Curso - Psicologia

Disciplina: Psicofarmacologia

Resumo Aula 3- Bases Psicológicas e Neurais da Psicofarmacologia

Neurônios: estrutura básica

• Soma: contém o núcleo que garante os processos vitais da célula. Sua forma apresenta

variações dependendo do tipo de neurônio;

• Dendritos: são muito parecidos com “árvores”, funcionam como receptores

importantes dessas mensagens, que passam de neurônio para neurônio transmitidas

através da sinapse;

• Sinapse ocorre entre o botão terminal da célula transmissora e a porção da membrana

somática ou dendrítica da célula receptora

• Axônio: tubo longo, frequentemente coberto por uma bainha de mielina, que

transporta as informações do corpo celular para os botões terminais; A mensagem

básica que ele transporta é denominada potencial de ação

• Potencial de ação: Evento elétrico/químico que se inicia na região do axônio próxima

ao corpo celular e desloca-se em direção aos botões terminais.

• Potencial de Ação (PA) é propagado, desde o corpo celular, por todo o axônio até os

botões terminais, informando-os que devem liberar algum neurotransmissor

• PA envolve uma série de alterações na membrana do axônio, as quais resultam na

movimentação de várias moléculas químicas entre o interior do axônio e o fluido que o

circunda. Essas trocas químicas produzem correntes elétricas

• Potencial de membrana: a carga elétrica através de uma membrana celular; a

diferença de potencial elétrico entre o interior e o exterior da célula;

• Potencial de repouso: o potencial da membrana de um neurônio que não está sendo

alterado por potenciais pós-sinápticos excitatórios ou inibitórios; Ex: axônio gigante de

lula (-70mV).

• Despolarização: o potencial, de membrana de uma célula segue (na direção 0) em

relação ao seu potencial de repouso normal.

• Hiperpolarização: o potencial de membrana de uma célula sofre diminuição em

relação ao seu potencial de repouso normal;

• Potencial de ação: um impulso elétrico breve que fornece a base para a condução da

informação ao longo de um axônio;

• Limiar de excitação: o valor do potencial de membrana que deve ser atingido para que

um potencial de ação seja disparado;

• Como o potencial de ação causa a liberação do neurotransmissor de uma vesícula

sináptica?

Sítio de Ação das Drogas

Drogas que afetam a transmissão sináptica:

Bloqueiam/inibem os efeitos pós-sinápticos = antagonistas

Facilitam os efeitos pós-sinápticos = agonistas

Efeito sobre a produção de neurotransmissores

• Síntese de neurotransmissores é feita a partir de seus precursores;

• A síntese é controlada por enzimas;

• Ex: Droga que inativa essa enzima evitará que o neurotransmissor seja produzido

assim, essa droga funciona como antagonista

• Neurotransmissores são armazenados em vesículas sinápticas;

• Moléculas transportadoras= Situadas na membrana da vesícula sináptica

• Algumas moléc. transportadoras - Bloqueadas por fármacos - Vesícula sináptica

vazia (nenhum conteúdo liberado - Fármaco funciona como antagonista

• Algumas drogas agem como antagonista ao evitar a liberação do neurotransmissor

do botão terminal - Inativam proteínas que fazem as vesículas sinápticas se fundirem

com a membrana pré-sináptica liberando o neurotransmissor

• Outras drogas têm efeito oposto (agonista)- Ligam essas proteínas e ativam

diretamente a liberação do neurotransmissor

Fármaco se liga ao receptor

Agonista – Direto e Indireto

Antagonista – Direto e Indireto

Agonista Direto - Acopla-se ao sítio de ação ao qual o neurotrasmissor se liga - Provoca

abertura de canais iônicos

Antagonista Direto - Evita a abertura dos canais iônicos

Antagonista Indireto - Receptores com vários sítios de ligação - Onde diferentes ligantes se

acoplam - Ligação de uma molec. com algum desses locais alternativos (ligação não-

competitiva - Evita a abertura dos canais iônicos

Agonista Indireto - Droga se liga a um sítio alternativo - Onde diferentes ligantes se acoplam

- Facilita a abertura de canais iônicos

Neurotransmissores e Neuromoduladores

Neurotransmissores Efeitos sobre a membrana sináptica

Excitatório glutamato

Inibitório GABA

Outros neurotransmissores Têm efeitos modulatórios que efeitos sobre a transmissão

sináptica (informações) Liberação de outros neurotransmissores

• Ex: secreção de acetilcolina ativa o córtex cerebral e facilita a aprendizagem;

Informação aprendida e memorizada é transmitida por neurônios que secretam Glu

e GABA

• Ex: serotonina suprime certos comportamentos e reduz a probabilidade do animal

agir impulsivamente;

• Como determinados fármacos podem afetar seletivamente neurônios que secretam

determinadas substâncias transmissoras? Nem todos os tipos de neurônios são

afetados por todos os tipos de fármacos!

Acetilcolina

• Principal neurotransmissor secretado por axônios eferentes do SNC;

• Todo movimento muscular é realizado devido à liberação de acetilcolina;

• Sinapses do tipo: colinérgicas;

• Encontradas fora do SNC (SNA e órgãos-alvo das fibras parassimpáticas e botões

terminais de neurônios espalhados pelo cérebro);

Efeitos facilitadores da acetilcolina:

• Participam do sono REM;

• Facilitação da aprendizagem;

• Alguns tipos de memórias.

As drogas que inativam ou inibem a AChE (enzima acetilcolinestarase):

• Ex: Distúrbio hereditário denominado miastenia gravis (ataque do sistema

imunológico do indivíduo contra receptores de Ach nos músculos esqueléticos, assim

Indivíduo torna-se cada vez mais fraco (< responsivo a ACh)

• Se for administrado um inibidor da AChE (neostigmina) - Indivíduo ganha força -

Porque Ach tem efeito prolongado sobre os receptores - Neostigmina não afeta SNC

porque não atravessa a barreira hematoencefálica

Dois tipos de receptores para ACh:

1) Ionotrópico Estimulado pela nicotina (receptores nicotínicos) Fibras musculares

devem contrair rapidamente(por isso contém esse tipo de receptor)

2) Metabotrópico Estimulado pela muscarina (receptores muscarínicos) Controlam

os canais iônicos de segundos mensageiros (ações mais lentas e mais prolongadas)

Drogas diferentes bloqueiam os receptores de acetilcolina:

Curare - Bloqueiam os receptores nicotínicos e Causa paralisia (extraída de espécies de

plantas e colocada nas pontas das flechas

• Hoje são utilizadas drogas semelhantes ao curare (=mesmo princípio ativo) =

músculo relaxa durante a cirurgia;

Áreas de Broadman

Monoaminas

• Epinefrina, norepinefrina, dopamina, serotonina -Pertencem a subclasse das

catecolaminas com exceção da serotonina

• Os neurônios monoaminérgicos modulam a função de várias regiões do cérebro

aumentam ou diminuem as atividades de determinadas funções do indivíduo;

Monoaminas-Dopamina (DA)

• Produz potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios

• Relacionada movimento, atenção, aprendizagem e os efeitos reforçadores de drogas

que as pessoas tendem a fazer uso abusivo;

• A degeneração dos neurônios dopaminérgicos que conecta substância negra com o

núcleo caudado (áreas do mesencéfalo) leva a Doença de Parkinson

Doença de Parkinson

• Distúrbio de movimentos característicos por temores, rigidez dos membros, pouco

equilíbrio e dificuldade de iniciar os movimentos;

• Indicada L-DOPA (precursor da dopamina) pode atravessar a barreira

hematoencefálica que atinge o cérebro captada por neurônios dopaminérgicos

convertida em dopamina

Reserpina

• Evita o armazenamento de monoaminas em vesículas sinápticas; • Vesícula sináptica vazia – sem neurotransmissores funciona como antagonista de

monoamina

• Obtida da raiz de um arbusto no tratamento de picadas de cobras e parece ter efeito

calmante

• Utilizada para hipertensão! Hoje substituída por drogas com efeitos colaterais

Dopamina possui cinco tipos diferentes de receptores:

• Todos metabotrópicos - mais comuns D1e D2

• D1 = exclusivamente pós-sináptico - estimulação – aumenta a produção do

2ºmensageiro

• D2 pré e pós-sináptico - estimulação – diminui a produção do 2º mensageiro como

em D3 e D4

• Várias drogas inibem a recaptação de dopamina;

• Agonistas dopaminérgicos = Mais conhecidos: anfetamina, cocaína e metilfenidato

• Efeitos da Anfetamina são diversos: Inibe a recaptação de dopamina; Liberação de

norepinefrina e dopamina

• Cocaína: Bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem; Usada como

anestésico local em colírios (cirurgias oculares);

• Metilfenidato (ritalina)- Trata de crianças com déficit de atenção

• Áreas de Broadman=áreas de ativação por técnicas de neuroimagem funcional

Catecolaminas

• Monoamina oxidase (MAO) - Encontrada nos botões terminais monoaminérgicos,

onde destrói quantidades excessivas do neurotransmissor

• Ex: Deprenil (fármaco usado para o tratamento de Doenças de Parkinson) - destrói

um tipo MAO-B -encontrada em botões terminais dopaminérgicos

• Dopamina tem sido considerada como neurotransmissor associado Esquizofrenia

• Drogas:

• 1)Clorpromazina bloqueia receptores dopaminérgicos D2;

• 2) Clozapina exerce efeitos terapêuticos bloqueando os receptores D4;

Monoaminas-Norepinefrina

• Encontrada no SNA (Sistema Nervoso Autônomo):

• - Norepinefrina= noradrenalina

• - Epinefrina= adrenalina - Hormônio produzido pela medula da glândula adrenal

situada (acima dos rins);

• Tem como principal efeito da sua ativação na vigilância – atenção aos movimentos

do ambiente;

• Vários tipos de receptores noradrenérgicos - denominados adrenérgicos – são

sensíveis à Adrenalina e Noradrenalina

• Receptores: Receptores α1, α2, β1 e β2 - Todos metabotrópicos acoplados à proteína

G

• Cérebro:

• Receptor α1 - Despolarização lenta

• Receptor α2 - Hiperpolarização lenta

• Receptores β - aumentam resposta dos neurônios pós-sinápticos excitatórios -

Aumento na vigilância do animal -Habilidade em detectar a ocorrência de estímulos

importantes

Área de Broadman

Serotonina (5-HT)

• 5-HT- 5-hidroxitriptofano

• Papel na regulação do humor; controle alimentar, sono, vigília, regulação da dor;

• Nove tipos de receptores de serotonina > metabotrópico

• Drogas que inibem a recaptação de serotonina têm ocupado lugar importante no

tratamento de doenças mentais;

• Fluoxetina (prozac) - tratamento de depressão e ansiedade, distúrbio compulsivo;

Área de Broadman

Aminoácidos

• Alguns neurônios secretam aa simples como neurotransmissores;

• Pelos menos 8 aa: 3 deles são os mais importantes - Glutamato (Glu), ácido gama-

aminobutírico (GABA) e a glicina

Aminoácidos- Glutamato

• Principal neurotransmissor excitatório no SNC;

• Quatro tipos de receptores

NMDA=N-metil D-Aspartato

AMPA=alfa-amino-3-hidroxi-metil-5-4-isoxazolpropiónico

GABA: ácido amino butírico

• Possui dois receptores:

• GABAA= ionotrópico controla canais de Cl-

• GABAB= metabotrópico controla canais de K+

Receptores GABAA: 5 tipos de receptores

1)Sítio de ligação:

- Muscinol (droga que funciona como agonista direto);

- Biculina ( droga que bloqueia esse sítio de ação – antagonista direto);

2) Sítio de ligação:

- Benzodiazepínicos = diazepan, clordiazepóxido (Librium), álcool;

3) Sítio de ligação:

- Liga-se aos barbitúricos;

4) Sítio de ligação:

Liga-se a esteróides (anestesia geral);

- Vários hormônios (relacionados à Progesterona) - Principal hormônio da gravidez -

Age no sítio receptor GABAA - Sedação

5) Sítio de ligação:

- Liga-se à picrotoxina (veneno de arbusto)

• Receptor GABAB - Receptores metabotrópico acoplado à proteína G

• Ex: Baclofen – funciona como relaxante muscular

Aminoácidos- Glicina

• Neurotransmissor na medula espinhal e região inferior do cérebro;

• Receptor ionotrópico controla canal de Cl-;

• Recentemente descobriu-se terminais no cérebro com Glicina e GABA

• Vantagem: produção rápida de um P.A pós-sináptico a longo prazo:

• Glicina: estimula receptores ionotrópicos rápidos

• GABA: estimula receptores metabotrópicos lentos

Peptídeos

• Consistem de dois ou mais aa;

• Uma vez liberados, são inativados por enzimas - Sem mecanismo para recaptação e

reciclagem dos peptídeos

• Família mais importante: opióides endógenos

• Ligantes naturais dos receptores opióides : encefalinas

• Mínimo 3 tipos de receptores: Δ (delta); κ (kapa); μ (mu) -Quando ativados

produzem analgesia, fuga. Reforçamento (recompensa)

• Opiáceos sintéticos: heroína(diidromorfina) e Percodam (levorfanol): funcionam

como analgésicos

• Receptor de opiáceo (naxolona) reverte intoxicação de usuários de drogas;

Lipídeos

• Substâncias derivadas de lipídeos;

• Duas delas são ligantes naturais - Receptores responsáveis pelo efeito da maconha

• THC tetraidrocanabinol (princípio ativo da maconha) - Estimula receptores

canabinóides - dois tipos: CB1 e CB2

• Produz analgesia, sedação, fome, náusea causada por drogas para tratar o câncer

• Interfere na concentração da memória; altera percepção visual, auditiva, temporal

• Anandamida (ligante natural) - possui Receptor de THC

• Anandamida : Interfere no funcionamento do receptor 5-HT3 envolvido com vômito

• THC: droga antiemética (quimioterapia)

Nucleosídeos

• Ex: adenosina THC

• Adenosina atua como neuromodulador

• Três tipos receptores : Receptor de adenosina acoplado à proteína G - Abre os canais

de Ca+2 - Efeito inibitório

• Receptores de adenosina: Suprimem a atividade neural: Efeito inibitório sobre o

comportamento (Sono)

• Cafeína: Bloqueia receptores de adenosina - Efeito excitatório

• Uso prolongado de cafeína: dor de cabeça, náusea, dificuldade de concentração

Gases Solúveis

• Neurônios utilizam óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono em sinapses;

• NO - mensageiro em muitas regiões do corpo

• Controle da musculatura do intestino;

• Dilata vasos sanguíneos;

• Estimula vasos que produzem ereção peniana;

• Papel na aprendizagem;

• Degeneração cerebral = Doença de Huntington;

Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica

• Farmacodinâmica: ações dos fármacos no organismo e as influências das suas

concentrações nas respostas;

• A maioria dos fármacos exerce seus efeitos desejados e indesejados através dos

seus receptores;

• O complexo fármaco receptor inicia alterações na atividade bioquímica e/ou

molecular da célula por meio de um processo Transdução do sinal

• Fármacos atuam como sinais e seus receptores como detectores de sinais;

• O termo ligante = mol. de ocorrência natural ou um fármaco;

• Segundas mensageiras= moléculas efetoras, fazem parte da cascata de eventos para

uma resposta celular;

Complexo Fármaco-Receptor (FR)

• Células possuem diferentes tipos de receptores;

• Cada receptor é específico para um ligante em particular;

• Ex: coração possui receptores para (epinefrina e norepinefrina);

• A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos Fármaco-

Receptor(FR);

• Nem todos os fármacos exercem seus efeitos através de uma receptor; Ex: antiácidos

Estados Receptores

• Antes se pensava..

• Um ligante modificava o receptor de um estado inativo (R)

para um ativo (R+)

• Informações mais recentes sugerem que os receptores existem em dois estados:

• Alguns fármacos podem causar deslocamentos similares no equilíbrio de R e R+

(Agonistas se ligam ao R+ e deslocam para R+);

Principais Famílias de Receptores

• Receptor: qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma

resposta mensurável;

• Assim enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem ser receptores

farmacológicos;

• Fonte mais rica e explorada: proteínas envolvidas com as transdução de sinais;

• Quatro famílias:

1) Canais iônicos disparados por ligantes;

2) Receptores acoplados à proteína G;

3) Receptores ligados à enzima;

4) Receptores intracelulares;

1) Canais iônicos transmembranas disparados por ligantes

• Regulam o fluxo de íons através das membranas celulares;

• A resposta a esses receptores é muito rápida;

• Ex: estimulação de um receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de

sódio, gera um P.A e contrai o músculo;

• Ex: As benzodiazepinas aumentam a estimulação do receptor (GABA) pelo GABA

resultando no aumento do influxo de cloreto e hiperpolarização da célula

2 ) Receptores Transmembranas acoplados à proteína G

• Constituídos de um domínio extracelular onde se acopla o ligante;

• Intracelular esses receptores são ligados à proteína G;

• Segundos mensageiros: Amplificação dos sinais oriundos de receptores acoplados à

proteína G;

• Ativação das proteínas G é responsável pela ação da maioria dos agentes

terapêuticos

3) Receptores Ligados a Enzimas

• Proteína que atravessa a membrana uma vez e pode formar vários dímeros ou

complexos de subunidades;

• Tem atividade enzimática dentro da célula;

• A união do ligante ao domínio extracelular pode ativar ou inativar essa enzima;

• Resposta pode durar minutos até horas;

4) Receptores Intracelulares

• Difere das outras três porque os receptores são intracelulares;

• Ligante tem que se difundir para o interior da célula;

• Ligante precisa ser lipossolúvel;

• Ativam os fatores de transcrição (alvos primários);

• Outros alvos dos ligantes são as proteínas estruturais (enzimas);

• Ex: tubulina é alvo de antineoplásicos (paclitaxel)-dificultando a motilidade dos

neutrófilos e assim diminuindo as inflamações;

• Ribossomo bacteriano é alvo de antibióticos;

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