Controle do metabolismo

de lipídeos

Eduardo Schmitt

Introdução

• Ácidos Graxos = Energia

São ácidos monocarboxílicos de cadeia normal que apresentam o grupo carboxila (–COOH)

ligado a uma longa cadeia alquílica, saturada ou insaturada.

São produzidos a partir da combinação de acetilcoenzima A, a estrutura destas moléculas

contém números pares de átomos de carbono. Mas existem também ácidos graxos ímpares,

apesar de mais raros.

http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_graxo

H C

H

H

C C C C C C C

O

OH

H H H H H H

H H H H H H

McAuley et al. 1990

Copyright 1999 National Academy of Sciences, USA

18:0 and 18:1 fatty acids lipopolysaccharide

glycolipid S-TGA-I

Metabolismo dos Ácido Graxos

Locais de síntese e esterificação

• Fígado

• Tecido adiposo

• Glândula mamária

Fígado

Esterificação

Acetil COA Carboxilase

1 2

3

Catalisadores do Metabolismo Síntese

• Acetil COA Carboxilase

• Ácido graxo sintetase

Esterificação

Glicero-3-fostato aciltransferase (GPAT)

catalisa o início da esterificação dos ácidos graxos

β - oxidação

Carnitina palmitoil-transferase-1 (CTP 1)

localizada na membrana externa mitocôndria

catalisa e converte os acil CoA esters e ácidos graxos de cadeia longa para seus

derivados acil carnitina

GLICONEOGÊNESE

Ciclo de Kebs

Piruvato

Citrato

α-Cetoglutarato

Succinil-CoA

Succinato

Fumarato

Malato

gAA

gAA

Metilmalonil-CoA

Propionil-CoA

Glicogênio

Glucose 6 P

Frutose 1,6 DiP

Fosfofenol

Piruvato

Glucose 6 P

Glucose

gAA

gAA

Glicerol NEFA gAA

Lactato PG

Glicerol 3 P NEFA

Acetil-CoA

Acil-CoA

Acilcarnitina

CPT-1

Acilcarnitina

Acil-CoA

SANGUE

GL

ICÓ

LIS

E

Acetato

Acetil CoA

Methylmalonil-CoA

Malonil-CoA

TG

Colesterol

Apoproteína

VLDL

Propionato Butirato

VLDL

AA

PC

Sín

tese d

a

Lip

op

rote

ína

Hepatócito

Aceto acetato Aceto

acetato

Acetona

β-hidroxi butirato

Acetato β-hidroxi

butirato

CETOGÊNESE

Acetoacetil CoA

Aceto acetato

β-oxidação

OH-metilglutaril CoA

Insulina

HMG-CoA

(-)

(+)

(-)

(-)

(+)

oxaloacetato

β-hidroxi butirato

Desidrogenase

NADH

NAD+

• Malonil Coa modula a oxidação de ácidos graxos pela inibição da atividade da CPT 1

Então ...

• Padrões normais de Propionato e Acetoacetato

Inibição da atividade da CPT 1 pela methil malonil CoA

GLICONEOGÊNESE

Ciclo de Kebs

Piruvato

Citrato

α-Cetoglutarato

Succinil-CoA

Succinato

Fumarato

Malato

gAA

gAA

Propionil-CoA

Glicogênio

Glucose 6 P

Frutose 1,6 DiP

Fosfofenol

Piruvato

Glucose 6 P

Glucose

gAA

gAA

Glicerol NEFA gAA

Lactato PG

Glicerol 3 P NEFA

Acetil-CoA

Acil-CoA

Acilcarnitina

CPT-1

Acilcarnitina

Acil-CoA

SANGUE

GL

ICÓ

LIS

E

Acetato

Acetil CoA

Malonil-CoA

TG

Colesterol

Apoproteína

VLDL

Butirato

VLDL

AA

PC

Sín

tese d

a

Lip

op

rote

ína

Hepatócito

Aceto acetato Aceto

acetato

Acetona

β-hidroxi butirato

β-hidroxi

butirato

CETOGÊNESE

Acetoacetil CoA

Aceto acetato

β-oxidação

OH-metilglutaril CoA

Insulina

HMG-CoA

(-)

(+)

(-)

(-)

(+)

oxaloacetato

β-hidroxi butirato

Desidrogenase

NADH

NAD+

Metilmalonil-CoA

Methylmalonil-CoA

Propionato Acetato

CONTROLE

MOLECULAR

Glicólise x Lipogênese

Glicose

Glucose 6 P

Frutose 1,6 DiP

Fosfofenol

Piruvato

Glucose 6 P

GL

ICÓ

LIS

E

ATP citrate lyase (ADP + Pi. citrate + ATP + CoA + H2O-->oxaloacetate + Acetyl-CoA)

Stearoyl- CoA desaturase (SCD-1)

Glucokinase (GK)

L-pyruvate kinase (L-PK)

Acetato

Acetil CoA

Malonil-CoA

TG

Colesterol

Apoproteína

VLDL VLDL

AA

PC

Sín

tes

e d

a

Lip

op

rote

ína

Hepatócito (-)

Methylmalonil-CoA

Acetyl CoA carboxylase (ACC) Fatty acid synthase (FAS)

Pontos de controle hormonais

Transcriptional activation of glycolytic and lipogenic genes by ChREBP/Mlx and SREBP-1c in liver. Abbreviations: ChoRE, carbohydrate-

responsive element; ChREBP, carbohydrate-responsive element-binding protein; GK, glucokinase; G6P, glucose 6-phosphate; Mlx, Max-like

protein X; PP2A, protein phosphatase 2A; SRE, sterol regulatory element; SREBP-1c, sterol regulatory element-binding protein-1c; X5P, xylulose

5-phosphate.

Postic et al., 2007 - Annu. Rev. Nutr.

1.Controle pela Glicose

2.Controle pela Insulina

Insulina

aumenta síntese de ácidos graxos e esterificação e diminui a oxidação dos

ácidos graxos

Glucagon

atenua estes efeitos (Zammit, 1990; 1999)

GH

estimula gliconeogênese

Pontos de controle

Glucagon

TECIDO ADIPOSO

Tecido Adiposo

– Armazenagem

– Glândula secretória (adipocitoquinas)

– Interações com demais órgãos

MODULADOR DO

METABOLISMO

Hipotálamo

Gônadas

Fígado

Músculo

Tecido Adiposo Rede de Proteínas

• As redes de proteínas evitam a hidrólise

• Altos níveis de proteínas

Reservatório Energético

Regulação

• Nervos (Simpático)

• Hormônios (Insulina, Glucagom)

• Nutrientes (Glicose, Cálcio)

• Mecanismos autócrinos e parácrinos

Funções

• Regulador do balanço energético

• Atuação em outros eixo Neuroendócrinos

Controle endócrino, parácrino e

autócrino

do tecido adiposo

Fatores de transformação do

adipócito

Famílias

• C/EBP-α (Ligados a Lipogênese) – Existem isorformas presentes no fígado que desempenham

papel essencial no metabolismo lipídio e do colesterol

• PPRAγ (receptores Nucleares)

– Essenciais na expressão da lipoproteína

lipase (liberadora de ácidos graxos)

Fatores de transformação do

adipócito

• PPRAγ

1. Induz mRNA: – acetilcoenzimaA Carboxilase

– acetila transferase do glicerol-3-fosfato sintase dos ácidos graxos

– proteína estimulante da acilação Que após uma dieta rica em lipídeos aumentam síntese de triglicerídeos via aciltransferase do diacil glicerol.

2. Aumenta o número de receptores de insulina e sua sensibilidade

Tecido adiposo

• Adipocitoquinas

– Leptina

– Resistina

– Interleucina-6

– Fator de necrose de tumor I

(TNF)

– Adiponectina

Reguladores da massa do

tecido Adiposo moduladores

do Metabolismo

• fatores vaso-ativos

- Adenosina

- Prostaciclina

- Prostaglandina E

• Enzimas reguladoras da reprodução

17 β-hidroxiesteroide

Aromatase

Como glândula secretória

Dependentes do citocromo P450

Leptina (do grego leptos – magro)

• Produzida particularmente no tecido adiposo, subcutâneo, em

maiores quantidades no sexo feminino

• Permite o acúmulo de nutrientes particularmente ácidos graxos

no tecido adiposo, evitando efeitos lipotóxicos em outros tecidos

efeito pleiotrópico!?!?!? Efeitos múltiplos de um gene

• Relação volume do tecido adiposo, triglicerideos

• sensor metabólico glucosamina e ATP

• Mediador de nutrientes como D-glucose, Frutose, Piruvato e

alanina ao acesso da Insulina.

Leptina

• Ativação do sistema imune, respostas inflamatórias e proliferação de linfócitos

• Acredita-se ter um papel fundamental na homeostase energética em situações de fome, anorexia ect....

Leptina

• Influenciada

– ↑ níveis de insulina – incorporação de substratos

energéticos no tecido adiposo

• Induz a saciedade

• Induz o consumo energético

• aumentando a oxidação dos ácidos graxos no fígado e músculo

(Unger, 2000,; Tomás al de et. 2004)

• Reativar circuitos neuroendócrino

tirotrófico

cortico-supradrenal

gonadotrófico

fatores de crescimento

• Inibe receptores sensíveis à hipoglicemia –

saciedade e diminuição de ingestão

• Suprime o apetite e reduz a massa de gordura

• Liporregulação (juntamente com a Insulina)

Adiponectina

• Melhora a sensibilidade a Insulina

• Correlação negativa com massa corporal

• Aumenta com a redução de peso

• Inibe funções inflamatórias (citocinas)

• Suprime produção de proteínas adesivas

dos leucócitos

• Aumenta a vasodilatação

• Inibe ação de radicais livres de oxiênio

• Reduz a oxidação das LDLs

• No fígado, músculo esquelético e tecido adiposo aumenta a AMPK – maior eficiência no metabolismo da glicose

• No fígado inibe Gliconeogênese e estimula a Glicólise

• Altos níveis no subcutâneo de fêmeas

Adiponectina

Resitina (fator pró-inflamatório)

• Resistência a insulina

• Aumento da glicogênese hepática

• Potencial reguladora da adipogênese

Figure 1 The potential interactions between adipokines and energy homeostasis.

Mitchell M et al. Reproduction 2005;130:583-597

©2005 by Society for Reproduction and Fertility

Citocinas

• Fator de necrose de tumor α (TNF-α)

• Induz a resistência a Insulina

• Aumenta a massa corporal

• Está correlacionado a doenças vasculares

• Reduz a atividade da lipase lipoproteica

• Ativam o eixo hipotalâmico-hipofisário

Reguladores endócrinos

• Hormônio do crescimento (GH)

– atenua os efeitos de insulina de lipogênese

– aumenta os efeitos lipolítico das catecolaminas

• efeitos de antilipóitico da adenosina e das

prostaglandinas

Insulina

• Aumenta a lipogênese e a atividade da

LPL, inibindo a lipólise

Catecolaminas

Inibem lipogênese e estimulam lipólise

CONTROLADAS POR FATORES

AUTÓCRINOS E PARÁCRINOS

EX. : ADENOSINA,

PROSTAGLANDINAS,

PROTEÍNA ACILAÇÃO-ESTIMULANTE

Desafio para semana......

Montar um circuito com hormonal de

controle da lipólise e lipogênese!!!