MA Sánchez DuránDiciembre 2015

Curs de genètica aplicada a Medicina Fetal

Detección de defectos congénitos

Introducción

Desarrollo Genética

Alternativas reproductivasDiagnóstico Prenatal/DGP

Técnicas de laboratorio: Indicaciones, limitaciones, interpretación

2

77

25

21

55

Infecciones

Monogénicos

Cromosómicos

Poligénico multifactorial

Teratógenos

Otros

Desconocidos 50-60%

Introducción

•La información genética está codificada en la molécula de ADN.

• Los cromosomas son paquetes de ADN y proteínas.

Introducción

•El DNA está formada por un esqueleto de azúcares

•A cada azúcar se le une una base nitrogenada (A, G, C, T)

•Cada base se une con su complementaria (C-G) (A-T)

Introducción

El genoma

3200 millones de pares de bases (3200 Mb)

20 000-25 000 genes (eucromatina y heterocromatina)

1,5% exones codificantes de proteínas

Introducción

En el ribosoma se sintetizan las proteínas a partir de aacon la información contenida en el ARNm, leyendo los codones (cada grupo de tres bases)

Mutaciones

Alteración secuencia normal ADN

Mutación

En una persona se producen 107 divisiones celulares. Cada vez se copian 6x109 nucleótidos.

Hay un error cada 1010 nucleótidos incorporados. La mayoría son polimorfismos, afectan a genes no usados por la célula implicada, o producen la muerte de la célula.

Tipos de mutaciones

Según las células

- Germinales (se transmiten a la descendencia)- Somáticas (confinadas al individuo afecto)

Según el tamaño

- Génicas- Cromosómicas- Genómicas

M Génica

Son aquellas que sólo afectan a nucleótidos aislados

Alteración del patrón de lectura

Proteína alterada

M Cromosómica

Afectan a la integridad de los cromosomas (recombinación)

- Deleción- Duplicación- Inversión- Inserción- Translocación

M GenómicaAquellas que afectan al número de cromosomas (Meiosis)

ANEUPLOIDÍAS(MONOSOMÍAS, TRISOMÍAS, POLIPLOIDÍAS)

- Mendeliana

• Depende de un solo gen• AD, AR, LX

- No mendeliana

• Poligénica multifactorial• Mitocondrial• Herencia cromosómica• Mutaciones dinámicas• Impronta genética

Tipos de Herencia

Arbol familiar

Autosómica dominante

- Las personas afectas son usualmente heterozigotas

- Un hijo de una persona afecta tiene un riesgo del 50% de heredar elgen anormal, sin importar el sexo.

- Distrofia miotónica, Acondroplasia, Esclerosis tuberosa, Corea de Hungtinton, Síndrome de Marfan.

- Neomutaciones- Expresividad variable- Penetrancia

- Los afectados tienen las dos copias del gen mutadas. Ambos progenitores portadores sanos (consanguinidad fr).

- El riesgo de recurrencia para otra gestación es del 25% (sin importar el sexo).

- Los enfermos pueden tener mutaciones diferentes.

- Fibrosis quística de páncreas, errores congénitos del metabolismo, talasemias, atrofia muscular espinal,

Autosómico recesivo

- La mitad de los varones de una portadora (sana) serán afectos y la mitadde las hembras serán portadoras .

- Todas las hijas de un varón afecto serán portadoras y todos los hijos serán sanos

- Hemofilia, Distrofia muscular de Duchenne, Enf BRUTON.

Enf recesiva ligada al sexo

Herencia poligénica multifactorial

- DM- Epilepsia- Glaucoma - HTA- Cardiopatía isquémica - Esquizofrenia

Efecto de múltiples genes + factores ambientales

- Presión arterial- Talla- IQ

- Fisura labiopalatina- LCC- Cardiopatías congénitas- DTN- Estenosis pilorica

Características biológicascuantitativas

Enfermedades adultoMalformaciones congénitas

Umbral

GenesAmbi

ente

Predisposición

Favorable

Desfavorable

Protector

• Varones y hembras portadoras manifiestan la enfermedad

• Un varón afecto nunca tiene hijos/as afectos.

• Una hembra afecta transmite la mutación al 100% de su descendencia (que pueden o no manifestar la enfermedaddependiendo de la distribución y número de mitocondrias mutadas. Heteroplasmia)

Herencia mitocondrialHerencia mitocondrial

Sd MELAS, Neuropatía óptica hereditaria de Leber

• Unos pocos genes se heredan en un estado diferente (activado o desactivado) según procedan del padre o de la madre.

• Un individuo normal posee una copia activa y otra inactiva de estos genes. Cualquier otra combinación es patológica

Impronta genética (“imprinting”)

A A Disomia diparental (normal)

A A Disomia uniparental (patológico)

A A Unisomia uniparental (patológico)

A Deleción (patológico)

PW AG

Enfermedades por repetición de tripletes en regiones no traducidas de un gen.

- Alelo normal/premutado/mutación completa- Fenómeno de anticipación

- Inicio más temprano y más severo

X Fragil, Distrofia miotónica, Ataxia Friedreich, Corea Huntington

Mutaciones dinámicas

Estudio genético

Alteración cromosómica

Microdeleción o microduplicación Array-CGH

Enfermedad mendeliana Secuenciación o análisis directo de la mutación

CARIOTIPO

Estudio genético

- Antecedente previo

- Alteración cromosómica- Enfermedad mendeliana- Defecto multifactorial

- No antecedente previo

- Cribado de cromosomopatía alto riesgo- Marcador ecográfico- Anomalía estructural ecográfica

Antecedente previo

Alteración cromosómica

CARIOTIPO FETAL(citogenética)

Enfermedad mendeliana

Mutación conocida en caso índice

Estudio directo mutación familiar en feto /DGP

(Estudio molecular)

Defecto multifactorial

Técnicas de imagen

No Antecedente previo

Cribado combinado alto riesgo

QF- PCR + CARIOTIPO FETALcfADN

TN aumentada (<p99)

QF-PCR + array-CGH

Anomalía estructural

Estudio dirigidoSecuenciación

Microdeleción/microduplicaciónArray-CGH

Muchas gracias