1.0% 10.7% 1.6% 8.4% 21.7%

2 2

0.6% 0.6%

3 6 4 23 36

1.0% 1.9% 1.3% 7.4% 11.7%

203 43 10 53 309

65.7% 13.9% 3.2% 17.2% 100.0%

no.

%

no.

%

no.

%

no.

%

no.

%

confirmado

provável

suspeito

sem dados

Total

confirmado provavel suspeito sem dados

níveis de certeza (segundo revisor)

Total

Análise

• Principal variável de exposição Vacina BCG aplicada nas escolas • Principal variável resposta Incidência de tuberculose por 100.000 pessoas-ano

• Medidas do efeito Risco Relativo(RR) e Efetividade da vacina(EV) EV (%) foi estimado como (1-RR) x 100

Métodos de análise• Incidência nos excluídos das escolas intervenção e

controle;

• Comparação das características dos grupos intervenção e controle;

• Eficácia de BCG contra tuberculose em geral, por formas clínicas, níveis de certeza, idade e ano de seguimento.

• Efeito da randomização por escolas foi controlado usando análise estatística compatível (EEG = equações de estimação generalizadas).

RESULTADOS

População de estudoPopulação de 7-14 anos em Manaus e

Salvador n = 599 835

Randomização: n = 348 083 (763 escolas)

Grupo controle = 171 240 (375 escolas)

Grupo Intervenção = 176 845

(388 escolas)

Leitura da cicatriz BCG Leitura da cicatriz BCG

Não realizadan = 47 006


Realizada

n = 124 234

Realizada

n = 134 881Cicatriz BCG

duvidosa, 2+n = 8 640

Cicatriz BCG duvidosa, 2 +

n = 10 541cicatriz BCG 0/1


n = 103 718


População excluída

S/Cicatriz BCGn=18 507


Comparação dos grupos de intervenção e controlede acordo com caracteristicas individuais

GrupoIntervenção Controle

Caracteristicas n = 124 340PA = 525 828

n = 115 594PA = 464 725

Média de idade (DP) 11,53 (2,08) 11,44 (2,10)

Faixa etária (%) 7-8 14,3 15,99-10 25,5 25,311-12 31,0 30,613-14 29,2 28,2

Sexo (% masculino) 48,2 48,5Número de cicatrizes BCG

0 cicatriz (%) 16,6 16,01 cicatriz (%) 83,4 84,0

Vacinação (% vacinados) 94,6 0,7

Comparação dos grupos de intervenção e controlede acordo com caracteristicas dos aglomerados

Caracteristicas Intervenção Controle

Número de escolas 386 (51,3%) 365 (48,7%)Tamanho da escola

Média (Desvio padrão) 322 (233) 317 (215)min; max 11; 1430 10; 1334

Sexo (% masculino) Média (Desvio padrão) 48,4 (7,4) 49,3 (5,8)

% de estudantes segundoestratos sócio-econômicas (*)

0-25 (alto) 2,5 3,1 26-50 10,0 11,1 51-75 30,3 29,6

76 e + (Baixo) 57,3 56,2

Incidencia TB (**)Média (Desvio padrão) 121,6 (91,3) 126,3 (74,8)

Min; max 14,5; 618,0 14,5; 618

Obs: (*) Dados apenas para Salvador (**) Dados apenas para Manaus

Grupo

Períodos de seguimento para Salvador e Manaus

População Início

Salvador cadastrados em 1996

1o Janeiro 1997 30 Abril 2002

cadastrados em 1997

1o Julho 1997 30 Abril 2002

Manaus

1o Janeiro 1999 31 Março 2002

Termino

• cadastrados em 1998






(388 escolas)




Realizada

n = 124 234

Realizada






n = 103 718





Incidência de Tuberculose na população excluida

Incidência (/100 000 pessoas-ano)

Intervenção Controle

36•1 36•5

(95%CI: 29•2, 44•1) (95%CI 29•7, 44•1)






(388 escolas)




Realizada

n = 124 234

Realizada






n = 103 718





Incidência de Tuberculose na população revacinada

Incidência (/100 000 pessoas-ano)

Intervenção Controle

29•3 30•2

Efetividade da segunda dose da vacina BCG de acordo com formas clinicas

68 (-2; 82)-30 (-110; 18) -2 (-46; 35) n = 96;

Manaus

14 (-64; 75) 10 (-25; 35) 11 (–20; 33)n = 183;

Salvador

37 (-4; 61) n = 64;

–1 (-32; 13) n = 215;

9 (–15; 28) n = 279; Total

extra-pulmonar pulmonartodas as formas

Efetividade da vacina % (IC 95%)

OUTROS ACHADOS RELEVANTES






(388 escolas)




Realizada

n = 124 234

Realizada






n = 103 718





Efetividade da primeira dose da vacina BCG aplicada na idade escolar

-216 (-1464; 46) -7 (-157; 55) -42 (-200; 33 ) Manaus

50 (-79; 86) 36 (-7; 62) 38 (1; 62) Salvador

-1 (-156; 60) 25 (-17; 52) 21 (–18; 47) Total


Efetividade da vacina % ( IC 95% )






(388 escolas)




Realizada

n = 124 234

Realizada






n = 103 718





-113 (-815; 51) 24 (-54; 73) 1 (-86; 47) Manaus

40 (-54; 76) 51 (24; 68) 49 (24; 66) Salvador

2 (-111; 54) 44 (20; 62) 37 (13; 55) Total


Efetividade da vacina % (IC 95% )

Efetividade até 15 anos de idade : 34 % (-22 to 65)

Efetividade para maiores de 15 anos: 39 % (9-58)

Efetividade da primeira dose (neonatal) da vacina BCG

Int J Tub Lung Dis, in press

REVAC-BCG/Leprosy arm - flow chart

N on = 1 5 ,9 6 6

B C G sca r2 , + 2 , d o u b tfu l

n = 4 ,4 8 1

B C G sca r0 -1

n = 5 9 ,0 1 1

Y esn = 6 3 ,4 9 2

B C G sca r rea d in g

D a ta c o lle c t io nn = 7 9 ,4 5 8

C o n tr o l1 4 6 sc h o o ls

V a c c in a te dn = 4 6 ,9 9 7 (9 2 % )

B C G sca r0 -1

n = 5 1 ,2 0 7

B C G sca r2 , + 2 , d o u b tfu l

n = 4 ,4 5 6

Y esn = 5 5 ,6 6 3

N on = 1 7 ,3 1 7

B C G sca r rea d in g

D a ta c o lle c t io nn = 7 2 ,9 8 0

In ter v e n tio n1 4 0 sc h o o ls

R a n d o m isa tio n2 8 6 sc h o o ls

Source: Cunha, SS. A trial of BCG vaccine effectiveness against leprosy among school children in Manaus, Northern Brazil. PhD Thesis, LSHTM, University of London, 2003

Hanseníase - Efetividade da segunda dose da vacina BCG

1 - Based on Poisson reegression, adjusted for clustering effect (robust variance estimator especifying school as cluster), and controlled for BCG scar, sex, age at entry into the trial, incidence of leprosy and Tb in geographical areas where schools where located.

Allocation groups

intervention

control

Clinical form Number of cases

Protection (%)

(95% C.I.) 1

Total number of cases n =141

70

71

-11 (-67; 26)

MB cases n = 43 20 23 6 (-72; 48) PB cases n = 98 50 48 -2 (-100; 28) Indeterminate cases n = 19 12 7 33 (-92; 77)

Sumário dos achados • Grupos comparáveis e sem efeito da randomização por

aglomerados (design effect)

• 80% dos casos foram pulmonares

• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de TB: 9% (-15; 28)

• EV do BCG neonatal 37% (13 ; 55) até idade de 15-19 anos

• Efetividade vacinal (EV) da segunda dose para todas as formas de Hanseníase : -11% (-67; 26)

Perspectivas

• Esclarecer diferenças de efeito da revacinação BCG em Salvador e Manaus e sobre diferentes formas clinicas;

• Esclarecer diferenças de efeito da vacinação neonatal BCG em Salvador e Manaus e sobre diferentes formas clinicas;

• Estudar efeitos sobre hospitalização e mortalidade em TB e outros eventos associados com o BCG.

Control Clin Trials 23: 540-553, 2002.

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