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FÁTIMA REGINA ABREU ALVES

DADOS CLÍNICOS E DA AUDIÇÃO EM INDIVÍDUOS COM

SÍNDROME DE ALPORT

TESE APRESENTADA AO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO

DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO

PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM MEDICINA

São Paulo

2007

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FÁTIMA REGINA ABREU ALVES

DADOS CLÍNICOS E DA AUDIÇÃO EM INDIVÍDUOS COM

SÍNDROME DE ALPORT

TESE APRESENTADA AO CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO

DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA SANTA CASA DE SÃO PAULO

PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE DOUTOR EM MEDICINA

ÁREA DE CONCENTRAÇÃO:

OTORRINOLARINGOLOGIA

ORIENTADOR:

PROF. DR. FERNANDO DE ANDRADE QUINTANILHA RIBEIRO

SÃO PAULO

2007

Aos meus pais, ARMINDA e DELFIM, pelo amor,

carinho e incentivo em toda a minha vida.

Ao Prof. Dr. FERNANDO DE A. QUINTANILHA RIBEIRO,

mestre responsável pela orientação deste trabalho, pela ajuda

e pelo incentivo constante. Agradeço toda a sua dedicação.

Expresso a minha admiração e gratidão.

“O essencial é saber ver,

Saber ver sem estar a pensar,

Saber ver quando se vê,

E nem pensar quando se vê

Nem ver quando se pensa.

Mas isso (tristes de nós que trazemos a alma vestida!),

Isso exige um estudo profundo,

Uma aprendizagem de desaprender”

Fernando Pessoa

AGRADECIMENTOS

À Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo

e à Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,

pelo acolhimento.

Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – CNPq, pelo

suporte e apoio financeiro.

Ao Professor Doutor JOSÉ EDUARDO LUTAIF DOLCI,

Diretor do Departamento de Otorrinolaringologia I.S.C.M.S.C.S.P. e Professor

Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,

pela oportunidade de freqüentar o departamento de Otorrinolaringologia.

Ao Professor Doutor LÍDIO GRANATO,

Professor Adjunto da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa

de São Paulo, pelo incentivo durante a realização deste trabalho.

Ao Professor Doutor JÚLIO TOPOROVSKI,

Professor Titular do Departamento de Pediatria da Faculdade

de Ciências Médicas da Santa Casa

de São Paulo , pela motivação.

À Professora Doutora CARLA FRANCHI-PINTO,

Chefe do Setor de Genética Médica do Departamento de Ciências Patológicas da

Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo,

pelas ótimas sugestões, na área da Genética.

À Professora TING HUI CHING,

Professora de Estatística da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de

São Paulo, pela cooperação e companheirismo durante todo o percurso.

Ao Doutor DÉCIO RENATO CAMPANA, que me orientou com seus

ensinamentos desde o início da minha especialização na área de

Otorrinolaringologia, sendo grande incentivador e amigo.

Ao Centro de Especialização em Fonoaudiologia Clínica (CEFAC), em especial à

Fonoaudióloga DENISE PIRES VENTURA, pela colaboração.

Aos amigos do departamento de Otorrinolaringologia da Faculdade

de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, professores, pós-

graduandos e residentes, pela amizade, incentivo e apoio constantes.

ABREVIAÇÕES, SIGLAS E SÍMBOLOS

AD: autossômica dominante

AR: autossômica recessiva

COL4: genes colágeno tipo IV

COL4A1: gene que codifica a cadeia α1 do colágeno tipo IV






dB: decibel ou decibels

DLX: dominante ligada ao X

EFFR: estágio final de falência renal

g.l.: grau de liberdade

Hz: Hertz

LX: ligada ao X

NA: nível de audição

NC: domínio não colagenoso carboxi-terminal

PA: perda auditiva

PASN: perda auditiva sensorioneural

SA: síndrome de Alport

UHF: ultra-alta freqüências

χ²: qui-quadrado

SUMÁRIO

1 – INTRODUÇÃO 01

1.1 – Revisão da literatura 03

1.1.1 – Considerações clínicas 04

1.1.2 – Avaliação da audição 08

1.1.3 – Bases genéticas e moleculares 10

1.1.4 – Estudos em ossos temporais humanos 17

1.1.5 – Padronização dos dados audiológicos 18

2 - OBJETIVOS 19

3 – CASUÍSTICA E MÉTODO 20

4 – RESULTADOS 23

4.1 – Heredogramas 23

4.2 – Análise estatística dos dados clínicos e da audição 31

5 – DISCUSSÃO 40

6 – CONCLUSÕES 51

7 - ANEXOS 52

7.1 – Símbolos usados nos heredogramas 52

8 – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 53

FONTES CONSULTADAS 55

RESUMO 56

ABSTRACT 57

APÊNDICE 58

FICHA CATALOGRÁFICA

Preparada pela Biblioteca Central da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo

Alves, Fátima Regina Abreu

Dados clínicos e da audição em indivíduos com síndrome de Alport./ Fátima Regina Abreu Alves. São Paulo, 2007.

Tese de Doutorado. Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo – Curso de pós-graduação em Medicina.

Área de Concentração: Otorrinolaringologia Orientador: Fernando de Andrade Quintanilha Ribeiro 1. Perda auditiva/genética 2. Nefrite hereditária 3. Colágeno tipo

IV BC-FCMSCSP/54-07

1 – INTRODUÇÃO

A Síndrome de Alport (SA) decorre de alterações nas cadeias de colágeno tipo IV e

os sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vários órgãos. É

clinicamente caracterizada por nefropatia, combinada, muitas vezes, com perda

auditiva sensorioneural (PASN) e com defeitos oculares (Kashtan, Michael, 1996).

A freqüência estimada do gene responsável pela SA, na população, é de um em

5000, obtida de um amplo estudo que observou 300 casos conhecidos na população

de 1,5 milhão de habitantes em Utah (Atkin et al, 1988a e 1988b).

Os seis genes colágeno tipo IV estão arranjados, em pares, em três cromossomos

diferentes. As cadeias α1 e α2(IV) humanas são codificadas por genes COL4A1 e

COL4A2, respectivamente, no cromossomo 13. Os genes COL4A3 e COL4A4

codificam as cadeias α3 e α4 do colágeno tipo IV, respectivamente, e foram

mapeados no cromossomo dois. As cadeias α5 e α6(IV) são codificadas,

respectivamente, pelos genes COL4A5 e COL4A6, no braço longo do cromossomo

X (Fig. 1). As cadeias α1(IV) e α2(IV) estão presentes em todas as membranas

basais; as cadeias α3, α4 e α5(IV) expressam-se seletivamente nas membranas

basais de alguns tecidos, incluindo os potencialmente acometidos na SA, que são o

rim, a cóclea e o olho.

Duas formas de SA foram reconhecidas na base genética molecular: uma forma

dominante ligada ao X (DLX), devida às mutações no locus COL4A5, primariamente

afetando a cadeia α5 (IV) e uma forma autossômica recessiva (AR), resultando de

mutações no locus COL4A3 ou locus COL4A4. A análise genealógica sugere que

existe um tipo autossômico dominante (AD) da SA. A herança dominante ligada ao X

foi a primeira sugerida pela análise de grandes linhagens e confirmada pelo

2

mapeamento do locus Alport dominante, no braço longo do cromossomo X (Xq22)

(Atkin et al, 1988a; Flinter et al, 1988; Barker et al, 1990; Kashtan, Michael, 1996).

FIGURA 1. Mostra a organização genômica dos seis genes colágeno tipo IV,

distribuídos nos cromossomos 13, 2 e X. Os cinco éxons na 3’ terminal de COL4A5,

que codificam o domínio NC1 da α5 (IV), estão em vermelho. As cadeias α podem

ser divididas em três domínios: o domínio 7S, amino-terminal (NH2), com

aproximadamente 15 aminoácidos; o domínio central triplo-helicoidal, com

aproximadamente 1400 aminoácidos e a porção globular carboxi-terminal não

colagenosa (NC1; COOH) com perto de 230 aminoácidos. O domínio triplo helicoidal

é constituído de glicina (Gly), X e Y representam uma variedade de outros

aminoácidos (Kashtan, Michael, 1996).

Flinter et al, em 1988, estabeleceram um conjunto de quatro critérios diagnósticos

estritos. Os critérios eram: (a) história familiar positiva de hematúria, com ou sem

falência renal crônica; (b) evidência eletromicroscópica de SA, na amostra de biópsia

renal; (c) sinais oftalmológicos característicos (lentecone anterior, manchas oculares

e catarata); e (d) perda auditiva sensorioneural em tons agudos.

Pirson, em 1999, fez uma revisão crítica do valor diagnóstico de cada característica

clínica e patológica e propôs uma estratégia diagnóstica. Dever-se-ia suspeitar de

COL4A1 COL4A2

COL4A3 COL4A4

COL4A5 COL4A6

3' 5' 5' 3'

Cromossomo 13

Cromossomo 2

Cromossomo X

NH2 230 aa 1400 aa

COO

(Gly-X-Y interrompido)

NC1

3

SA, em qualquer criança com hematúria microscópica, de origem glomerular

inexplicável e persistente, com ou sem história de hematúria grosseira. Deveria

também ser lembrada em um adulto com quadro clínico de glomerulonefrite crônica

não específica. A presença de anormalidades extra-renais associadas, obviamente,

aumenta o índice de suspeita; contudo, a ausência destas, não a exclui.

Dada a gravidade do curso clínico da SA, que progride para o estágio final de

falência renal (EFFR), nem sempre a alteração auditiva tem sido avaliada

adequadamente. Como o transplante renal é o melhor método de tratamento para

os pacientes em EFFR, por aumentar-lhes a longevidade, a perda auditiva (PA)

passa a ter papel importante na qualidade da vida dos mesmos.

1.1 - Revisão da literatura

Extensa revisão da literatura foi realizada, analisada e discutida por este autor.

Constituiu dissertação de tese de mestrado apresentada ao Curso de Pós-

Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo e deu

embasamento a este trabalho (Alves FRA. Estudo sobre a perda auditiva na

síndrome de Alport, analisando os aspectos clínicos, genéticos e biomoleculares.

Tese (Mestrado). São Paulo: Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São

Paulo; 2004).

4

1.1.1 Considerações clínicas

Destacamos os trabalhos de Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Rintelmann,

1976; Gluber et al, 1981; Atkin et al, 1988a e 1988b; Di Paolo et al, 1990 e Wang et

al, 2002 pelo grande número de casos investigados por estes autores e analisados,

conjuntamente ou não, a outros obtidos da revisão da literatura. Tiveram importância

as descrições das alterações audiológicas observadas, assim como a relação destas

com: a idade, o gênero, o acometimento renal e o padrão de herança. A

comparação entre as orelhas, a configuração da curva audiométrica e o aspecto

evolutivo ou não da PA foram dados relevantes.

Em 1951, Perkoff et al avaliaram 232 descendentes de uma pessoa, em quatro

gerações. Formavam uma família com muitos indivíduos afetados por uma doença

renal. O início da alteração auditiva ocorreu antes do estágio terminal da doença

renal, excluindo a hipótese que fosse, apenas, uma manifestação da uremia.

Exames otorrinolaringológicos completos, incluindo audiometrias, foram feitos em 59

membros desta família, numa tentativa de observar a relação desta anormalidade

com as lesões renais. A alta incidência da doença, em uma família numerosa,

permitiu estudar as manifestações clínicas e a base genética neste grupo, sugerindo

uma herança dominante ligada ao X.

Cassady et al, em 1965, acompanharam mais de 20 famílias, com SA, por um

período que variou de poucos meses a seis anos. Foram estudados 476 membros

de sete destas famílias, detalhadamente, para permitir a análise dos achados

clínicos. Foram obtidas audiometrias, dos membros das famílias acima de três anos

de idade, com um audiômetro portátil e em ambiente silencioso. Mais da metade

dos homens e um terço das mulheres, com SA, tinham prejuízo auditivo. Um

5

componente essencial da síndrome é uma característica PASN nas altas

freqüências, bilateral . Estes autores acham a audiometria muito útil como

instrumento diagnóstico, em mulheres afetadas, nas quais a doença renal pode ser

leve e o prejuízo auditivo nos tons agudos subclínico e de início tardio. O uso

abrangente do audiômetro demonstrou uma proporção mais elevada de mulheres

afetadas, com déficit auditivo, do que havia sido previamente constatado. A

importância prognóstica da alteração auditiva, na previsão de um prejuízo renal mais

severo e rapidamente progressivo, é real e parece importante em ambos os sexos.

Em 1976, Rintelmann propôs descrever a natureza, a extensão e a progressão da

perda auditiva associada à SA e identificar possíveis características das

configurações da audiometria de tons puros. Baseado na síntese dos dados da

literatura e também em amostra própria, Rintelmann (1976) avaliou 121

audiometrias. Três configurações audiométricas foram identificadas nas 51 orelhas

que exibiam perda auditiva: forma escavada (47,1%), descendente (41,2%) e plana

(11,7%). A forma escavada mostrava uma perda mais significativa nas freqüências

médias; a descendente tinha uma alteração mais importante nas freqüências agudas

e a plana apresentava igual comprometimento em todas as freqüências.

Os achados demonstraram que, exceto em um caso, as audiometrias exibiam

perdas auditivas (PA) simétricas bilaterais, progressivas na severidade, com início

na infância, podendo ser isoladas ou em combinação com a doença renal. A PASN

variou de leve a severa. A média dos limiares em 500, 1.000 e 2.000 Hz foi: 33 dB

NA (nível de audição) na configuração plana, 42 dB NA na forma escavada e 50 dB

NA no padrão descendente.

No estudo de Gluber et al, em 1981, foram descritas 58 crianças com SA,

investigadas e acompanhadas durante 20 anos. Testes audiométricos foram feitos

6

em 48 pacientes. A PA foi observada em 37 pacientes. O defeito auditivo foi do tipo

sensorioneural, bilateral, com uma PA máxima inicial em 2.000, 4.000 ou 8.000 Hz.

Os estudos audiológicos seriados demonstraram uma progressão da PA e uma

extensão para as outras freqüências. Em 25 crianças, a deficiência era maior que

50 dB, entre 2.000 a 8.000 Hz, levando a uma considerável dificuldade auditiva. Dez

destas foram reabilitadas com próteses auditivas. Vinte e uma crianças não exibiam

clínica de alteração da audição, das quais 11 tinham audiometria normal e, nas dez

mais jovens, não foram realizados exames. Esta série mostrou uma estreita

correlação entre perda auditiva e falência renal, em meninos e meninas.

De acordo com Atkin et al (1988a e 1988b), a SA tem seis subtipos, os quais exibem

formas juvenis e adultas e dois modos de herança (Tab. 1).

TABELA 1. Classificação da Síndrome de Alport baseada no estudo retrospectivo de

65 famílias (Universidade de Utah, 1988)

Tipo Descrição

I Autossômica dominante, início juvenil do EFFR e PASN

II Dominante ligada ao X, início juvenil do EFFR e PASN

III Dominante ligada ao X, início adulto do EFFR e PASN

IV Dominante ligada ao X, início adulto do EFFR e audição normal

V Nefrite autossômica dominante, PASN e trombocitopatia

VI Nefrite juvenil autossômica dominante e PASN

Fonte:Universidade de Utah (Atkin et al, 1988a e Atkin et al, 1988b).

Notas: EFFR= estágio final de falência renal; PASN= perda auditiva sensorioneural;

X= cromossomo X.

7

Ainda, de acordo com os autores Atkin et al, 1988a e 1988b, a freqüência estimada

do gene e a análise das probabilidades dos heredogramas de Utah indicam que

genes homozigóticos para SA devem ser extremamente raros numa população que

se reproduz aleatoriamente.

Di Paolo et al, em 1990, revisaram 158 pacientes suspeitos de nefrite hereditária,

entre agosto de 1977 e abril de 1989. A SA foi detectada em 18 pacientes (13

homens e cinco mulheres; média de idade 33,8 ±10,7 anos), com os critérios de

envolvimento familiar e quadro clínico típico confirmado por biópsia renal. Na

ocasião do estudo eletrofisiológico, quatro pacientes do sexo masculino

apresentavam insuficiência renal. Foi possível traçar a história familiar de todos os

pacientes por, pelo menos, duas gerações. Biópsia renal foi realizada, em todos os

pacientes com insuficiência renal crônica. Foram feitos testes audiométricos em que

se observou o início precoce da PA e os déficits auditivos nas altas freqüências, em

pacientes masculinos. A PASN é a marca da SA e, em alguns destes pacientes,

somente uma diminuição auditiva subclínica está presente; portanto, testes

audiométricos são necessários, para detectar todos os indivíduos afetados. A PASN

não foi observada na ausência de sintomas renais, exceto em um caso. A

progressão da PA sugere, usualmente, pobre prognóstico renal, o que foi confirmado

por esses autores, mostrando uma estreita correlação entre alteração auditiva e

falência renal nos homens e nas mulheres. Contrariamente, muitas mulheres

desenvolvem PA, sem progressão concomitante para a falência renal.

Wang et al, em 2002, estudaram 44 pacientes chineses, não aparentados,

diagnosticados como SA; 33 submeteram-se ao teste de audiometria tonal (21

homens e 12 mulheres). Dos 21 homens avaliados, 48% (10/21) mostraram PASN; a

idade inicial da PA foi geralmente dos seis aos 12 anos e o mais jovem tinha cinco

8

anos; dos dez pacientes, sete tinham função renal no limite da normalidade.

Somente uma mulher, das 12 avaliadas (8%; idade de 11 anos), tinha PASN e a

uréia no sangue já estava aumentada nessa época.

1.1.2 Avaliação da audição

Os estudos de Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Rintelmann, 1976; Gluber et

al, 1981 e Flinter et al, 1988 empregaram a audiometria de tons puros para avaliar a

audição.

De acordo com Perkoff et al, 1951 e Cassady et al, 1965, a PA associada com SA é,

em muitos casos, bilateralmente simétrica, progressiva na severidade e pode

ocorrer de forma isolada ou em combinação com doença renal. Ocorre, mais

freqüentemente, em homens do que em mulheres na forma DLX (Perkoff et al,

1951).

Cassady et al, em 1965, encontraram alteração auditiva em mais de 50% dos

homens e em um terço das mulheres avaliados por audiometrias. A PA mostrou ser

um achado extra-renal bastante freqüente.

Ainda de acordo com Cassady et al, 1965, uma das características é a perda

bilateral da audição nas freqüências altas, a qual tem sido de grande ajuda

diagnóstica. No entanto, quando a audição está normal, a síndrome não deve ser

afastada.

A PA pode ocorrer já aos dez anos e ser socialmente insignificante até a segunda

década de vida (Gluber et al, 1981).

Segundo Flinter et al, 1988, a PASN nos tons agudos é um dos sinais mais úteis em

um paciente com hematúria e sugere o diagnóstico de SA, até na ausência de uma

9

biópsia renal ou de história familiar de doença renal. A perda é bilateral, podendo

ser evidente clinicamente ou revelada somente por audiometria. A PA tem sido

relatada como um dos primeiros sintomas de SA.

A progressão da PA usualmente sugere prognóstico renal pobre, segundo Cassady

et al, 1965. As séries de Gluber et al, 1981 e Di Paolo et al, 1990, mostraram uma

correlação próxima entre PA e falência renal em homens e mulheres.

Sirimanna et al (1995) e Wester et al (1995) propuseram métodos complementares

de avaliação, além da audiometria de tons puros. O teste de varredura de freqüência

proposto por Sirimanna et al (1995) contribuiu para a avaliação dos portadores

obrigatórios e possíveis portadores. Wester et al (1995) utilizaram as ultra altas-

freqüências (UHF), no tipo III adulto, de SA e nenhum padrão de PA nas UHF

emergiu dos dados, previamente ao envolvimento encontrado no teste de

freqüências padrão.

Ainda, de acordo com os autores Sirimanna et al (1995), nas mulheres, a

sintomatologia é muito variável. Normalmente, mostram uma forma mais branda e,

podem apresentar somente hematúria microscópica. Uma vida plena é, muitas

vezes, possível para as pacientes do sexo feminino. Esta variação pode ser

explicada pela lyonização, que ocorre somente nas células do sexo feminino. Todas

as células do sexo feminino têm, pelo menos, dois cromossomos X; um destes

cromossomos X é inativado em estágio precoce da vida embrionária, restando um

cromossomo ativo. Isto é visto como o corpúsculo de Barr, na célula feminina.

Acontece por volta do 16º dia de desenvolvimento embrionário, ao redor do estágio

de 5.000 células. A inativação ocorre, ao acaso, entre os dois cromossomos X, em

algumas células, e pode levar à presença de duas populações de células em um

dado órgão. Se a lyonização ocorre precocemente, é possível ver largas áreas de

10

células pertencendo a um ou ao outro grupo; mas, se ocorrer tardiamente, será

encontrado um padrão finamente misturado. Por isso é possível que, na mulher, uma

pequena área de um órgão tenha células contendo o cromossomo X ativo com o

gene de Alport. Na orelha, conduzirá a anormalidades localizadas, que poderão ser

vistas como depressão ou entalhe na curva audiométrica de varredura de

freqüência. É possível que algumas células ciliadas tenham o gene afetado e outras,

o gene normal, pois as anormalidades podem variar de uma PA a um pequeno

entalhe, no audiograma, que é altamente localizado. Concluindo, todos os

portadores obrigatórios e uma proporção previsível dos possíveis portadores (53%)

tiveram uma PA na audiometria de tom puro ou um entalhe na freqüência média no

screening.

Segundo Wester et al (1995), a identificação precoce de SA é importante para

prevenir e conter os efeitos associados da pressão alta e da disfunção renal. Os

cuidados médicos incluem controle de pressão, evitar drogas ototóxicas, dieta pobre

em proteínas, monitorização da acuidade visual, eventual transplante renal ou

diálise. O aconselhamento genético e os cuidados audiológicos são auxiliares. As

mulheres, tipicamente, mostram somente um grau brando de PA e os homens, em

geral, uma perda mais severa.

1.1.3 Bases genéticas e moleculares

Entre os trabalhos analisados destacamos Barker et al (1990); Barker et al (1996);

Kashtan, Michael (1996); Pirson (1999); Cosgrove et al (1998); Kalluri et al (1998);

Harvey et al (2001); Gross et al (2002); Hudson et al (2003); Kalluri (2003) e

Pescucci et al (2004) pela investigação das bases genéticas e moleculares.

11

Os resultados obtidos por Barker et al, em 1990, demonstravam que mutações no

gene COL4A5 podem explicar, pelo menos, uma parte e, possivelmente, toda a SA

ligada ao X.

Os trabalhos de Barker et al (1996) e Gross et al (2002) estabelecem correlações

genótipo-fenótipo. Existem diferenças evidentes entre as mutações L1649R e

C1564S (mutação na cadeia α5 do colágeno tipo IV, trocando uma cistina por serina;

enquanto na primeira uma leucina é trocada por arginina) quanto à idade típica do

começo da PA e, também, em relação à seqüência usual do início da PA com

respeito ao EFFR. Barker et al (1996) demonstraram que a mutação L1649R é

causa, relativamente comum, de SA, no Oeste dos Estados Unidos. A falência renal,

no homem com mutação L1649R, ocorre na 4ª ou 5ª década, precedendo o

começo da PA por dez anos. Mais de 70% dos homens com mutação C1564S

relatavam PA por volta dos 30 anos, comparados com menos de 5% dos homens

com a mutação L1649R. Segundo estes autores, é notável que 77% dos homens

com mutação L1649R (41/53) não houvessem experimentado PA na época do

diagnóstico de EFFR, comparados com 32% dos C1564S (7/22). Estes autores

citaram que o estudo audiométrico de Wester et al (1995) confirma que a PA é

muito mais profunda em homens com C1564S do que com L1649R.

Gross et al, em 2002, consideraram dois ou mais dos critérios diagnósticos estritos e

tiveram o intuito de elucidar as correlações genótipo-fenótipo na revisão de todos os

estudos, de mutação do COL4A5, disponíveis na literatura. Os dados de mais de

300 mutações foram recuperados de 44 publicações. Foram excluídas mutações que

não preenchiam dois ou mais dos critérios diagnósticos estritos descritos

anteriormente; 256 mutações puderam ser incluídas no estudo, sendo 12 mutações

do grupo dos autores. A história familiar e a investigação clínica de todos os

12

membros são, ainda, o melhor critério para se fazer o diagnóstico de SA. De acordo

com os estudos prévios, o modo de herança da SA, em famílias germânicas, era

ligado ao X em 85% e autossômica recessiva em quase 15% dos pacientes; neste

grupo, 9,5% tinham mutações de novo (11,3% na literatura). Diferentes tipos de

mutações e suas localizações no gene COL4A5 demonstraram ser um significante

prognóstico da severidade da doença. Códons de terminação prematura, mutações

da fase de leitura e grandes rearranjos, provavelmente, resultam numa proteína

truncada ou ausente. Estas mutações causam começo juvenil de EFFR, PA e

alterações oculares na maioria dos pacientes (>92%). Mutações de sentido trocado

glicina-XY e in-frame resultam, menos freqüentemente, no tipo juvenil de SA (73%).

O impacto de grupos individuais de mutações, no produto gênico, deve ser diferente

e resulta num fenótipo distinto. Em resumo, de acordo com Gross et al, 2002, as

alterações maiores preditivas de estrutura protéica, quase sempre, causam início

precoce de EFFR; com algumas limitações, estes dados correlacionam-se, também,

à severidade e ao tempo de início dos sintomas extra-renais. Estes resultados

podem ser de especial interesse em famílias sem uma história anterior conhecida,

posto que mutações de novo e pouca quantidade de membros familiares masculinos

são comuns nas doenças hereditárias ligadas ao X.

A revisão feita por Kashtan, Michael (1996) foi a mais ampla e detalhou a base

genética molecular da SA, a composição e distribuição do colágeno tipo IV (Figs. 2 e

3), os achados clínicos, as alterações renais ultra-estruturais e o roteiro de

investigação diagnóstica.

13

FIGURA 2. Estrutura do colágeno tipo IV. Organização triplo-helicoidal. As cadeias formam trímeros pela aproximação das porções não-colagenosas (NC1). As cadeias α1 e α2 estão presentes em todas as membranas basais. As cadeias α3 , α4 e α5 se expressam nas membranas basais do rim, olho e cóclea. Modificado de Hudson et al, 2003.

FIGURA 3. Estrutura do colágeno tipo IV. As cadeias α3, α4 e α5 (IV) expressam-se nas membranas basais do rim, da cóclea e do olho. As mutações presentes na SA produzem defeitos nestas cadeias. O dano ao colágeno tipo IV, devido à mutação, rompe a função de ligação epitelial e leva ao defeito do órgão. Modificado de Kalluri, 2003. Notas: Gly= glicina; X= prolina; Y= hidroxiprolina; NC1= porção globular carboxi-terminal não colagenosa (COOH); 7S= domínio amino-terminal (NH2)e aa= aminoácidos.

14

Ainda de acordo com Kashtan, Michael (1996), os homens afetados apresentam

hematúria microscópica persistente. As mulheres com SA ligada ao X podem ter

hematúria intermitente, mas 10% das portadoras obrigatórias nunca manifestam este

sintoma. A hematúria parece ser persistente, em ambos os sexos, nos autossômicos

recessivos. A proteinúria está ausente nos primeiros anos de vida e ocorre nos

homens com SA ligada ao X e, em homens e mulheres com o padrão autossômico

recessivo. A proteinúria aumenta com a idade e resulta em síndrome nefrótica. O

prognóstico nas mulheres com SA ligada ao X é geralmente benigno, a maioria delas

sobrevive até a velhice com mínima doença renal. Nos homens e mulheres com SA

autossômica recessiva, o EFFR ocorre durante a segunda ou terceira décadas de

vida.

Segundo Kashtan, Michael (1996), a PA está freqüentemente associada com a SA,

no entanto, em algumas famílias a alteração auditiva pode ser tardia e lentamente

progressiva. A alteração auditiva é sempre acompanhada por evidências de

envolvimento renal. Nos estágios iniciais o déficit auditivo é detectado somente por

exame audiométrico, com comprometimento dos 2.000 Hz aos 8.000 Hz. Nos

homens, o déficit é progressivo e pode acometer as freqüências da fala. Nas

mulheres com doença ligada ao X (DLX), a perda auditiva é menos freqüente e

ocorre mais tardiamente. Parece não haver diferença entre os sexos, na incidência

ou curso da PA nas formas autossômicas. A biópsia renal (eletromicroscópica) é um

método, muito útil e tradicional, de avaliação. No entanto os achados

eletromicroscópicos, isoladamente, não estabelecem o padrão de herança em

determinada família. Nos pacientes, sem antecedentes, a eletromicroscopia não

pode diferenciar uma mutação nova de doença ligada ao X da doença autossômica

recessiva. A história natural da SA indica que as alterações ultra-estruturais da

15

membrana basal glomerular são freqüentemente observadas nos homens mais

velhos. Nas crianças de ambos os gêneros e nas mulheres, os achados das biópsias

podem ser incertos. Nas crianças e em algumas mulheres observa-se

adelgaçamento difuso das membranas basais glomerulares no estágio inicial da

alteração renal, enquanto os indivíduos mais velhos apresentam espessamento e

áreas semelhantes à trama de uma cesta.

A aplicação, rotineira, de análise molecular é limitada. O tamanho absoluto do loci

colágeno tipo IV (> 50 éxons), combinado com a grande variedade de mutações,

apresenta um obstáculo, até para laboratórios equipados com máquinas de

seqüenciamento automático. A análise genética é apropriada quando existe

incerteza a respeito do diagnóstico de SA ou em relação ao modo de transmissão

ou, ainda, quando um teste pré-natal é desejado (Kashtan, Michael, 1996).

Pirson, 1999, propôs uma detalhada estratégia de investigação após revisão crítica

do valor diagnóstico das características clínicas e patológicas. A PA era um pré-

requisito para o diagnóstico de SA, embora algumas famílias com SA ligada ao X e

também com a forma autossômica recessiva não apresentassem alteração da

audição. Geralmente a alteração auditiva ocorre antes da falência renal. No estágio

inicial é detectada por exame audiométrico, que revela uma perda nos tons agudos,

bilateral, mais acentuada de 2.000 Hz a 8.000 Hz. Os estudos seriados demonstram

uma progressão para os tons graves e com limiares de até 50 dB a 70 dB.

Ainda de acordo com Pirson (1999), a análise genética fornece o único diagnóstico

conclusivo de SA. A detecção da mutação é um desafio para o biologista molecular,

devido às heterogeneidades do locus (vários genes) e dos alelos (muitos tipos

diferentes de mutação no mesmo gene), somadas ao fato do imenso tamanho dos

genes (51 éxons para serem triados). Devido à complexidade e ao alto custo, os

16

métodos disponíveis para diagnóstico genético são restritos aos casos selecionados.

O diagnóstico da SA, na maioria dos casos, baseia-se numa cuidadosa coleta e

análise da história familiar, dos achados clínicos, dos exames eletromicroscópicos e

imunohistológicos das membranas basais, como também na análise molecular de

ligação. Em aproximadamente 85% dos heredogramas, a doença é ligada ao X e as

mutações são identificadas no gene COL4A5. A forma autossômica recessiva, com

mutação detectada no gene COL4A3 ou COL4A4, ocorre na maioria das famílias

cuja transmissão não está ligada ao X. A forma autossômica dominante é rara.

Pescucci et al, 2004, investigaram quatro famílias (25 membros) com SA

provavelmente autossômica dominante, e a análise molecular demonstrou que todas

apresentavam esse padrão de herança. Estes autores confirmam que a SA

autossômica dominante pode ser decorrente de mutações nos genes COL4A4 ou

COL4A3. Sugerem que a investigação destes genes deva ser considerada em todos

os casos com transmissão homem a homem e em todos os casos cuja análise do

gene COL4A5 seja negativa. Estes autores observaram grande variabilidade clínica

nos pacientes afetados pela SA autossômica dominante e concluíram que o

aprimoramento do diagnóstico molecular pode indicar que a forma autossômica

dominante não é tão rara como se pensava.

Os estudos de Cosgrove et al (1998); Kalluri et al (1998) e Harvey et al (2001)

empregaram cobaias e modelos animais no estudo da SA. Os trabalhos com

animais propiciaram a localização do colágeno tipo IV, na orelha interna (Kalluri et al,

1998). Os recentes estudos em animais geneticamente modificados (Cosgrove et al,

1998; Harvey et al, 2001) contribuíram para que se possa entender como a alteração

do colágeno repercute na PA. Os estudos no rato Knockout COL4A3 sugeriram

alterações na estria vascular como causa da PA na SA (Cosgrove et al, 1998);

17

porém no cão Samoyed (modelo canino de SA ligada ao X), alterações no ligamento

espiral da orelha interna podem ser responsáveis pela PASN nos sons agudos

(Harvey et al, 2001). Os estudos em animais sugerem que a alteração nas cadeias α

do colágeno tipo IV esteja envolvida no mecanismo da PA, na SA. Estudando 60

cócleas dissecadas de cobaias, Kalluri et al, 1998, localizaram, por

imunofluorescência indireta, as cadeias α3(IV), α4(IV), α5(IV) e α6(IV) na membrana

tectória e na membrana basilar; e as cadeias α1(IV) e α2(IV) no limbo espiral, na

membrana basilar e na membrana tectória. Sugerindo, portanto, uma possível

função das cadeias colágeno tipo IV na modulação ativa das membranas basilar e

tectória, que seriam essenciais na discriminação da freqüência e na amplificação dos

sinais auditivos.

1.1.4 Estudos em ossos temporais humanos

Os estudos histopatológicos e de distribuição do colágeno tipo IV na cóclea de

humanos, por imunohistoquímica, não eram possíveis. Nos estudos anteriores as

alterações encontradas eram variáveis. Havia dificuldade na obtenção de ossos

temporais e na preservação da morfologia. Também não estavam disponíveis

métodos de investigação da distribuição do colágeno. Destacamos os estudos de

Merchant et al (2004) e Zehnder et al (2005), pois empregaram estes métodos de

investigação. Merchant et al, 2004, examinaram ossos temporais de nove pacientes

com diagnóstico clínico de SA, um dos casos tinha um teste genético que mostrava

uma mutação no gene COL4A5. Encontraram uma separação entre a membrana

basal e a membrana basilar, tanto na microscopia eletrônica como no microscópio

de luz, em todos os casos, exceto em uma mulher de 19 anos. Esta separação não é

18

observada em ossos temporais normais ou com outras afecções. Estes autores

acreditam que um defeito bioquímico na membrana basal do órgão de Corti na SA

permita uma função coclear normal no início da vida, mas resulte em PA com o

tempo. A membrana basal defeituosa pode determinar inadequada adesão entre as

células do órgão de Corti e a membrana basilar. Desta forma a movimentação da

membrana basilar não é corretamente modulada pelas células ciliadas externas.

Zehnder et al (2005) demonstraram que a membrana basal do órgão de Corti

contém as cadeias α3 e α5 do colágeno tipo IV no caso controle normal, que ambas

as cadeias estão ausentes no caso com SA e que a membrana basal contém

somente a cadeia α1. Esta membrana basal defeituosa permite uma função coclear

normal no início da vida e resulta em anormalidades funcionais com o passar do

tempo. O encontro das cadeias α3 e α5 no ligamento espiral normal e sua ausência

na SA também sugere que a perda do potencial endolinfático ou outras alterações

iônicas da endolinfa resultem em disfunção das células ciliadas dentro do órgão de

Corti.

1.1.5 Padronização dos dados audiológicos

Liu, Xu (1994) e Parving, Newton (1995) foram valorizados, pois propuseram

padrões para a descrição dos achados audiológicos. A terminologia uniforme é tão

decisiva quanto a descrição meticulosa da alteração auditiva verificada clinicamente

(Parving, Newton, 1995). Liu, Xu (1994) investigaram 136 indivíduos com perda

auditiva não-sindrômica, de 28 famílias, para determinar a configuração audiométrica

e o grau da perda entre os diferentes padrões de herança. As configurações

associadas às perdas auditivas não-sindrômicas são: descendente, residual e plana.

19

Estes últimos autores observaram diferença entre os vários padrões de herança e

variabilidade intra e interfamiliar. No padrão AD a perda auditiva pode ser mais leve

que no padrão AR e, devido à penetrância reduzida e à expressividade variável dos

genes não-sindrômicos AD, isto pode resultar em variação da severidade intra e

interfamílias.

2- OBJETIVOS

O objetivo é analisar os dados clínicos e a audição em indivíduos com Síndrome de

Alport, enfatizando a correlação entre alteração renal e perda auditiva.

20

3 - CASUÍSTICA E MÉTODO

Foram encaminhados pelo Setor de Nefrologia Pediátrica do Departamento de

Pediatria, da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, pacientes

com hematúria persistente e história familiar de doença renal, para investigação da

perda auditiva.

Todos os pacientes foram selecionados para o estudo, a partir de critérios estritos:

todos os casos índices apresentavam hematúria persistente, com ou sem

proteinúria, e todas as famílias tinham história de doença renal.

Os métodos de avaliação auditiva empregados foram: audiometria de tons puros,

imitanciometria e pesquisa de reflexo do estapédio. Foram considerados para a

análise estatística da PA os resultados das audiometrias de tons puros.

O Projeto de Pesquisa e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foram

aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da ISCMSP (Projeto nº 118/05).

Realizado um estudo prospectivo, coorte transversal.

Foram avaliadas oito famílias e elaborados os respectivos heredogramas, com

informações de pelo menos mais uma geração. Os dados clínicos e audiológicos dos

casos índices (probandos; membros a partir dos quais uma família com distúrbio

genético é inicialmente avaliada) encaminhados foram colhidos e realizaram-se

avaliações nos membros das famílias, que concordaram em participar, de maio de

2001 a julho de 2006. Todas as famílias preenchiam pelo menos dois dos critérios

diagnósticos estritos.

A delimitação das faixas etárias baseou-se: na divisão do crescimento e

desenvolvimento, adotada nos livros de pediatria básica, no Estatuto da Criança e

21

do Adolescente e no Estatuto do Idoso. Os dados demográficos foram comparados

aos Censos do IBGE.

Trinta e sete indivíduos destas famílias aceitaram participar do estudo e realizaram

uma avaliação composta de: história clínica e familiar detalhada, exame físico

otorrinolaringológico completo, avaliação de resultados prévios de exames

laboratoriais (de sangue, de urina, de ultra-sonografia e de biópsia renal). As famílias

dois, cinco, seis e oito tinham indivíduos submetidos à biópsia renal, com alterações

histológicas compatíveis com a Síndrome de Alport. Os pacientes não apresentavam

história de exposição a ruído, nem uso de ototóxicos. As famílias um, quatro e cinco

apresentavam indivíduos com alterações oculares. Não foi observado o lentecone

anterior.

Os pacientes com exames otoscópicos normais fizeram audiometria em cabine

acústica, utilizando-se Audiômetro Welch Allyn GSI 61 e Imitanciômetro

Interacoustics AZ7; os que apresentavam alterações foram tratados e, quando

mostraram normalização na otoscopia, foram submetidos aos exames audiológicos.

Os testes audiológicos foram realizados seguindo a mesma padronização, nos casos

índices e em outros membros da família que aceitaram participar do projeto.

Crianças abaixo de três anos de idade que não responderam adequadamente aos

testes ou não puderam ser condicionadas, para fins estatísticos, foram consideradas

como não tendo feito os exames audiométricos.

Os resultados foram classificados, considerando-se a média em 500 Hz, 1.000 Hz,

2.000 Hz e 4.000 Hz, do pior ouvido, em: normal; leve (21 – 40 dB NA); moderado

(41 – 60 dB NA); moderadamente severo (61 - 80 dB NA); severo (81 – 100 dB NA);

profundo (> 100 dB NA) e não realizado (Classificação de Parving, Newton,1995).

22

Uma diferença de 15 dB entre as orelhas em, pelo menos, duas freqüências ou uma

diferença de 10 dB em quatro freqüências define a perda auditiva assimétrica e a

perda simétrica apresenta a mesma configuração e diferença < 15 dB nas mesmas

freqüências entre as orelhas (Parving, Newton, 1995).

As curvas audiométricas foram classificadas, conforme o descrito na Tab. 2, em:

planas, descendente abrupta em agudos, descendente suave em agudos,

específicas (tipo U ou ascendentes) e residual (Liu, Xu, 1994).

TABELA 2. Classificação da configuração da curva audiométrica, segundo Liu, Xu

(1994).

CONFIGURAÇÃO DA

CURVA

DEFINIÇÃO

PLANA As freqüências altas, médias e baixas diferem menos que 10 dBNA

DESCENDENTE

ABRUPTA EM AGUDOS

A diferença da média de 4.000 Hz, 6.000 Hz e 8.000 Hz e a média de

500 Hz, 1.000 Hz e 2.000 Hz é maior que 25 dBNA, ou a diferença entre

qualquer oitava de freqüências é maior que 25 dBNA

DESCENDENTE SUAVE

EM AGUDOS

A diferença da média de 4.000 Hz, 6.000 Hz e 8.000 Hz e a média de

500 Hz, 1.000 Hz e 2.000 Hz está entre 10 e 24 dBNA

RESIDUAL Restos nos graves

TIPO U As freqüências médias são piores que as freqüências altas e baixas 15

dBNA ou mais

ASCENDENTE As freqüências baixas são piores que as freqüências altas 10 dBNA ou

mais

Fonte: West China University of Medical Sciences, China e Manchester University, England.

Os heredogramas das oito famílias foram elaborados com os dados coletados e com

os resultados dos exames audiológicos, destacando-se os que participaram do

estudo (em vermelho) daqueles em que apenas foram obtidas informações.

Utilizando-se o software EpiInfo, versão 3.2, foram aplicados os seguintes testes

estatísticos: Qui-quadrado (χ2) e Teste Exato de Fisher. Foi considerado um

intervalo de confiança de 95% nas comparações estatísticas.

23

4- RESULTADOS

4.1 – Heredogramas

Usando símbolos padrão, as informações obtidas sobre a história familiar dos

probandos avaliados foram representadas graficamente nos heredogramas a seguir.

Na Família 1 provavelmente o padrão de herança era Autossômico Dominante (AD),

com expressividade variável. Na herança AD típica, cada afetado em um

heredograma tem um genitor afetado. A herança AD pode ser distinta da ligada ao X

(LX) pela transmissão de homem a homem e nesta família em particular não há

homens afetados que procriaram. A característica distintiva de um heredograma

dominante LX totalmente penetrante é que todas as filhas e nenhum dos filhos de

I

II

III

1 2

1 3 4 5 7 8 9 10

8 9 10 6

2

3 4 5

Família 1

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

2 1

6

7

Padrão dominante autossômico ou dominante ligado ao X – não se distingue bem pois não há homens afetados que procriaram e há homens e mulheres afetados de forma grave. É dominante, com certeza.

24

homens afetados são afetados. Provavelmente o padrão é do tipo AD, pois temos

mulheres e homens igualmente comprometidos. Na forma LX as mulheres têm um

quadro mais brando.

A característica distintiva de um heredograma dominante ligado ao X (DLX)

totalmente penetrante é que todas as filhas e nenhum dos filhos de homens afetados

são afetados. Em geral a expressão é mais branda nas mulheres, quase sempre

heterozigotas. A família tinha biópsia renal sugestiva de Alport. A hematúria familiar

benigna muito raramente apresenta proteinúria ou falência renal e é transmitida

como traço autossômico dominante. Apenas três pacientes aceitaram realizar a

avaliação auditiva, não sendo possível informar se outros membros apresentavam

alteração clínica ou subclínica da audição. Nas mulheres DLX, a perda auditiva é

menos freqüente e ocorre mais tardiamente.

Família 2

I

II

III

IV

1 2 3 4 5 6 7 8 9

1 2

1 2 3 4

1 2

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando Provavelmente DLX, pois todas as filhas do afetado são afetadas

25

A herança AD pode ser distinta da dominante LX, pela transmissão de homem a

homem, que obviamente é impossível na LX, pois os homens transmitem o

cromossomo Y, e não o X, para seus filhos. Não parece haver diferença na

incidência ou curso nas formas autossômicas, entre os gêneros.

Família 3

1 2

3 4 5

3 4

1 2

1

I

II

III Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

Autossômica dominante, com certeza, pois homem afetado passou a doença para seu filho (III-1), portanto, o gene não estava no X, mas num autossomo.

26

Nesta família o padrão de herança podia ser AD ou DLX. Na DLX as mulheres têm

um padrão de acometimento mais brando que os homens. Os casos III-1, III-3 e III-4

eram compatíveis com o padrão AD. Provavelmente AD, com expressividade

variável. I-2 e II-2 não apresentaram manifestações. Os homens e as mulheres

estavam igualmente comprometidos.

Família 4

1 2

I

II

III

1 2

1 2 3 4 Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

AD ou DLX, provavelmente AD, pois as mulheres e os homens eram gravemente afetados.

27

Provavelmente DLX. O contraste na severidade da doença entre homens e mulheres

foi compatível com este padrão de herança. As mulheres têm um curso clínico muito

mais variado e, geralmente, brando.

Família 5

I

II

III

1 2 3 4 5

1 2

1 2

3

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Avaliados

Probando

AD com expressividade variável ou DLX. Deve ser DLX, pois é evidente que as mulheres foram afetadas de forma menos grave.

Portador

28

Poderia ser AD com expressividade variável ou DLX. Provavelmente DLX.

Dependerá do comportamento da doença na III-1. A característica distintiva de um

heredograma dominante ligado ao X (DLX) totalmente penetrante é que todas as

filhas e nenhum dos filhos de homens afetados são afetados. A expressão em geral

é mais branda nas mulheres, quase sempre heterozigotas.

Família 6

I

II

III

1 2

3 1 2

1 2

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

Idem anterior

29

A II-2 poderia ser uma mutação nova. Provavelmente DLX, pois II-2 foi afetada

menos severamente. Existem poucos casos nesta família que aceitaram participar

da investigação e teremos uma melhor definição quando o III-1 tiver filhos. Se o

mesmo tiver filho do sexo masculino acometido, estaremos diante de uma

transmissão homem a homem, que só é possível na AD.

Família 7

I

II

III

3

1 2

1 2 4 5

1

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

AD ou DLX, pode ser DLX, pois as mulheres foram afetadas de forma menos grave, mas há pouca quantidade de casos.

30

É típico que as mulheres afetadas tenham uma expressão mais branda do fenótipo.

Provavelmente DLX. Nesta família, os II-2, II-3, II-4, II-5, II-6, II-7 e II-8 apresentavam

um comprometimento mais severo, portanto provavelmente DLX. Todas as filhas (III-

1 e III-2) do afetado (II-2) eram afetadas, a principal característica da DLX.

Família 8

I

II

III

1 2 3 4 5

1 2 3 4 5 6 7 8

1 2

Hematúria

Perda auditiva

Doença renal

EFFR

Falecido

Portador

Avaliados

Probando

DLX, pois as mulheres foram afetadas de forma menos grave, ou nem o foram, como as da geração I.

31

4.2 Análise estatística dos dados clínicos e da audição

Trinta e sete membros das oito famílias realizaram a avaliação aprovada pelo

Comitê de Ética em Pesquisa da ISCMSP (Projeto nº 118/05). Foram excluídos os

nove indivíduos normais.

TABELA 1. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR RAÇA

RAÇA Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Amarela 2 7,1% 7,1% Branca 13 46,4% 53,6% Parda 13 46,4% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

As raças mais freqüentes foram a branca (13/28), a parda (13/28) e a raça amarela

em freqüência menor (2/28).

TABELA 2. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR GÊNERO

GÊNERO Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Masculino 12 42,9% 42,9% Feminino 16 57,1% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

O gênero mais freqüente neste grupo foi o feminino (16/28; 57,1%) e o menos

freqüente foi o masculino (12/28; 42,9%).

32

TABELA 3. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR FAIXA ETÁRIA

Faixa etária Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Lactente 2 7,1% 7,1% Pré-escolar 4 14,3% 21,4% Escolar 4 14,3% 35,7% Adolescente 6 21,4% 57,1% Adulto 12 42,9% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

A faixa etária que mais predominou neste grupo de pacientes foi a de adultos (12/28;

42,9%); a de pré-escolares, a de escolares e a de adolescentes perfizeram 50,0%

(14/28).

TABELA 4. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR PADRÃO DE HERANÇA

Padrão de herança Freqüência Porcentagem % Cumulativa

AD 15 53,6% 53,6% DLX 13 46,4% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

Os padrões de herança foram obtidos após a elaboração e análise dos

heredogramas. Nesta amostra foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD.

33

TABELA 5. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR QUEIXA DE HIPOACUSIA

Queixa de hipoacusia Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Sem queixa 17 60,7% 60,7% Com queixa 11 39,3% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

Predominaram os indivíduos que não referiram queixa de diminuição da audição

(17/28). As mães dos lactentes informaram que os filhos delas ouviam, na anamnese

ativa.

TABELA 6. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR QUEIXA DE ZUMBIDO

Queixa de zumbido Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Sem queixa 11 42,3% 42,3% Com queixa 15 57,7% 100,0% Total 26 100,0% 100,0% A queixa de zumbido foi referida por 57,7% dos avaliados e 42,3% relataram

ausência deste sintoma. Foram excluídos os dois lactentes.

TABELA 7. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS POR ESTÁGIO DO

COMPROMETIMENTO RENAL

Comprometimento renal Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Sem doença renal 1 3,6% 3,6% Hematúria 6 21,4% 25,0% Proteinúria 19 67,9% 92,9% Falência Renal (EFFR) 2 7,1% 100,0% Total 28 100,0% 100,0%

Houve um maior número de pacientes com proteinúria (19/28; 67,9%), com ou sem

hematúria, pois a hematúria era variável.

34

TABELA 8. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS NOS DIVERSOS ESTÁGIOS DE

COMPROMETIMENTO RENAL COM RELAÇÃO AO GÊNERO

Qui-quadrado g.l. Probabilidade

5,2551 3 0,1540

Participaram das avaliações 12 homens. Destes: um tinha hematúria (8,3%), nove

com doença renal (75,0%) e dois em hemodiálise (16,7%). Das 16 mulheres

avaliadas: uma não tinha alteração renal (6,3%), cinco apresentavam hematúria

(31,3%) e dez, doença renal (62,5%). Não houve correlação estatística entre gênero

e comprometimento renal.

ESTÁGIOS DA DOENÇA RENAL

GÊNERO Sem doença Hematúria Proteinúria Falência Renal TOTAL

Masculino Linha %

Coluna %

0 0,0 0,0

1 8,3

16,7

9 75,0 47,4

2 16,7

100,0

12 100,0

42,9

Feminino Linha%

Coluna %

1 6,3

100,0

5 31,3 83,3

10 62,5 52,6

0 0,0 0,0

16 100,0

57,1

TOTAL Linha %

Coluna %

1 3,6

100,0

6 21,4

100,0

19 67,9

100,0

2 7,1

100,0

28 100,0 100,0

35

TABELA 9. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS EM RELAÇÃO AO GRAU DA

PERDA AUDITIVA (Classificação de PARVING & NEWTON,1995)

Grau da Perda Auditiva Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Normal 14 53,9% 53,9% Leve (21 a 40 dB NA) 3 11,5% 65,4% Moderada (41 a 60 dB NA) 9 34,6% 100,0% Total 26 100,0% 100,0%

Doze pacientes tinham alteração da audição no exame audiométrico: 11,5% (3/26)

com alteração leve e 34,6% (9/26) com alteração moderada. Foram excluídos da

análise os lactentes (menores de dois anos), que não puderam realizar o exame de

audiometria de tons puros. Em relação à faixa etária dos pacientes com alteração

leve na audição (3/26): um era da faixa escolar (11 anos) e dois eram adultos. Dos

pacientes com alteração moderada (9/26) a distribuição etária era a seguinte: um

escolar (oito anos), dois adolescentes (14 e 17 anos) e seis adultos. A PA ocorreu

em 46,1% (12/26) dos indivíduos avaliados. Cinco pacientes tiveram indicação do

uso de próteses auditivas, durante o estudo.

36

TABELA 10. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS QUANTO AO ACOMETIMENTO

RENAL E À ALTERAÇÃO AUDITIVA

Teste Exato de Fisher 0,0094834717

Analisamos os familiares sem comprometimento clínico e os comparamos aos que

tinham alteração renal. Todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam

comprometimento renal. Existe associação entre acometimento renal e alteração

auditiva (p= 0,009). 52% (13/25) dos pacientes em qualquer estágio da doença renal

não exibiam alteração nos exames audiológicos. 48% (12/25) dos pacientes em

qualquer estágio da doença renal manifestavam alteração leve ou moderada da

audição. Desta análise foram excluídos os lactentes (2/37) que não fizeram a

audiometria de tons puros e um caso (1/37) que não tinha exames laboratoriais de

urina e não os realizou durante o estudo.

Acometimento Renal

Alteração auditiva Sem alteração Com alteração TOTAL

Sem alteração Linha %

Coluna %

9 40,9

100,0

13 59,1 52,0

22 100,0

64,7

Com alteração(Leve e Moderada) Linha %

Coluna %

0 0,0 0,0

12 100,0

48,0

12 100,0

35,3

TOTAL Linha %

Coluna %

9 26,5

100,0

25 73,5

100,0

34 100,0 100,0

37

TABELA 11. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS QUANTO À CONFIGURAÇÃO

DA CURVA DE AUDIOMETRIA (Liu, Xu, 1994)

Configuração da Curva Freqüência Porcentagem %Cumulativa

Normal 13 50,0% 50,0% Plana 3 11,5% 61,5% Descendente abrupta em agudos 1 3,8% 65,4% Descendente suave em agudos 8 30,8% 96,2% Tipo U 1 3,8% 100,0% Total 26 100,0% 100,0%

Apresentavam configuração normal da curva audiométrica 13 pacientes (50,0%) e

30,8% tinham uma curva descendente suave em agudos (8/26). A configuração

plana ocorreu em 11,5% (3/26). As configurações menos freqüentes foram:

descendente abrupta em agudos e tipo U. Excluídos os dois lactentes.

TABELA 12. DISTRIBUIÇÃO DOS INDIVÍDUOS EM RELAÇÃO À SIMETRIA DA

PERDA AUDITIVA (Classificação de Parving, Newton, 1995)

Comparação entre as orelhas Freqüência Porcentagem % Cumulativa

Normal 13 50,0% 50,0% Simétricas 8 30,8% 80,8% Assimétricas 5 19,2% 100,0% Total 26 100,0% 100,0%

No grupo estudado, apesar de observarmos 30,8% (8/26) com perdas simétricas na

comparação das duas orelhas, 19,2% (5/26) tinham perdas assimétricas. Foram

excluídos os dois lactentes.

38

TABELA 13. DISTRIBUIÇÃO DAS FAIXAS ETÁRIAS COM RELAÇÃO À

ALTERAÇÃO AUDIOMÉTRICA


7,0847 6 0,3131

Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos. Não

foi detectada alteração nos pré-escolares. Foram excluídos os dois lactentes que

não realizaram a audiometria de tons puros. Não houve correlação estatisticamente

significante entre a alteração auditiva e a idade, nos pacientes estudados.

Grau da perda auditiva

Faixas etárias Normal Leve Moderada TOTAL

Pré-escolar Linha %

Coluna %

4 100,0

28,6

0 0,0 0,0

0 0,0 0,0

4 100,0

15,4

Escolar Linha %

Coluna %

2 50,0 14,3

1 25,0 33,3

1 25,0 11,1

4 100,0

15,4

Adolescente Linha %

Coluna %

4 66,7 28,6

0 0,0 0,0

2 33,3 22,2

6 100,0

23,1

Adulto Linha %

Coluna %

4 33,3 28,6

2 16,7 66,7

6 50,0 66,7

12 100,0

46,2

TOTAL Linha %

Coluna %

14 53,8

100,0

3 11,5

100,0

9 34,6

100,0

26 100,0 100,0

39

TABELA 14. DISTRIBUIÇÃO DO GRAU DA PERDA AUDITIVA COM RELAÇÃO

AO GÊNERO


1,7230 2 0,4225

Neste grupo observamos 60,0% (6/10) dos homens com alteração na audição e

37,5% (6/16) das mulheres. Havia 10/16 (62,5%) mulheres sem alteração auditiva e

4/10 (40,0%) dos homens nas mesmas condições. Dois não realizaram a

audiometria por não terem idade para o teste. A literatura relata que a perda auditiva

ocorre, mais freqüentemente, em homens do que em mulheres.

Grau da Perda Auditiva

GÊNERO Normal Leve Moderada TOTAL

Masculino Linha %

Coluna %

4 40,0 28,6

1 10,0 33,3

5 50,0 55,6

10 100,0

38,5

Feminino Linha %

Coluna %

10 62,5 71,4

2 12,5 66,7

4 25,0 44,4

16 100,0

61,5

TOTAL Linha %

Coluna %

14 53,8

100,0

3 11,5

100,0

9 34,6

100,0

26 100,0 100,0

40

5- DISCUSSÃO

As histórias clínica e familiar foram elementos importantes na avaliação dos

pacientes, assim como o emprego dos critérios diagnósticos estritos propostos por

Flinter et al, 1988. A elaboração e a análise dos heredogramas, com a colaboração

do Serviço de Genética Clínica da FCMSC-SP, determinou os prováveis padrões de

herança nas oito famílias. O diagnóstico da SA, na maioria dos casos, baseia-se

numa cuidadosa coleta e análise da história familiar, dos achados clínicos e dos

exames eletromicroscópicos das membranas basais glomerulares. Devido à

complexidade e ao alto custo, os métodos disponíveis para diagnóstico genético são

restritos aos casos selecionados (Pirson, 1999; Gross et al, em 2002). O diagnóstico

genético não está disponível em nosso país e poderia contribuir para esclarecer o

padrão de herança, que é importante no aconselhamento genético pré-natal (pré-

implantação e pré-fecundação).

As raças mais freqüentes no estudo foram a branca e a parda. A menos freqüente foi

a raça amarela. Não tivemos negros ou índios. Segundo o último censo, em São

Paulo, há um predomínio de brancos e pardos; as raças menos freqüentes são a

negra, a amarela e a indígena.

Neste estudo tivemos uma freqüência maior de mulheres avaliadas (57,1%) em

relação aos homens (42,9%). Na população estudada são as mulheres que

costumam acompanhar os filhos nas consultas. Talvez isto possa explicar a maior

freqüência de mulheres, pois o predomínio do sexo feminino na população geral é

mais discreto (Censo do IBGE 2000: 49% do sexo masculino e 51% do sexo

feminino).

41

Notamos maior adesão das mulheres à proposta de avaliação e observamos que

elas compreenderam a importância da participação de todos os membros da família,

fator que contribuiu para investigação mais detalhada. Em geral os indivíduos do

gênero masculino, por questões profissionais, tiveram dificuldade em participar do

estudo.

Na família dois constatamos quatro membros do gênero masculino falecidos e na

família oito observamos três membros falecidos. Isto também poderia contribuir para

a menor participação dos homens.

Os pré-escolares, escolares e adolescentes perfazem 50,0% (14/28) dos casos

analisados. Na população brasileira existe um grande número de crianças, mas

ocorreu um envelhecimento da população nos últimos anos, que modificou a

distribuição das faixas etárias e a conformação da pirâmide. No censo demográfico

do IBGE (2000) predominam os adultos e no grupo estudado também foi observado

um predomínio de adultos (42,9%).

A elaboração dos heredogramas e a discussão destes com a equipe de genética

contribuiu para a análise das famílias. Observamos variabilidade intra e interfamiliar.

A análise dos heredogramas permitiu supor a ocorrência de nova mutação na família

sete (II-2).

A comprovação da alteração auditiva contribuiu para o diagnóstico de SA nas

famílias que não haviam realizado biópsia renal, formando os critérios diagnósticos

estritos. A biópsia renal pode ser duvidosa nas crianças e nas mulheres ou, ainda,

arriscada nos casos de grave comprometimento renal.

Nesta amostra foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD. A expressiva

participação dos indivíduos (9/28) da família um pode ter contribuído para este

resultado.

42

Os resultados obtidos por Barker et al, em 1990, demonstravam que mutações no

gene COL4A5 podem explicar toda a SA ligada ao X.

De acordo com a literatura, o padrão mais encontrado é o DLX e a análise dos

heredogramas sugere a forma autossômica dominante de SA (Kashtan, Michael,

1996).

De acordo com Pirson, 1999, em aproximadamente 85% dos heredogramas a

doença é ligada ao X e as mutações identificadas no gene COL4A5. A forma

autossômica recessiva, com mutação detectada no gene COL4A3 ou COL4A4,

ocorre na maioria das famílias cuja transmissão não está ligada ao X. A forma

autossômica dominante é rara.

A classificação dos seis subtipos de SA, de Atkin et al (1988a e 1988b), é formada

pelos padrões de herança AD e DLX. Pescucci et al (2004) demonstraram que os

pacientes com SA autossômica dominante têm grande variabilidade clínica e

consideram que o aprimoramento do diagnóstico molecular possa evidenciar que

esta forma não seja tão rara.

Nesta amostra 8,3% (1/12) dos homens e 31,3% (5/16) das mulheres apresentavam

hematúria. Manifestavam doença renal (proteinúria) 75,0% (9/12) dos homens e

62,5% (10/16) das mulheres avaliadas; sete mulheres tinham padrão de herança AD

e três tinham padrão de herança ligado ao X. Em estágio de falência renal estavam

16,7% (2/12) dos homens, ambos com DLX e nenhuma mulher. Observamos um

acometimento mais severo nos homens avaliados, já que não tivemos nenhuma

mulher em estágio final de falência renal (EFFR). Não houve, no entanto, correlação

estatística entre gênero e comprometimento renal na amostra estudada, podendo

ser decorrente do padrão de herança.

43

De acordo com Sirimanna et al (1995), nas mulheres, os sintomas são variáveis.

Normalmente, mostram uma forma mais branda e, algumas vezes, podem

apresentar somente hematúria microscópica. Esta variação pode ser explicada pela

lyonização, que ocorre somente nas células do sexo feminino. Nas mulheres,

portanto, deve-se efetuar a investigação de todas as que aceitarem realizar as

audiometrias de tons puros ou mesmo empregar técnicas de triagem, para a

detecção de portadoras da doença.

A literatura refere que as mulheres afetadas com SA ligada ao X geralmente

apresentam um quadro mais brando, com mínima doença renal (Kashtan, Michael,

1996; Pirson, 1999).

A proteinúria, ausente nos primeiros anos de vida, aumenta progressivamente com a

idade. A proteinúria ocorre nos homens com SA ligada ao X e, em ambos os sexos,

com SA autossômica recessiva (Kashtan, Michael, 1996).

A seqüência de instalação da perda auditiva com relação ao EFFR e o prognóstico

renal dependem do tipo de mutação. Barker et al (1996) e Gross et al (2002)

estabeleceram correlações genótipo-fenótipo.

Os familiares sem comprometimento clínico foram analisados e comparados aos que

tinham alteração renal. Todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam

comprometimento renal. Entre os que tinham avaliação audiométrica normal, 59,1%

apresentavam comprometimento renal. Existiu associação entre acometimento renal

e alteração auditiva (p= 0,009) nos pacientes estudados. 48% (12/25) dos pacientes

em qualquer estágio da doença renal tinham alteração leve ou moderada da

audição. 52% (13/25) dos pacientes em qualquer estágio da doença renal não

exibiam alteração nos exames audiológicos (Tab. 10).

44

A alteração auditiva ocorre antes do estágio de falência renal, demonstrando que

não é determinada pela uremia. Decorre das alterações das membranas basais nos

órgãos potencialmente acometidos na SA, conforme os dados da literatura (Perkoff

et al, 1951; Cassady et al, 1965; Gluber et al, 1981; Di Paolo et al, 1990).

A PA nunca é observada na ausência de sintomas renais (Gluber et al, 1981).

A progressão da alteração auditiva sugere pobre prognóstico renal, evidenciando a

estreita correlação entre alteração auditiva e falência renal em homens e mulheres

(Gluber et al, 1981; Di Paolo et al, 1990).

Esta associação entre acometimento renal e alteração auditiva reforça a

necessidade de encaminhar todos os pacientes com SA em acompanhamento no

ambulatório de nefropediatria ou nefrologia, para o otorrinolaringologista, mesmo

que não se identifique a alteração na audição de todos os avaliados. Não devemos

deixar de considerar todos os pacientes, pois, às vezes, frente aos demais sintomas

clínicos e à gravidade destes, o paciente pode desprezar a queixa de dificuldade

auditiva e esta pode não ser valorizada pelo médico clínico que o acompanha.

Entre os pacientes avaliados nesta amostra, doze pacientes tinham alteração da

audição no exame audiométrico: 11,5% (3/26) com alteração leve e 34,6% (9/26)

com alteração moderada. Em relação à faixa etária dos pacientes com alteração leve

na audição (3/26): um é da faixa escolar (11 anos) e dois são adultos. Dos

pacientes com alteração moderada (9/26) a distribuição etária é a seguinte: um

escolar (oito anos), dois adolescentes (14 e 17 anos) e seis adultos. Este

comprometimento moderado pode decorrer da maior freqüência de adultos neste

subgrupo. A PA ocorreu em 46,1% (12/26) dos indivíduos avaliados. É um achado

extra-renal freqüente na SA (Cassady et al, 1965).

45

A perda auditiva tem sido relatada como um dos primeiros sintomas de SA (Flinter et

al, 1988; Wester et al, 1995), podendo ocorrer aos dez anos e ser socialmente

insignificante até a segunda década de vida (Gluber et al, 1981). Esta observação

dos autores determina que nas crianças com perda auditiva e antecedente familiar

de doença renal seja instituído um acompanhamento conjunto com o nefropediatra

para a avaliação da função renal. Mas, naquelas sem antecedente familiar, não se

deve afastar totalmente a SA, pois pode tratar-se de uma nova mutação. A

investigação de mutações, nos pacientes com poucos dados clínicos, é um

instrumento auxiliar, caso a tecnologia esteja disponível.

Wang et al, em 2002, descreveram que a idade inicial da perda auditiva é

geralmente dos seis aos 12 anos e o mais jovem com cinco anos.

Neste estudo encontramos alteração auditiva leve em um paciente aos 11 anos e um

paciente de oito anos com alteração moderada na audição. Apesar de dois dos

pacientes do estudo estarem dentro da faixa de idade inicial da perda auditiva,

acreditamos que para determinar a idade em que se inicia a alteração auditiva seria

necessária a avaliação periódica das crianças menores, que ainda não tiveram

alteração nos exames, até o momento em que o prejuízo venha a ocorrer.

Parece haver uma relação entre os padrões de herança e a idade de início das

alterações auditivas e renais conforme o proposto por Atkin et al, (1988a e 1988b)

no seu estudo retrospectivo de 65 famílias de Utah, quando da proposição dos seis

subtipos de SA.

Barker et al, 1996, descreveram uma mutação (L1649R) na qual a falência renal, no

homem ocorre na 4ª ou 5ª década e antecede a perda auditiva em dez anos. Gross

et al, em 2002, estabeleceram importante correlação fenótipo-genótipo e observaram

46

que as diferentes mutações relacionam-se com a idade de início e a severidade dos

sintomas renais e extra-renais.

A idade da perda de audição pode estar relacionada, portanto, ao tipo de mutação

de acordo com Barker et al (1996), Pirson (1999) e Gross et al (2002).

Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos; não

se detectou alteração nos pré-escolares. Segundo Flinter et al, 1988, a PA tem início

na idade escolar, sendo que audiometrias seriadas podem comprovar uma

progressão, enquanto nos adultos, em geral, ela não evolui.

Neste estudo observamos dois pacientes em idade escolar com acometimento da

audição, dois adolescentes e oito adultos. O estudo realizado não permite tecer

comentários quanto à progressão da PA, posto tratar-se de um corte transversal.

Somente com um estudo longitudinal seria possível estabelecer a evolução ou não

da alteração auditiva.

Não houve correlação estatisticamente significativa entre a alteração auditiva e a

idade nos pacientes estudados. No entanto, na população geral não se observa

alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos, conforme o

encontrado nesta análise. O teste do χ2 (qui-quadrado) é vulnerável e o tamanho da

amostra somado às inúmeras possibilidades analisadas podem explicar o fato de

não ter ocorrido associação entre a alteração auditiva e a idade.

Ainda neste grupo de estudo, 50,0% (13/26) dos pacientes apresentaram

configuração normal da curva audiométrica e 30,8% (8/26) tiveram uma curva

descendente suave em agudos. A configuração plana ocorreu em 11,5% (3/26). As

configurações menos freqüentes foram: descendente abrupta em agudos (3,8%) e

tipo U (3,8%).

47

De acordo com Rintelmann, 1976, três configurações audiométricas foram

identificadas nas 51 orelhas que exibiam perda auditiva: forma escavada (47,1%),

descendente (41,2%) e plana (11,7%). No grupo estudado, se analisarmos as

perdas descendentes (conjuntamente suave e abrupta em agudos) e as perdas

planas, considerando o intervalo de confiança, notaremos que as freqüências são

semelhantes às descritas por Rintelmann (1976). Em nosso estudo, a forma

escavada (tipo U) não foi encontrada na mesma proporção relatada por Rintelmann

(1976).

No grupo avaliado, observamos em 30,8% (8/26) perdas simétricas e em 19,2%,

perdas assimétricas (5/26) na comparação das duas orelhas. A literatura relata que

as perdas são simétricas (Perkoff et al, 1951; Cassady et al, 1965; Flinter et al,

1988). A amostra é pequena e não permite estabelecer uma comparação entre as

orelhas.

De acordo com Cassady et al (1965), um componente essencial da síndrome é uma

característica PASN nas altas freqüências e bilateral .

Neste grupo observamos 60,0% (6/10) dos homens com alteração na audição e

37,5% (6/16) das mulheres. Houve 62,5% (10/16) das mulheres sem alteração

auditiva e 40,0% (4/10) dos homens nas mesmas condições. A literatura relata que a

perda auditiva ocorre, mais freqüentemente, em homens do que em mulheres,

porém não observamos correlação entre alteração auditiva e gênero neste grupo de

estudo.

De acordo com a literatura, 45% das mulheres e 55% dos homens com SA

apresentam PASN lentamente progressiva, simétrica, de leve a moderadamente

severa, nas freqüências médias e altas (Cassady et al, 1965; Flinter et al, 1988). As

48

mulheres, tipicamente, mostram somente um grau brando de PA (Wester et al, 1995)

e os homens, em geral, uma perda mais severa.

Não é possível estabelecer se os resultados observados na análise estatística da

perda auditiva e gênero sofreram interferência dos padrões de herança observados,

pelo limitado número de casos. Seis (6/13) com o padrão DLX (três mulheres e três

homens) tinham alteração na audição e seis (6/15) com o padrão AD (três mulheres

e três homens, todos com PA moderada) apresentaram perda auditiva no exame de

audiometria.

Conforme descrito, cinco pacientes foram orientados a usar prótese auditiva, a única

terapia disponível.

As representações do colágeno tipo IV nas Fig 2 e 3 modificadas de Hudson et al

(2003) e Kalluri (2003) contribuem para a compreensão desta complexa supra-

estrutura, que está ausente ou defeituosa nas membranas basais dos pacientes com

SA.

Os estudos em animais permitem a investigação da localização do colágeno tipo IV,

na orelha interna (Kalluri et al, 1998), assim como o emprego de animais

geneticamente modificados (Cosgrove et al, 1998; Harvey et al, 2001) contribuem

para que se possa entender como a alteração do colágeno repercute na PA. Estes

modelos animais poderão ser utilizados na investigação de outras terapias, tais

como: a terapia gênica e a terapia com células-tronco. O emprego dos modelos

animais poderá esclarecer se há benefícios nestes métodos terapêuticos e em que

momento da doença, se antes da PA ou quando da sua instalação, deverão ser

instituídos. Os estudos em animais tentam explicar os mecanismos envolvidos na

PA, na SA.

49

As dificuldades na obtenção de ossos temporais e na preservação histológica,

assim como a indisponibilidade de métodos para a investigação da distribuição do

colágeno tipo IV nas cócleas, de pacientes com SA, atrasaram as pesquisas nesse

material.

Destacamos os estudos de Merchant et al (2004) e Zehnder et al (2005), pois

empregam métodos de conservação do tecido e investigam, por imunohistoquímica,

a distribuição do colágeno tipo IV. Segundo Merchant et al (2004) ocorre uma

inadequada adesão entre as células do órgão de Corti e a membrana basilar e,

desta forma, a movimentação da membrana basilar não é corretamente modulada

pelas células ciliadas externas. De acordo com Zehnder et al (2005), o encontro

das cadeias α3 e α5 no ligamento espiral normal e sua ausência na SA também

sugere que a perda do potencial endolinfático ou outras alterações iônicas da

endolinfa resultem em disfunção das células ciliadas do órgão de Corti.

A padronização dos resultados audiométricos facilitou a análise estatística. O

emprego desta padronização permite uniformizar a apresentação dos resultados,

não só na SA, como em outras perdas genéticas sindrômicas e não-sindrômicas.

Liu, Xu (1994) e Parving, Newton (1995) propuseram padrões para a descrição dos

achados audiológicos. A terminologia uniforme é tão decisiva quanto a descrição

meticulosa da alteração auditiva verificada clinicamente (Parving, Newton, 1995).

Protocolos de avaliação das perdas auditivas genéticas precisam ser elaborados e

devem considerar as condições da população a ser investigada; uma vez que a

nossa é miscigenada, os padrões podem não ser aqueles encontrados nos

caucasianos, asiáticos ou africanos. Os estudos indicam que cada país deve propor

roteiros de investigação próprios, observando as diferenças étnicas.

50

O otorrinolaringologista deve conhecer os instrumentos e exames diagnósticos

empregados na investigação das perdas auditivas genéticas, participando dos

protocolos de avaliação, dos grupos de aconselhamento e fornecendo informações

sobre as opções de tratamento. Pode também contribuir para reduzir o risco de

recorrência do distúrbio na família, encaminhando os genitores com uma condição

genética potencial ou conhecida, para uma avaliação pré-natal.

O prognóstico mudou com o transplante renal, aumentando a longevidade dos

pacientes com SA e falência renal. Tornando a busca da evolução da PA e sua

reabilitação, fatores importantes para a qualidade de vida destes indivíduos. Há um

vasto campo de pesquisa a ser desenvolvido, com animais geneticamente

modificados ou com modelos animais, para a compreensão dos mecanismos

fisiopatológicos envolvidos na alteração auditiva e na audição normal. Os mesmos

modelos podem ser empregados na pesquisa de novas terapias.

Não só os mecanismos fisiopatológicos da PASN na SA ainda merecem estudos

adicionais, como também os sintomas clínicos, a alteração da audição e as relações

genótipo-fenótipo. A atuação de grupos multidisciplinares, em diversos centros, trará

informações adicionais sobre a doença, seu curso clínico, métodos diagnósticos e

terapias. A PA na SA é ainda uma área excitante de investigação para geneticistas e

otorrinolaringologistas.

51

6- CONCLUSÕES

- Os padrões de herança observados são o AD e o DLX. A distribuição dos padrões

de herança, neste estudo, não coincide com a descrita na literatura.

- A perda auditiva é um achado freqüente na SA.

- Todos os que apresentam alteração auditiva mostram comprometimento renal.

Existe associação entre acometimento renal e alteração auditiva (p= 0,009).

- As configurações das curvas audiométricas mais encontradas, nesta amostra, são:

a descendente suave em agudos e a plana. As configurações menos freqüentes

são: descendente abrupta em agudos e tipo U.

- Observamos alteração auditiva nos escolares, nos adolescentes e nos adultos.

Não há associação entre a alteração auditiva e a idade, neste estudo.

- Não observamos correlação entre alteração auditiva e gênero neste grupo de

estudo.

52

7- ANEXOS 7.1 – Símbolos usados nos heredogramas

Símbolos usados na elaboração dos heredogramas. (Modificado de Thompson & Thompson. Genética Médica. 6.ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2002. p. 45)

53

8 - REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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54

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from: http://www.babylon.com. (15 jun. 2006)

56

RESUMO

A Síndrome de Alport (SA) decorre de alterações nas cadeias de colágeno tipo IV e os

sintomas refletem o comprometimento da membrana basal de vários órgãos. É uma desordem

hereditária, clinicamente caracterizada por nefropatia, combinada, muitas vezes, com perda

auditiva sensorioneural e com defeitos oculares. Foram descritas as formas: dominante ligada

ao X (DLX), devida às mutações no locus COL4A5 e autossômica recessiva (AR), resultando

de mutações no locus COL4A3 ou locus COL4A4. A análise genealógica sugere um tipo

autossômico dominante (AD) de SA. Objetivo: analisar os dados clínicos e a audição em

indivíduos com Síndrome de Alport, enfatizando a correlação entre alteração renal e perda

auditiva. Os pacientes foram selecionados a partir de critérios estritos. Trinta e sete indivíduos

aceitaram participar do estudo e realizaram uma avaliação composta de: história clínica e

familiar detalhada, exame otorrinolaringológico completo, avaliação de resultados prévios de

exames laboratoriais (de sangue, de urina, de ultra-sonografia e de biópsia renal). Foram

considerados, para a análise estatística da perda auditiva, os resultados das audiometrias de

tons puros. Resultados dos 28 indivíduos que apresentavam alterações clínicas: o gênero mais

freqüente foi o feminino (16/28; 57,1%) e o masculino foi 42,9% (12/28). Predominaram os

adultos (12/28; 42,9%); os pré-escolares, os escolares e os adolescentes perfizeram 50,0%

(14/28). Os padrões de herança foram obtidos após a elaboração e análise dos heredogramas.

Foram encontrados 46,4% de DLX e 53,6% de AD. A perda auditiva ocorreu em 46,1%

(12/26) dos indivíduos avaliados, excluídos os lactentes, que não puderam realizar o exame de

audiometria de tons puros. Doze pacientes tinham alteração da audição no exame

audiométrico: 11,5% (3/26) com alteração leve e 34,6% (9/26) com alteração moderada.

Analisamos os familiares sem comprometimento clínico e os comparamos aos que tinham

alteração renal, e todos os que apresentavam alteração auditiva mostravam comprometimento

renal. Em 30,8% (8/26) a configuração era descendente suave em agudos e, em 11,5% (3/26),

era plana. As configurações menos freqüentes foram: descendente abrupta em agudos e tipo

U. Na comparação das duas orelhas, observamos 30,8% (8/26) com perdas simétricas e 19,2%

(5/26) com perdas assimétricas. Conclusões: A distribuição dos padrões de herança não

coincidiu com o observado na literatura. A perda auditiva foi um achado extra-renal

freqüente. Existiu associação entre acometimento renal e alteração auditiva (p= 0,009). As

configurações mais encontradas foram: a descendente suave em agudos e a plana. Não

ocorreu associação entre a alteração auditiva e a idade. Não se observou correlação entre

alteração auditiva e gênero.

57

ABSTRACT

Alport syndrome (AS) is caused by changes in the type IV collagen chains, whose symptoms

reflect the damage to the basal membrane of several organs. AS is a genetic disorder that is

clinically characterized by nephropathy, often combined with sensorineural hearing loss and

ocular defects. Two forms have been described: an X-linked dominant (XLD) form due to

mutations at the COL4A5 locus and an autosomal recessive (AR) form resulting from

mutations at the COL4A3 locus or the COL4A4 locus. Pedigree analysis suggests an

autosomal dominant (AD) type of AS. Objective: to analyze the clinical data and the hearing

in individuals with Alport syndrome, giving direct attention to the correlation between renal

alteration and hearing loss. The patients were selected in accordance with strict criteria.

Thirty seven individuals accepted to participate in the study and had an evaluation composed

of: detailed clinical and family history, complete ENT examination, evaluation of previous

results of laboratory examinations (of blood, urinalysis, ultrasonography and renal biopsy).

The results of the pure tone audiometry were considered for the statistical analysis of the

hearing loss. Results of 28 individuals that showed clinical alteration: the most frequent

gender was the female (16/28; 57.1%); the male was 42.9% (12/28). The most predominant

age group was of the adults (12/28; 42.9%); children of preschool and school age, and

adolescents performed 50.0% (14/28). The inheritance standards were gotten after the

elaboration and analysis of the pedigrees. It has been found 46.4% of XLD and 53.6% of AD.

Hearing loss occurred in 46.1%(12/26) of the evaluated individuals, excluding the breast-fed

infants for being unable to have the pure tone audiometry. Twelve patients had alteration of

the hearing in the audiometric examination: 11.5% (3/26) showed mild alteration and 34.6%

(9/26) moderate alteration. The family members with no clinical damage have been analysed

and compared to those who have showed renal alteration. All that showed hearing alteration

revealed renal impairment. 30.8% (8/26) had gently sloping high-frequency audiogram

shapes. The flat configuration occurred in 11.5% (3/26). The least frequent configurations

were sharply sloping and type U. We observed 30.8% (8/26) with symmetrical losses in the

comparison of the two ears and 19.2% (5/26) had asymmetrical losses. Conclusions: The

distribution of the inheritance standards did not coincide with the observed one in literature.

The hearing loss was a frequent extra renal finding. Association between renal involvement

and auditory alteration existed (p= 0,009). The most common configurations were the gently

sloping high-frequency and the flat one. It did not occur association between the auditory

alteration and the age. It was not observed correlation between auditory alteration and gender.

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