CRISTAIS LÍQUIDOSQF-933 Prof. N. Durán-2008

•CRISTAIS LÍQUIDOS

Cristais líquidos constituem uma fase distinta de estruturas condensadas, cujas características físicas os posicionam entre sólidos e fundidos, com parcial ordem/desordem das espécies atômicas. Por essa razão, são também chamados de mesofases, em que o prefixo grego meso significa intermediário. Materiais que formam cristais líquidos pela adição de solventes são chamados cristais líquidos liotrópicos, enquanto cristais líquidos termotrópicos têm sua estabilidade dependente da temperatura.

T.P. Formariz, M.C.C. Urban, A.A. da Silva Jn, M.P. D Gremião, A. G. de Oliveira. Brazilian J. Pharm. Sci. 41, 301-313 (2005).

Os cristais líquidos apresentam múltiplas sub-fases das quais as duas mais comuns são as fases nemática e esmética. A fase nemática é composta em geral por moléculas com forma alongada e são caracterizadas por estarem dispostas no espaço com ordem posicional do tipo líquida isotrópica, mas apresentando uma certa ordem orientacional. Neste caso, as moléculas tendem a ficar, em média, paralelas a um eixo comum representado por um vetor unitário. A fase esmética é caracterizada por apresentar uma distribuição espacial com ordem superior à dos nemáticos. As moléculas são distribuídas em camadas com um espaçamento bem definido. No entanto, apesar das camadas possuírem uma grande regularidade entre si, não há uma regularidade no posicionamento das moléculas em cada camada. Dentro destas duas fases (nemática e esmética) pode-se distinguir subfases devido aos diferentes arranjos das moléculas (Cui, Y. Intern. J. Pharm. 339, 3-18, (2007).

Mesofases liotrópicas contêm, no mínimo, dois componentes:

o componente orgânico, por exemplo, tensoativo e seu solvente. A porção orgânica deve exibir certa complexidade química, do contrário, o solvente iria simplesmente solubilizar a molécula, originando soluções moleculares de moléculas dispersas e desordenadas, e certamente não seriam formados cristais líquidos. A adição de um solvente, tal como a água, irá hidratar seletivamente a porção hidrofílica das moléculas de tensoativo, evitando as regiões hidrofóbicas.

Mesofases liotrópicas podem ser consideradas:

Micelas ordenadas com arranjo molecular caracterizado por regiões hidrofóbicas e hidrofílicas alternadas. Conforme o aumento da concentração de tensoativo, diferentes formas líquido-cristalinas podem ser formadas, como lamelares, hexagonais e cúbicas

• A fase lamelar (designada La) é formada por camadas paralelas e planas de bicamadas de tensoativo separadas por camadas de solvente, formando rede unidimensional (1). Já na fase hexagonal (2), os agregados são formados pelo arranjo de cilindros longos, originando estruturas bidimensionais. Na fase HI (fase normal), as moléculas do tensoativo se agrupam em micelas cilíndricas circulares, com água preenchendo o volume entre os cilindros (2a), enquanto que na fase HII (fase reversa), os cilindros contêm canais de água circundados pelas cabeças polares do tensoativo e a porção oleosa localizada ao redor dos cilindros(2b)

Fases cúbicas liotrópicas apresentam estruturas mais complicadas e visualizadas com maior dificuldade que as outras. Quase todas as fases fluidas tridimensionais observadas são de simetria cúbica, apesar das romboédricas, tetragonais e ortorrômbicas de topologia inversa também serem detectadas em alguns sistemas.

Estrutura da fase cúbica de monoleoato de glicerila-água emtrês dimensões com ampliação mostrando bicamadas lipídicas.

Técnicas de preparação similares aos de preparações de micelas.

Sagalowicz, L.; Leser, M. E.; Watzke, H. J.; Michel, M. Trends in Food Sci. Technol., 17 (2005), 204.

As mesofases líquido-cristalinas são geralmente formadas pela presença de tensoativos da classe dos polioxietilenos, polímeros e lipídeos, como mono e triglicerídeos. Dentre os lipídios mais utilizados na composição desses sistemas, estão a monoleato de glicerila (monoleína) e o monolinoleato de glicerila. Dependendo da temperaturae da concentração dessas moléculas em água, formam-se agregados bem estruturados, tais como fases cúbicas, hexagonais ou lamelares.

Caracterização físico-químicaAs mesofases líquido-cristalinas podem ser grosseiramente caracterizadas verificando-se a viscosidade. A fase lamelar geralmente apresenta-se como líquido viscoso e a fase hexagonal tem a viscosidade semelhante à de um gel, enquanto que a viscosidade da fase cúbica é extremamente elevada. Medidas de reologia são utilizadas a fim de se determinar a viscosidade dinâmica, obtendo-se como resultado a curva de viscosidade em relação ao fluxo e à visco-elasticidade, por meio dos parâmetros módulo de armazenagem (G’) e módulo de perda (G”), obtendo-se, neste caso, informação sobre a aparência das amostras

Uma das maneiras de classificar as fases líquido cristalinas é determinar sua isotropia óptica, através da técnica de microscopia de luz polarizada. Sob um plano de luz polarizada, a amostra é anisotrópica se for capaz de desviar o plano da luz incidente e isotrópica se não desviar a luz. Mesofases lamelares e hexagonais são anisotrópicas, enquanto as cúbicas são isotrópicas.•Para análises mais aprofundadas da estrutura das mesofases, disposição das interfaces, tamanho de micelas, diversas técnicas mais sofisticadas são comumente utilizadas, como microscopia eletrônica de criofractura, difração de nêutrons, espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS), espalhamento de nêutrons a baixo ângulo (SANS) e calorimetria exploratória diferencial (DSC)

Técnicas de Caracterização Medidas de viscosidade

Microscopia óptica com luz polarizada.

Espalhamento de luz dinâmico (DLS).

Espalhamento de luz estático (SLS).

Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos (SANS).

Espalhamento de raios X a baixos ângulos (SAXS).

Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).

Microscopia óptica

Identificação das fases líquido cristalinos devido a observação de diferentes texturas.

Ex. fase hexagonal apresenta textura do tipo leque.

fase cúbica (isotrópica).

Microscopia óptica: exemplos de texturas

fase líquido cristalina hexagonal

fase líquido cristalina lamelar

(A)Microscopia de luz polarizada da fasehexagonal completa de monooleina/ácido oléico/poloxamero/ água a 64:16:09:19.1 (w/w/w/w) (B) Microscopia de luz polarizada da fase hexagonal nanodispersa composta de monooleina/ácido oléico/polioxamero/água a 8:2:0.9:89.1 (w/w/w/w). (C e D) Cryo-TEM de monodispersão hexagonal (escala bar: 200nm). (E) Microscopia de luz polarizada de um fase hexagonal total (bulk) com excesso de água composto de monooleina/ácido oleico/FITC/polaxamero/água a 8:2:0,03:0,9:89,07 (w/w/w/w/w. (F) Microscopia de luz polarizada de fase hexagonal total (bulk) com excesso de água composto de monooleina/oleic acid/CysA/poloxamer/ água em 8:2:0.6:0.9:88.5 (w/w/w/ww) (Lopes et al., 2006).

ESTRUTURAS EM FORMA DE LEQUES

Presença de estruturas anisotrópicas por microscopia de luz polarizada, indicando fases cristalinas lamelares (CRUZ DE MALTE).

Andrade, F.F., Santos, O.D.H., Oliveira, W.P., Rocha-Filho, P.A. Influence of PEG-12 Dimethicone addition on stability and formation of emulsions containing liquid crystal. International. J Cosmetic Sci. 29, 211-218 (2007).

Micrografias por cryo-TEM

de uma fase hexagonal

reversa (b); fase cúbica

hexagonal reversa de uma

dispersão de Dimodan U (c),

vesícula a partir de uma

fase lamelar a partir

de uma mistura de

Dimodan U e lactato de

sódio esteárico (d);

dispersão de micela de

solução de polissorbato

80 (e).

Sagalowicz, L.; Leser, M. E.; Watzke, H. J.; Michel, M. Trends in Food Sci. Technol., 17 (2005), 204.

Vias de administraçãoAs mesofases líquido-cristalinas podem ser administradas através de diversas vias, como oral, retal, subcutânea, tópica, transdérmica, intramuscular e endovenosa .Para administração oral, o sistema contendo o fármaco deve ser fundido e colocado em cápsulas, de modo a ser ingerido e, então, transformado in situ na fase cúbica após contato com os fluidos gastrintestinais.Já para a administração parenteral, a fase cúbica e o próprio monoglicerídeo apresentam-se muito viscosos para administração direta, tanto intramuscular como subcutânea.Dessa forma, é necessário que o sistema de liberaçãoapresente baixa viscosidade para que possa ser injetado e se transforme, posteriormente, em fase cúbica

Cristais Líquidos como Sistemas de Liberação de Fármacos

As interações fármaco-sistema desempenham importante papel no controle da liberação. Entretanto, a razão de liberação de fármacos incorporados em sistemas líquido cristalinos dependerá da estrutura da mesofase assim como das características físico-químicas do fármaco. Essas propriedades tornam possível a utilização de cristais líquidos como veículos transportadores de fármacos, os quais podem ser capazes de controlar a liberação das substâncias neles incorporados

Como conseqüência da interação fármaco-solvente, sob certas condições, os fármacos solubilizados podem induzir mudanças no empacotamento molecular do sistema. Este efeito pode influenciar a razão de liberação in vitro.Pesquisadores utilizaram géis de Pluronic F-127, os quais se apresentaram como cristais líquidos isotrópicos de alta viscosidade, para liberação controlada de fármacos pelas vias tópica e retal. Nestes casos, as fases géis líquido-cristalinas apresentaram-se como sistemas reservatórios para a indometacina, que foi liberada por difusão através dos canais de água da matriz do gel.Além de afetar a liberação do fármaco, a mesofase pode alterar a direção do seu movimento, assim como aumentar sua solubilidade, em função das regiões de diferentes polaridades existentes nesses sistemas.

Entre as inúmeras vantagens apresentadas pelos cristais líquidos como veículos para administração de fármacos, a literatura também tem demonstrado propriedades bioadesivas das fases cúbicas e lamelares, embora o mecanismo de bioadesão ainda não esteja completamente elucidado.A fase cúbica exerce ação protetora contra degradação enzimática de fármacos peptídicos e o aumento da estabilidade química de compostos contendo pontes amídicas

Pesquisadores estudaram a liberação de ácido salicílico, diclofenaco ácido e seus sais incorporados em sistemas estruturados liotrópicos anisotrópicos (fases lamelar e hexagonal) e isotrópicos (sistema micelar) através da pele de ratos sem pêlo. As mesofases foram preparadas a partir da mistura do tensoativo polioxietileno hexadecil éter em água ou tampão de ácido clorídrico pH 1. Os resultados indicaram que o transporte de ácido salicílico foi maior quando incorporado em sistemas isotrópicos micelares do que em anisotrópicos (alta energia de ativação de difusão de fármacos e baixa difusividade de fármacos), e que o transporte de diclofenaco ácido e seus sais através da pele foi cerca de 30 vezes menor que o do ácido salicílico. Esses resultados podem ser atribuídos às diferenças estruturais desses compostos, que restringem o movimento das moléculas do fármaco, e às interações soluto-solvente no ambiente anisotrópico e isotrópico, causando a liberação do diclofenaco e seus sais em diferentes razões.

Aplicações Ciclosporina A, um peptídeo altamente lipofílico empregado no tratamento de inflamações dérmicas, foi encapsulado em fases cúbicas e hexagonais de monoleína, sendo que foi observado um aumento da permeação cutânea, além da diminuição da irritação.

Lopes, L. B., Lopes, J. L. C.; Oliveira, D. C. R.; Thomazinim J. A.; Garcia, M. T.; Fantinim M. C. A.,

Colleti, J. H.; Bentley, M. V. Eur. J. Pharm. Biopharm., 63 (2006), 146.

A) Não tratado; B) salina, C) hexagonalD) cubico

Aplicações

Furosemida como fármaco modelo em sistema líquido cristalino para aplicação oral. Foi obtida uma fase cúbica de monoleína que aumentou a biodisponibilidade do medicamento, além de promover uma liberação sustentada.

Sallam, A.-S.; Khalil, E.; Ibrahim, H.; Freij, I. Eur. J. Pharm. Biopharm., 53 (2002), 343.

CONCLUSÕES

Cristais líquidos podem modificar profundamente a velocidade de liberação de fármacos, oferecendo benefícios que incluem o aumento da solubilidade e absorção e controle da biodispo-nibilidade de fármacos. Como sistemas reservatórios podem alterar os parâmetros farmacocinéticos, diminu-indo a toxicidade e aumentando a eficácia clínica de fármacos.

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