DDooeennççaa

DDee

BBeehhççeett

Sílvia Martins da Silva

Mestrado Integrado em Medicina

6 º Ano – Junho 2013

Doença de Behçet 2

DDiisssseerrttaaççããoo:: AArrttiiggoo ddee RReevviissããoo BBiibblliiooggrrááffiiccaa

Titulo: "Doença de Behçet"

Autora: Sílvia Andreia Martins Da Silva

Endereço: Rua Guerra Junqueiro nº50 2ºDto, 4510-475 Fânzeres - Gondomar

Contactos:

Telefónico - 00351 913373126

Email - silviamartinsdasilva@gmail.com

Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar / Universidade do

Porto

Orientadora: Doutora Mariana Brandão Marques Fernandes da Silva

Doença de Behçet 3

Doença de Behçet 4

RREESSUUMMOO

A Doença de Behçet é uma patologia multissistémica caracterizada por

vasculite atingindo vasos de todos os calibres e de ambas as circulações. Apresenta manifestações clínicas variáveis. Quase todos os pacientes

apresentam úlceras orais recorrentes, mas também, outras alterações,

nomeadamente, úlceras genitais, patologia ocular, cutânea, vascular,

gastrointestinal, articular, pulmonar, renal, cardíaca e neurológica.

A Doença de Behçet é mais frequente na faixa de países que se estende

desde do Mediterrâneo até o Extremo Oriente.

O diagnóstico é essencialmente clínico pois não existem testes

laboratoriais patognomónicos.

Os fatores etiopatológicos permanecem obscuros. Agentes infeciosos,

fatores imunológicos, causas genéticas e defeitos fibrinolíticos têm sido

implicados.

O tratamento é ditado pela gravidade e pelos sistemas de órgãos

envolvidos. Porque muitos pacientes têm mais do que um sistema atingido, o

tratamento é dirigido pelo grau de gravidade no órgão mais crítico.

A mortalidade ocorre, especialmente, no caso de envolvimento arterial e

a morbilidade elevada deve-se a sequelas cumulativas do envolvimento ocular

e neurológico.

Ainda existem perguntas a serem respondidas, nomeadamente, no

entendimento de seus processos etiopatológicos, na caracterização do seu

curso clínico e na documentação de estratégias de tratamento mais eficazes.

Esta dissertação tem como objetivo a realização de uma revisão

bibliográfica completa e atualizada com base na literatura existente.

Foram consultadas várias bases de dados eletrónicas como a Pubmed

Cental, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre outras.

Palavras-chave: Doença de Behçet, Síndrome de Behçet, HLA-B51,

Teste de Patergia, Úlceras Orais Recorrentes, Imunossupressão, Vasculite,

Tromboflebite, Uveíte e Aneurismas arteriais pulmonares.

Doença de Behçet 5

AABBSSTTRRAACCTT

Behçet´s disease is a multisystemic condition characterized by vasculitis

affecting vessels of all sizes and from both circulations. It has different clinical manifestations. Almost all patients affected by this

disease present with recurrent oral ulcers, but also, genital ulcerations and/or

ocular, cutaneous, vascular, gastrointestinal, osteoarticular, pulmonary, renal,

cardiac and neurological disease.

Behçet´s disease is most prevalent in the Mediterranean and Middle East

Region.

Diagnosis is mainly clinical since most lab tests have low specificity and

sensibility.

Ethiopathogenic factors remain obscure. Infectious agents, imunological

factors, genetic causes and fibrinolytic defects have been implied.

Treatment is dictated by the severity of the disease and by the system of

organs involved. Because most patients have at least one organ system

affected treatment is directed to the most vital.

Mortality occurs specially due to arterial involvement and high morbidity

results from ocular and neurological commitment.

There are still questions to be answered for instance what is the disease

physiopathologic mechanism, what is the clinical course of the disease and

what is the best treatment strategy.

This article consists of a complete bibliographic review about Behçet´s

disease based on the existing literature.

Multiple internet search engines were used to gather information eg.

Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris.

Key-words: Behçet´s disease, Behçet´s syndrome, HLA-B51, Patergy

test, Recurrent oral ulcers, Immunosuppression, Vasculitis, Tromboflebitis,

Uveitis e Pulmonary Artery aneurisms.

Doença de Behçet 6

SSIIGGLLAASS EE AABBRREEVVIIAATTUURRAASS

DB - Doença de Behçet

SNC – Sistema nervoso central

EUA – Estados Unidos da América

HLA - Antígenos leucocitários humanos

RM – Ressonância magnética

TC – Tomografia computadorizada

LCR – Líquido cefalorraquidiano

VCS – Veia cava superior

VCI - Veia cava inferior

IR – Insuficiência Renal

ISG – International Study Group

ICBD – International Criteria for Behcet's Disease

TNF – Fator de necrose tumoral

HSV – Vírus Herpes simplex humano

IL – Interleucina

INF – Interferon

HSP – Proteína de choque térmico

NO – Óxido nítrico

VEGF – Fator de crescimento endotelial vascular

EULAR – European League Against Rheumatism

Doença de Behçet 7

ÍÍNNDDIICCEE GGEERRAALL

Resumo / Abstract .................................................................................. 4

Siglas e Abreviaturas .............................................................................. 6

Introdução ............................................................................................... 8

Doença de Behçet ............................................................................. 8

Pertinência do tema e objetivos ........................................................ 9

Material e Métodos ................................................................................ 10

Desenvolvimento ................................................................................... 11

Epidemiologia ................................................................................... 11

Manifestações Clínicas ..................................................................... 13

Diagnóstico ....................................................................................... 23

Etiopatologia ..................................................................................... 26

Tratamento ....................................................................................... 32

Prognóstico ...................................................................................... 38

Conclusão .............................................................................................. 39

Bibliografia ............................................................................................. 40

Doença de Behçet 8

IINNTTRROODDUUÇÇÃÃOO

DDOOEENNÇÇAA DDEE BBEEHHÇÇEETT

A doença de Behçet (DB) foi descrita pela primeira vez por Hipócrates

na Grécia Antiga durante o século V a.C. [1,2]. No entanto deve o seu nome ao

dermatologista Turco Hulusi Behçet que a descreveu em 1937 [3,4].

A DB é uma patologia multissistémica caracterizada por manifestações

clínicas variáveis. Quase todos os pacientes apresentam úlceras orais

recorrentes, mas também outras alterações, nomeadamente, úlceras genitais,

patologia ocular, cutânea, vascular, gastrointestinal, articular, pulmonar, renal,

cardíaca e neurológica [4, 5, 7].

A etiologia permanece desconhecida. Embora haja evidência que

suporta a existência de fatores de risco ambientais, estudos epidemiológicos e

familiares apontam também para a existência de fatores de risco genéticos

[8,9].

A principal lesão patológica é a vasculite com capacidade de envolver

vasos sanguíneos de todos os calibres e de ambas as circulações [4, 9].

A história natural é marcada por períodos de remissão e exacerbação

[2]. É potencialmente grave, especificamente quando existe envolvimento

ocular, do sistema nervoso central (SNC) ou dos grandes vasos [4].

Não existem testes laboratoriais ou histopatológicos patognomónicos,

sendo o diagnóstico essencialmente clínico [4].

O diagnóstico precoce e a instituição de tratamento adequado são

determinantes no prognóstico.

Doença de Behçet 9

PPEERRTTIINNÊÊNNCCIIAA DDOO TTEEMMAA EE OOBBJJEECCTTIIVVOOSS

A DB é uma doença multissistémica que exige a colaboração de uma

equipa multidisciplinar, devendo existir uma estreita ligação entre o Médico de

Medicina Geral e Familiar e os Especialistas de Medicina Interna. No entanto, é

frequente haver necessidade da intervenção de outros especialistas como

Oftalmologistas, Cirurgiões vasculares e Neurologistas, assim como outros

técnicos, nomeadamente Enfermeiros, Psicólogos, Fisioterapeutas e

Assistentes Sociais.

Assim, esta doença abrange uma vasta gama de especialidades

médicas sendo essencial que os médicos estejam cientes desta patologia,

permitindo um diagnóstico precoce, pois o atraso no diagnóstico é comum nas

áreas com menor prevalência, como Portugal.

Este trabalho tem como objetivo a realização de uma revisão

bibliográfica completa e atualizada com base na literatura existente sobre a DB,

destacando os conteúdos com maior relevância para a prática clínica,

nomeadamente a sua epidemiologia, manifestações clínicas, diagnóstico,

etiopatogenia, medidas terapêuticas e prognóstico.

Doença de Behçet 10

MMAATTEERRIIAALL EE MMÉÉTTOODDOOSS

A realização deste artigo de revisão esteve assente na pesquisa

bibliográfica através da Biblioteca do Conhecimento Online que disponibiliza à

comunidade académica e científica nacional o acesso ilimitado e permanente

aos textos integrais de milhares de revistas científicas das principais fontes

internacionais de conhecimento.

A pesquisa foi iniciada como as palavras-chave: Doença de Behçet,

Síndrome de Behçet, HLA-B51, Teste de Patergia, Neuro Behçet, Úlceras

Orais Recorrentes, Imunossupressão, Vasculite, Tromboflebite, Uveíte e

Aneurismas arteriais pulmonares.

Esta plataforma online permitiu o acesso a bases de dados eletrónicas

como Pubmed Central, Biomed Central, Oxford Journals, Ex Libris, entre

outras.

Os artigos encontrados foram, posteriormente, selecionados pela sua

relevância, pertinência, data e conteúdo.

Doença de Behçet 11

DDEESSEENNVVOOLLVVIIMMEENNTTOO

EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA

A DB é mais frequente numa faixa de países que se estende desde o

Mediterrâneo até o Extremo Oriente sendo, por isso, também designada como

“Doença da Rota da Seda”, por corresponder ao percurso desta milenar rota de

comércio entre a Europa e a Ásia [4-6].

Apesar da prevalência desta patologia estar bem documentada no Médio

Oriente e no Japão, os dados epidemiológicos são escassos

no hemisfério ocidental. A Turquia é o país com maior prevalência variando

entre 20 e 421 por 100 mil habitantes [4,7,10]. A prevalência estimada em

Israel é de 120 por 100 mil, no Japão 7 a 8,5 por 100 mil, no Reino Unido 0,64

por 100 mil, em Espanha 6,4 por 100 mil e nos Estados Unidos da América

(EUA) 8,6 por 100 mil habitantes [4,7,10].

Alguns estudos de análise da distribuição temporal sugerem um

aumento na prevalência da DB em países como Japão, Itália, Alemanha e EUA

[6]. Um dos fatores que contribuirá para esta alteração será o maior

reconhecimento da doença pelos profissionais de saúde mas, também, o

fenómeno da migração em alguns países [6]. Assim deve-se ter em

consideração a proporção de descendentes das regiões endémicas desta

doença.

Num estudo realizado em Paris [11] a prevalência da DB correspondeu a

7,1 por 100 mil e, como esperado, os subgrupos não europeus, nomeadamente

os de descendência asiática e do norte África, apresentaram prevalências

substancialmente mais elevadas, 17,9 e 35 por 100 mil, respetivamente em

comparação com o subgrupo dos nativos europeus, 2,4 por 100 mil habitantes

[4,11,12]. Noutro estudo realizado na Alemanha a prevalência correspondeu a

1,47 por 100 mil, no entanto, na população com descendência turca o resultado

obtido foi 77,37 por 100 mil habitantes [4,7].

A DB surge tipicamente entre a 3ª e 4ª década de vida [2,10], sendo rara

após os 50 anos e em crianças [4,7,10,13].

Doença de Behçet 12

A prevalência é semelhante em homens e mulheres nos países onde é

mais comum [2,4,7]. Em alguns estudos, quanto maior o número de pacientes

mais a razão masculino/feminino diminui [6,8]. Isto poderá dever-se às

dificuldades no diagnóstico em mulheres de determinados grupos étnicos,

devido á relutância destas em consultar o médico devido a úlceras genitais [6].

Geralmente, a DB apresenta um curso mais grave em indivíduos do

sexo masculino e em jovens [4,7].

A sua expressão fenotípica também varia em diferentes

grupos étnicos e países [4,11]. O envolvimento gastrointestinal é frequente em

pacientes do Extremo Oriente. Por sua vez, o teste de patergia positivo é

frequente na Turquia, nos países do Mediterrâneo e no Japão, mas é menos

comum nos países ocidentais [4].

A maioria dos casos de DB é esporádica, embora tenham sido descritas

famílias com vários membros afetados e antecipação genética [2,8].

O primeiro caso de DB publicado em Portugal data de 1946 por Moreira

Monteiro [14, 15, 16] sendo que até 1966 apenas dois casos foram referidos.

Em 1978 descreveram-se 23 casos. Em 1987 foram apresentados 17 casos

provenientes da região do Porto e 15 na região de Coimbra. Na região de

Lisboa, entre 1969 e 1990 foram estudados no conjunto 122 casos. Assim

entre 1969 e 1990 foram diagnosticados e estudados em Portugal 154 casos.

Considerando este número estimou-se uma prevalência de 1,5 por 100 mil

habitantes [9].

Em 1993 foi criado o Grupo Nacional para o Estudo da Doença de

Behçet. Trata-se de um grupo cooperativo, inter-hospitalar e multidisciplinar

sobre a égide do núcleo de Estudos de Doenças Autoimunes da Sociedade

Portuguesa de Medicina Interna e reúne especialistas em Medicina Interna,

Oftalmologia, Dermatologia, Reumatologia e Imunologia [14].

Em 1997 este grupo apresentou uma casuística nacional com 241

doentes tendo apresentado uma prevalência de 2,4 por 100 mil habitantes,

idade média de início idêntica aos registos internacionais, igual distribuição

entre os sexos [14,17] e positividade do HLA-B51 de aproximadamente 60%

[16,17].

Mais recentemente foi criada a Associação de doentes com Doença de

Behçet designada “Behçet em Portugal”.

Doença de Behçet 13

MMAANNIIFFEESSTTAAÇÇÕÕEESS CCLLÍÍNNIICCAASS

As manifestações mucocutâneas são as mais comuns. Alterações

oculares, vasculares e neurológicas são as mais graves [4,7].

MMaanniiffeessttaaççõõeess MMuuccooccuuttâânneeaass

As úlceras orais são o sintoma mais constante de DB [4,6,7]. São

observadas em mais de 97% dos pacientes nas séries estudadas [6].

Este é, frequentemente, o primeiro sintoma [2,4,6,7] e pode preceder

outras manifestações por muitos anos [4].

Apresentam formato redondo ou oval com fronteiras bem definidas. São

normalmente dolorosas, rodeadas por uma auréola vermelha. A base é

necrótica de cor branca-amarelada. Localizam-se nos lábios, nas bochechas,

na língua, nas gengivas, no palato, nas amígdalas e na faringe, por ordem

decrescente de frequência [2,6].

As lesões são recorrentes com intervalos variáveis, de poucos dias a

vários meses ou mais [6]. Podem ser uma manifestação menos frequente em

fumadores de cigarro segundo alguns estudos [18].

As úlceras inferiores a 10 mm de diâmetro são as mais comuns (85%).

Úlceras grandes ou herpetiformes são menos frequentes. Geralmente são

múltiplas e indistinguíveis das úlceras orais devido a outras causas [4]. Tem

duração aproximada de 1-2 semanas e o processo de cura é espontâneo [2,6].

As úlceras genitais são menos frequentes, sendo observadas em 65%

dos doentes no Irão, 73% no Japão, 64% na Alemanha, 89% no Reino Unido e

97% nos EUA [6]. Raramente se apresentam como primeira manifestação [2].

São morfologicamente semelhantes às úlceras orais. No entanto, são

geralmente maiores, curam mais lentamente e recorrem menos

frequentemente [2,6]. Normalmente são profundas e dolorosas [2, 4] afetando a

qualidade de vida. Curam em 2-4 semanas e as maiores podem deixar cicatriz

[4].

Doença de Behçet 14

Na mulher tanto a vulva, vagina, grandes e pequenos lábios são

afetados. No colo do útero são raras [6]. No homem ocorrem principalmente, no

escroto e são pouco frequentes na glande ou corpo do pénis [2,4,7].

Anteriormente, epididimite e orquite eram consideradas manifestações

raras da DB. Hoje sabe-se que não são assim tão infrequentes. Não são a

primeira manifestação da doença, mas podem ocorrer durante o seguimento e

devem ser consideradas especialmente em regiões com alta prevalência da

doença [19]. Por sua vez uretrite e disúria são muito incomuns [4].

Outras manifestações nas mucosas incluem úlceras anais e conjuntivais

[6].

As manifestações cutâneas apresentam-se em 66% dos doentes no

Irão, 87% no Japão, 81% na Alemanha, 86% no Reino Unido e 61% nos EUA

[6]. Mais do que um tipo de lesão pode ocorrer simultaneamente ou em alturas

diferentes no mesmo paciente [2].

A pseudofoliculite é a lesão cutânea mais frequente [6]. Surge nos

membros inferiores e na região púbica, mas pode ser vista em todo o corpo,

mesmo no couro cabeludo e nas zonas palmares e plantares [6].

O eritema nodoso é a segunda manifestação cutânea mais frequente. É

reincidente e doloroso. Frequentemente é confinado aos membros inferiores e

apresentam mais eritema e edema em torno das lesões que o eritema nodoso

clássico [6]. Assemelham-se a lesões de tromboflebite superficial sendo difícil

distingui-las [4,7].

Lesões acneiformes ou pápulo-pustulosas são indistinguíveis da acne

vulgar tanto na aparência como na patologia. Para além dos locais habituais,

como rosto, peito e dorso superior, surgem em zonas incomuns,

nomeadamente nas pernas e braços [4,7].

A positividade do teste de patergia, formação de pápula ou pústula

eritematosa em 24-48 horas após penetração oblíqua de agulha estéril de

calibre 20-22 a 5mm de profundidade [2] geralmente no antebraço [20], é

bastante específica para a DB [2,4,7,20]. No entanto a sua sensibilidade varia

em diferentes países [2,4,7]. Na Turquia e no Japão 60-70% dos pacientes

apresentam positividade, mas no Norte da Europa e América do Norte é muito

incomum [4,7].

Doença de Behçet 15

Pioderma gangrenoso, uma grande ulceração superficial e dolorosa

localizada geralmente nas nádegas ou membros inferiores também pode estar

presente [6].

Lesões semelhantes às da síndrome de Sweet podem ser observadas

principalmente nos membros inferiores. A biópsia mostra vasculite, em vez de

uma dermatite neutrofílica da síndrome de Sweet. Podem ser confundidas com

celulite infeciosa e tromboflebite superficial. [6]

Outras lesões cutâneas como úlceras axilares e interdigitais são menos

comuns [4,7].

MMaanniiffeessttaaççõõeess OOccuullaarreess

A doença ocular está presente em cerca de metade dos doentes com

DB. Surge 2-3 anos após o início dos sintomas [4,7,21] mas é a primeira

manifestação em 20% dos casos [21].

Ocorre normalmente entre os 20-30 anos sendo rara após os 50 anos de

idade [21,22] e parece ser mais frequentes e graves nos jovens e no sexo

masculino [4,7,20].

As lesões podem afetar qualquer parte do olho [2] e são geralmente

bilaterais [21].

A uveíte é a mais comum [2]. Pode ser anterior, posterior ou total [2,21].

A uveíte na forma reincidente, crónica e bilateral, envolvendo ambas as

câmaras, é uma importante causa de morbidade [4,7].

Hipópio é a forma clássica da uveíte anterior. Corresponde a exsudado

espesso e branco, formando sedimentos na parte inferior da câmara anterior e

é visível sem qualquer instrumento [6].

A uveíte anterior traduz-se clinicamente por dor, fotofobia, visão turva e

vermelhidão [6,21]. Não está associada ao envolvimento da esclerótica ou

córnea [21]. O seu progresso segue a regra clássica de acometimento e

remissão. Uma única ocorrência normalmente cura espontaneamente, sem

produzir qualquer sequela. Quando sucessivas levam a catarata e, menos

frequentemente, a glaucoma [6,21,23].

Doença de Behçet 16

A uveíte posterior e a vasculite retiniana são as principais causas da

perda de visão. Progridem por eventos sucessivos, mas a remissão geralmente

ocorre tão lentamente que antes da resolução da lesão, uma nova recorrência

sucede. Portanto, as lesões acumulam-se de um evento para o outro e, se não

tratadas, normalmente progridem para uma severa perda de visão ou cegueira

[6].

A uveíte posterior é o evento inflamatório mais comum e grave [21]. É

caracterizada por perda indolor da acuidade visual [21]. A uveíte posterior com

envolvimento da retina pode ser grave, causando exsudado retiniano,

hemorragia, trombose venosa, edema papilar e doença macular [4].

A retinopatia na DB é devido a vasculite e necrose vascular. O edema

(retina e mácula) é a manifestação mais frequente da retinopatia e é devido ao

vazamento vascular. A vasculite central é a segunda lesão mais frequente [6].

Neovascularização é rara, enquanto a hemorragia da retina, que é

devido à fragilidade vascular, é frequente [6].

Panuveíte é frequentemente observada. Episclerite, ceratite e

conjuntivite são incomuns [21].

As ulcerações da conjuntiva são raras, geralmente pequenas, redondas

ou ovais, únicas, dolorosas e curam em 10-14 dias [24]. .

A angiofluoresceinografia permite detetar disfunções subclínicas [21] e

fornece informações sobre a vasculatura da retina [2,23].

O prognóstico da patologia ocular é grave [23]. A perda da acuidade

visual é superior nos primeiros dez anos e ocorre, principalmente em países

onde a doença é mais comum. [21].

MMaanniiffeessttaaççõõeess NNeeuurroollóóggiiccaass

O envolvimento do sistema nervoso na DB está presente em 5-20% dos

pacientes. É mais frequente em homens e é extremamente raro como

manifestação inicial [4,7,20,25].

Pode ser classificado em duas formas principais: a primeira é

usualmente atribuída à inflamação de vasos de menor calibre e apresenta-se

Doença de Behçet 17

como lesões parenquimatosas focais ou multifocais, denominada de

comprometimento intra-axial; a outra forma de acometimento do sistema

nervoso são as tromboses de seios venosos cerebrais e a hipertensão

intracraniana, menos frequentes, com melhor prognóstico e descritas como

lesões não parenquimatosas ou comprometimento extra-axial [20,25].

A trombose de seio venoso cerebral ocorre em 10-20% dos pacientes

com envolvimento neurológico. Pode causar aumento da pressão intracraniana

com cefaleia intensa, alterações mentais e paralisia dos nervos oculares

motores. Papiledema e paresia do VI nervo são os sinais mais comuns [20].

Nas crianças a trombose de seio venoso cerebral é mais comum,

embora a doença do parênquima seja mais frequente em adultos [26].

Há uma tendência para a trombose de seio venoso cerebral ocorrer mais

cedo no decorrer da doença em comparação com as alterações

parenquimatosas e esta diferença é significativa no sexo masculino [20].

A co-existência do envolvimento intra e extra-axial é extremamente rara

[4,7,20].

Na sua forma extra-axial a doença pode-se apresentar como episódio

isolado [25].

O envolvimento parenquimatoso apresenta-se com sinais e sintomas do

tronco cerebral, mudanças comportamentais cognitivas, labilidade emocional,

mielopatia autolimitada ou progressiva, disfunção do esfíncter urinário e, em

menor frequência, sinais extrapiramidais. Existem também alguns casos de

neurite óptica e paralisia facial periférica [20]. A ataxia progressiva com atrofia

cerebelar tem sido relatada em ressonância magnética (RM) [20].

A meningite asséptica foi previamente relatada como sendo frequente na

DB em estudos que se basearam na tomografia computadorizada (TC).

Estudos apontam que a doença do parênquima foi erroneamente classificada

como meningite asséptica devido à falta de dados de imagens sensíveis. Pode-

se concluir que a meningite asséptica é rara no envolvimento neurológico da

DB [20,27].

O curso clínico do envolvimento parenquimatoso pode apresentar-se

como um episódio isolado com recuperação e com ou sem sequelas, episódios

recorrentes com remissão intermitente e progressão secundária ou, em menor

frequência, como primariamente progressivo [20,25].

Doença de Behçet 18

O sintoma neurológico mais comum é a cefaleia. Não surge como

sintoma inicial mas está associada às exacerbações de outros sintomas, como

lesões mucocutâneas [20].

Alguns doentes desenvolvem uma síndrome neurocomportamental, que

consiste em euforia, desinibição, indiferença à doença, agitação/retardo

psicomotor, atitudes paranóicas e preocupações obsessivas. Alterações de

personalidade também foram observadas [20,23]. Estes sintomas não foram

associados a quaisquer fármacos [20].

Envolvimento arterial é raro afetando principalmente grandes artérias

extracerebrais. Oclusão bilateral da artéria carótida interna, trombose e

dissecção da artéria vertebral, aneurismas e arterite intracraniana são

descritos. Hemorragias intracranianas são extremamente raras [20].

O envolvimento do sistema nervoso periférico é incomum [20,25]. A

neuropatia periférica é muito rara [4,7].

Os sintomas neurológicos podem ainda ser decorrentes do tratamento

da DB ou consequência de outras manifestações, como tromboembolismo

[20,25].

A RM é mais específica e sensível do que a TC na demonstração das

lesões do parênquima. São geralmente localizadas no tronco cerebral e

ocasionalmente apresentam extensão para o diencéfalo e são menos

frequentes na substância branca. O envolvimento da espinal medula é

incomum [20,27].

A arteriografia cerebral ou medular, pode demonstrar vasculite,

dissecção ou aneurismas e também pode ser utilizada para monitorizar os

efeitos do tratamento. No entanto, não é uma prioridade pois o envolvimento

vascular é mais proeminente nas vênulas. [20].

O estudo do líquido cefalorraquidiano (LCR) realizado durante a fase

aguda geralmente mostra alterações inflamatórias na maioria dos casos de

envolvimento intra-axial. Bandas oligoclonais podem ser detetadas. Em

pacientes com trombose venosa a pressão pode estar aumentada, mas a

composição celular e química é geralmente normal [20].

O envolvimento do SNC apresenta morbimortalidade até 50% [4,7] em

períodos de observação até dez anos [20,25].

Doença de Behçet 19

Sintomas cerebelares e curso progressivo são considerados fatores

desfavoráveis, no entanto um começo com cefaleias, diagnóstico de trombose

do seio venoso cerebral e doença limitada a um único episódio são

considerados favoráveis. Um elevado nível de proteínas e pleocitose no LCR

foram associados com um pior prognóstico [4,20].

MMaanniiffeessttaaççõõeess VVaassccuullaarreess

A lesão básica é a vasculite e envolve vasos de qualquer tamanho,

órgão ou sistema [2,7,23].

A doença vascular é mais comum em homens [4,7,29] e é mais

propensa nos indivíduos entre os 25 e 40 anos [29].

Um estudo envolvendo 2.319 pacientes turcos com DB encontrou uma

prevalência de doença vascular de 14,3%, trombose venosa superficial de

53,3%, trombose venosa profunda de 29,8% e doença arterial de 3,6% [28].

A doença venosa é a mais comum [2,4,7,23,29]. Representa 80-90% do

dano vascular e observa-se em aproximadamente 1/3 dos doentes. Ocorre em

mais da metade dos casos durante os primeiros cinco anos e em 10% pode ser

o modo de apresentação [29].

A trombose venosa compreende 80-90% do dano vascular e é

encontrada em 30% dos casos de DB [29].

A trombose venosa profunda é mais comum nos membros inferiores e

estes são responsáveis por 60-70% da localização doença da venosa [29].

A trombose venosa superficial também é comum. Normalmente é

transitória, migratória e recorrente [23,29]. É frequentemente associada com

trombose venosa profunda ou mesmo com doença arterial. Convencionalmente

é relatada como uma complicação de punção venosa periférica [2,29].

A trombose das veias cavas é o segundo local mais frequente de

envolvimento venoso. É constatada em 2-10% dos pacientes com DB e é

responsável por quase 1/4 dos eventos trombóticos. A trombose da veia cava

superior (VCS) está associada com a da veia cava inferior (VCI). Por sua vez

pode estar associada com comprometimento das veias dos membros inferiores

Doença de Behçet 20

ou ser isolado [29]. A extensão da trombose da VCS para as veias hepáticas

não é rara, a sua prevalência é de 3-7% do envolvimento venoso

denominando-se como síndrome de Budd-Chiari [29].

Menos comum é a trombose intracardíaca, das veias esofágicas,

mesentéricas, do seio cavernoso com priapismo e do membro superior [29].

A doença arterial é rara e tem um prognóstico pior [4,7,29]. A sua

frequência é de 2-7%. Provavelmente é subestimada, tendo em conta a

frequência encontrada em séries de autópsias (34%) [23,29]. Surge 7-10 anos

após o início da doença, geralmente depois do envolvimento venoso. A

dominação masculina é clara (80%) [29].

Não foi observada aceleração da aterosclerose [7,29].

Os aneurismas são comuns sendo a principal causa mortalidade da DB

[4,7,29]. Todos os territórios podem ser afetados existindo uma frequência

particular para a aorta abdominal e artérias pulmonares [29].

Os aneurismas das artérias pulmonares são quase patognomónicos da

DB, predominantemente ocorrem nos ramos proximais das artérias pulmonares

e têm muito mau prognóstico com mortalidade de 50% no primeiro ano [29, 30].

O principal sintoma é a hemoptise, mas tosse, dispneia, febre e dor pleurítica

podem estar presentes. A angiografia pulmonar e a TC torácica permitem

visualiza-los. Quando combinados com trombose venosa profunda denomina-

se por síndrome de Hughes-Stovin [29].

MMaanniiffeessttaaççõõeess AArrttiiccuullaarreess

A doença articular é observada em aproximadamente metade dos

pacientes com DB na forma de artrite ou artralgia [7].

É frequentemente uma característica de apresentação [23]. Geralmente

é mono ou oligoarticular, mas pode ser poliarticular [7]. As grandes articulações

são as mais envolvidas [23].

Um estudo francês analisou retrospetivamente 450 casos de DB durante

20 anos. As manifestações articulares estavam presentes em 68,3% e foram

inaugurais em 34,5%. O joelho e os tornozelos foram as articulações mais

Doença de Behçet 21

afetadas. Monoartrite, oligoartrite e poliartrite observaram-se, respetivamente,

em 12, 13,5 e 19,8% [31].

A manifestação mais comum é a artrite. Esta manifesta-se

principalmente durante as exacerbações e é transitória, assimétrica,

geralmente não erosiva e não deformante. Resolve em 1-3 semanas, embora

possa ser persistente [6,7]. Os doentes com lesões acneiformes apresentam

mais frequentemente artrite podendo existir uma associação entre estes

sintomas [7]. Os joelhos são mais comumente envolvidos, seguido em ordem

decrescente de frequência pelos tornozelos, pulsos e cotovelos [2,6,7]. O fluido

sinovial apresenta neutrófilos e células mononucleares [2,23].

Lombalgia é relativamente rara [7]. Sacroiliíte pode ocorrer,

especialmente em pacientes com HLA-B27 que é observado em 2% [23].

MMaanniiffeessttaaççõõeess GGaassttrrooiinntteessttiinnaaiiss

As manifestações gastrointestinais são observadas em 7% dos

pacientes no Irão, 15,5% no Japão, 7,3% na Coreia do Sul, 12% na Alemanha,

7% no Reino Unido e 29% nos EUA [6].

Os sintomas incluem anorexia, náuseas, vômito, dispepsia, diarreia e dor

abdominal [4,7,23].

As lesões clássicas são as úlceras. Encontram-se comumente no íleo,

seguido pelo cego e outras partes do cólon [4,6,7,23]. Mas podem surgir em

qualquer parte do tubo digestivo [6].

As úlceras ileocecais têm uma tendência distinta para perfurarem [4,7].

A doença inflamatória intestinal é o principal diagnóstico diferencial.

Histologicamente as úlceras são indistinguíveis da Doença de Crohn, no

entanto, a formação de granulomas pode ser usado para descartar DB [6,23].

Pancreatite é rara [23], assim como problemas hepáticos exceto quando

está presente a síndrome de Budd-Chiari [4,7].

Doença de Behçet 22

MMaanniiffeessttaaççõõeess CCaarrddííaaccaass

O envolvimento cardíaco é incomum [2,4,6,7]. Inclui lesões valvulares

(prolapso da válvula mitral), pericardite, miocardite, endomiocardiofibrose,

trombose intracardíaca, trombose/aneurisma das coronárias, angina, infarto do

miocárdio, insuficiência cardíaca e aneurismas do ventrículo [4,6,7,23].

MMaanniiffeessttaaççõõeess RReennaaiiss

O envolvimento renal é raro e menos grave do que em outros tipos de

vasculite [4,7,23].

Os sintomas incluem proteinúria, hematúria, insuficiência renal (IR) leve,

mas que pode progredir para IR terminal [6].

Pode apresentar-se como amiloidose, glomerulonefrite e doença

vascular [23].

MMaanniiffeessttaaççõõeess PPuullmmoonnaarreess

Além das lesões já referidas, embolia, derrame pleural, fibrose, pleurisia,

e infeção pulmonar podem estar presentes mas são raras [6, 23].

OOuuttrraass MMaanniiffeessttaaççõõeess

Os pacientes com DB podem apresentar sintomas constitucionais como

febre e mal-estar.

Disfunção eréctil pode estar presente nomeadamente nos doentes com

disfunção neurológica e vascular devendo ser avaliada em todos estes

pacientes a função do trato urinário inferior [32].

Doença de Behçet 23

DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO

Não existem testes laboratoriais patognomónicos da DB [2,4,7,23].

Marcadores de inflamação (proteína C reativa, velocidade de

sedimentação e leucocitose), imunoglobulinas e fatores de complemento

podem estar elevados. Auto-anticorpos estão ausentes. No entanto, todos

estes achados são inespecíficos [4,7,20].

A presença do HLA B51 também não tem valor diagnóstico [23] mas

pode ajudar no diagnóstico diferencial [20].

Por estes motivos surgiram vários critérios de diagnóstico, existindo 15

conjuntos de critérios de diagnóstico / classificação da DB [6,33].

O International Study Group (ISG) publicou em 1990 critérios para a DB

(Tabela 1). Este são atualmente os mais utilizados e melhor aceites pelos

especialistas [23]. Apresentam uma sensibilidade entre 65,4 e 83,7% e uma

especificidade entre 89,5 e 99,2% [33].

Tabela 1: Critérios de diagnóstico/classificação da Doença de Behçet - International

Study Group (1990)

Ulceração Oral Recorrente:

Úlceras menores, maiores ou herpetiformes observadas pelo médico ou pelo

paciente, recorrendo pelo menos 3 vezes num período de 12 meses.

Mais dois dos seguintes:

Ulceração genital recorrente: úlceras ou cicatrizes observadas pelo médico ou

pelo paciente.

Lesões oculares: uveíte anterior, uveíte posterior, as células no vítreo ao exame

lâmpada de fenda ou vasculite retiniana observada pelo oftalmologista.

Lesões cutâneas: eritema nodoso observado pelo médico ou paciente,

pseudofoliculite, lesões pápulo-pustulosas ou nódulos acneiformes observados

pelo médico em pacientes pós-adolescentes que não recebem tratamento com

corticoesteróides.

Teste de Patergia: observado pelo médico em 24-48 horas.

Adaptado da fonte Saadoun and Wechsler Orphanet Journal of Rare Diseases 2012,7:20.

Doença de Behçet 24

Os International Criteria for Behcet's Disease (ICBD) foram

desenvolvidos em 2006 (tabela 2), num esforço para melhorar a sensibilidade

dos critérios ISG. Apesar de apresentarem uma melhor sensibilidade variando

entre 87-98,2% e uma especificidade 73,7-95,6%, não são amplamente aceites

[33].

Tabela 2: Critérios de diagnóstico/classificação da Doença de Behçet - International

criteria for Behcet's disease (2006)

Pontos

Úlceras Orais 1

Manifestações Cutâneas 1

Lesões Vasculares (trombose arterial e venosa, aneurisma) 1

Teste de Patergia 1

Úlceras Genitais 2

Lesões Oculares 2

Doença de Behçet: 3 ou mais pontos

Baseado e adaptado da fonte Davatchi et al Clinical Rheumatology, 2010 Vol.29(8)

Geralmente não é difícil reconhecer a doença, mas no início o

diagnóstico pode ser incerto, existindo um longo período de tempo até a plena

manifestação do quadro clínico [34]. O atraso no diagnóstico é comum em

áreas não endémicas aumentando a morbimortalidade.

Como o diagnóstico da DB é suportado apenas por critérios clínicos,

exige uma avaliação cuidadosa da história clínica, um exame físico minucioso e

a exclusão de outros diagnósticos [34].

A ulceração oral pode estar associada com herpes simplex, úlceras

aftosas benignas, síndrome de Stevens-Johnson, vírus da imunodeficiência

humana, doença de Crohn, colite ulcerosa, lúpus eritematoso sistémico,

dermatose bolhosa ou défice de vitaminas [23,34].

Doença de Behçet 25

As úlceras genitais devem ser diferenciadas de doenças venéreas como

sífilis, cancroide ou herpes simplex [34].

Sarcoidose, uveíte infeciosa, doença de Crohn e síndrome de Vogt-

Koyanagi Harada devem ser excluídos em caso de uveíte recorrente

[21,23,34].

Quando existe envolvimento venoso deve excluir-se a síndrome

antifosfolípidica ou trombofilia [23]. As lesões arteriais de DB podem imitar

arterite de Takayasu [23].

Por vezes as lesões neurológicas parenquimatosas são difíceis de

distinguir da esclerose múltipla ou de tuberculose [20,23].

O envolvimento articular pode ser confundido com artrite reativa, artrite

psoriática, espondilite anquilosante, sindrome de Reiter, artrite reumatoide e

febre familiar do mediterrâneo [34].

Por último, doenças intestinais inflamatórias crónicas devem ser

excluídas quando existem sintomas gastrointestinais [23,34].

Doença de Behçet 26

EETTIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA

Apesar da ampla compreensão clínica da DB, os fatores etiológicos

permanecem obscuros e especulativos [20].

Agentes infeciosos, fatores imunológicos, causas genéticas e defeitos

fibrinolíticos têm sido implicados [20].

A infiltração de células mononucleares na parede vascular e perivascular

compatível com vasculite foi demonstrada em estudos histopatológicos. A

principal lesão é perivasculite leucocitoclástica necrosante obliterante e

infiltração linfocítica dos capilares, veias, artérias e vasa vasorum [35].

Foi postulado que uma suscetibilidade genética, juntamente com um

possível desencadear extrínseco são responsáveis pela vasculite [20,36]. Mas

também é sabido que a lesão direta da parede do vaso que pode ser

observada nas lesões da DB nem sempre é evidente, como nas lesões

acneiformes e em algumas lesões do parênquima cerebral [4,7,20].

FFaattoorreess GGeennééttiiccooss

A DB tem características de uma desordem genética complexa, no

entanto, o padrão não é mendeliano. Consistentemente relata-se a associação

de marcadores HLA nomeadamente o alelo HLA-B51 [2,20,37,38].

Recentemente, foi calculado que o alelo HLA-B51/B5 confere um risco

de 32-52% para DB em várias áreas geográficas [39]. Este é fortemente

associado á suscetibilidade da DB nos países com alta prevalência desta

patologia, mas não nos países ocidentais [2,37]. No entanto o seu papel na

patogénese ainda é desconhecido [20,36].

Verificou-se que o HLA-B570 estará associado aos doentes caucasianos

do Reino Unido sendo equivalente ao HLA-B51 [37,39].

Embora a maioria dos casos sejam esporádicos, casos familiares da DB

apoiam a suscetibilidade hereditária [37,39].

O antigénio HLA-B5 participa na apresentação de antigénios endógenos

sintetizados nos linfócitos T CD8+ [37].

Doença de Behçet 27

Parece que o HLA-B51 afeta a severidade da DB sendo mais comum

nos pacientes com uveíte posterior, com envolvimento progressivo do SNC

[37,40] e úlceras genitais [40].

Outras variações genéticas podem ser fatores de predisposição para o

desenvolvimento de DB incluindo o fator de necrose tumoral (TNF)-α, a

molécula de adesão intercelular-1 e fator V de coagulação [36,37].

FFaattoorreess IInnffeecciioossooss

Agentes infeciosos poderão operar através de mimetismo molecular.

Alguns antígenos bacterianos têm reatividade cruzada com peptídeos

humanos. Essa interação imita ou faz uma falsa sinalização que poderá atrair

as células inflamatórias e por isso pode, resultar em vasculite. A doença será

perpetuada por uma resposta imunológica anormal na ausência de infeção em

curso [36].

Vários microorganismos são investigados nomeadamente, o vírus

Herpes simplex humano (HSV), Parvovírus B19, Streptococcus spp.,

Helicobacter pylori, Borrelia burgdorferi, vírus da Hepatite A, B e C,

Citomegalovirus, vírus de Epstein-Barr, vírus Herpes zoster, Saccharomyces

cerevisiae, Micobactérias, Escherichia coli, Staphylococcus aureus e

Mycoplasma fermentans. [36,37].

O HSV tem sido implicado na DB devido à similaridade das úlceras [37],

por estas precederem o estabelecimento da doença por meses ou anos e

também pelas recaídas frequentes [36]. O genoma HSV-1 foi isolado dos

núcleos dos linfócitos em pacientes com DB com uma maior proporção de

anticorpos em circulação para o HSV [2,36-38]. HSV-DNA também foi

demonstrado em úlceras intestinais e genitais [2] mas o teste de PCR da saliva

e esfregaços orais para o HSV-DNA não suportam esta teoria pois não existem

diferenças quando comparado com o grupo controlo. Além disso, um ensaio

clínico randomizado demonstrou que o aciclovir não é eficaz nas úlceras orais

e genitais na DB [37]. No entanto, úlceras genitais e lesões cutâneas e

oculares têm sido observados em ratinhos inoculados com HSV [2,37].

Doença de Behçet 28

Vários serotipos de Streptococcus spp têm sido implicados como fator

estimulante da doença, pois as lesões começam mais comumente a partir da

mucosa oral e porque os pacientes com DB apresentam: 1) uma maior

incidência de amigdalite e cárie dentária, 2) agravamento da doença com a

exposição de antigénios bacterianos, 3) hipersensibilidade aos testes

intradérmicos de antígeno estreptocócico e 4) maior controlo dos sintomas

articulares e mucocutâneos com terapia combinada de penicilina G benzatina e

colchicina [37]. Além disso, os antigénios estreptococos causam aumento da

interleucina (IL) -6 e secreção do interferon (INF)-γ por linfócitos T nos doentes

com DB [38].

Portanto, estas bactérias parecem participar ou, pelo menos, atuar como

desencadeadores durante o curso da DB [37].

Os antigénios S. sanguinis partilham uma sequência de aminoácidos

com as proteínas de choque térmico (HSP), produzidas em resposta ao stress

e ao estímulo microbiano. É sugerido que, após o estímulo bacteriano, as

células mucosas expressam HSPs sendo ativadas as células T em indivíduos

suscetíveis [36,38].

FFaattoorreess IImmuunnoollóóggiiccooss

Existe uma perturbação generalizada das populações de linfócitos e

neutrófilos no decorrer da DB, que é caracterizada por elevada contagem de

células brancas do sangue periférico [37,41].

Os monócitos ativos que produzem citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6,

IL-8, TNF-α) e o fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos

contribuem para a ativação dos neutrófilos pelo aumento das interações com

as células endoteliais, provocando danos nos tecidos [37,41].

No decurso de DB ativa são implicados várias funções dos neutrófilos

como quimiotaxia, produção de oxigénio ativo e fagocitose com infiltração nos

locais da lesão [37,41].

Existe aumento de proteínas circulantes, tais como C3, C4, C5, IgA e

haptoglobina [37,41].

Doença de Behçet 29

Além disso, as moléculas de adesão leucocitárias estão expressas nos

leucócitos periféricos e participam na cascata de quimiotaxia, indicando a

presença da ativação do sistema imunitário [37,41].

Várias citoquinas e elevadas populações de linfócitos foram

demonstradas na DB com um desequilíbrio entre os linfócitos Th1 e Th2 na

resposta imunitária [37,38,41]. Como os linfócitos T são particularmente

responsivos aos antigénios virais ou bacterianos, a inclinação é, por

conseguinte, para a resposta dos linfócitos Th1 seguida de infiltração das

regiões afetadas [37,41].

Um ensaio clínico utilizando terapia de depleção linfocitária com um

anticorpo monoclonal anti-CD52 humanizado, CAMPATH-1H, nos pacientes

com DB, sugere novamente um papel central para os linfócitos T [37,42]. Os

linfócitos Th1 produzem mediadores pró-inflamatórios (IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-

18, TNF-α e IFN-γ) que estão aumentados nos doentes com DB [37,41].

Existe evidência que os linfócitos dos pacientes com DB ativa segregam

espontaneamente TNF-γ, IL-6 e IL-8 que ativam os neutrófilos estando estes

aumentados na DB ativa como referido anteriormente [37,38].

Os resultados em relação aos linfócitos Th2 e suas citocinas

são controversos. Alguns estudos demonstram diminuição dos níveis de

linfócitos T CD8+, IL-4 e IL-10, enquanto outros demonstraram precisamente o

contrário [37,41].

A adenosina desaminase está frequentemente aumentada nas doenças

inflamatórias sendo importante na ativação e na proliferação dos linfócitos T.

Estudos recentes relatam que sua atividade é maior em pacientes com DB,

especialmente nas exacerbações [37].

Embora a atividade celular esteja aumentada no sangue periférico dos

pacientes com DB, como foi referido anteriormente, relatos de casos neonatais

de DB em filhos de mulheres afetadas sugerem também um papel da

imunidade humoral [37,41].

Os auto-antigénios retinais parecem ser importantes na uveíte da DB. O

antigénio retinal-S é um auto-antigénio uveítico potente [2,37]. Este antigénio,

utilizado para induzir uveíte auto-imune experimental, foi detetado em

pacientes com DB [2] e pode ajudar a perpetuar a resposta inflamatória nas

manifestações oculares [37].

Doença de Behçet 30

Outros auto-antigénios foram relatados nomeadamente da mucosa oral

[2,37].

AAttiivvaaççããoo EEnnddootteelliiaall ee AAlltteerraaççõõeess ddaa CCooaagguullaaççããoo

A DB é caracterizada por vasculite e disfunção endotelial [41].

O óxido nítrico (NO) é produzido por células endoteliais após

estimulação imunológica, infeciosa e inflamatória [37,41].

Várias investigações demonstraram que as concentrações de NO estão

aumentadas no soro, nos eritrócitos e no humor aquoso nos pacientes com DB

e associada à atividade da doença [37,41].

Aumento dos níveis séricos de NO podem ser explicados por várias

moléculas que, recentemente, têm sido implicados no decurso do BD, como a

homocisteína [29,37,38,41], o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)

que estimula potentemente a angiogénese, a vasodilatação e a produção de

NO [37,41] que é um fator de risco adicional para o desenvolvimento de doença

oclusiva retiniana e neovascularização [41] e a leptina que desempenha um

papel crucial durante a inflamação aumentando diretamente a libertação de NO

a partir de células endoteliais, sendo os níveis de leptina no soro mais elevados

na fase aguda da DB. [37,41].

Parece existir um estado de hipercoagulabilidade generalizada na DB.

Em geral, há uma formação excessiva de trombina com fibrinólise diminuída.

Os níveis do complexo trombina-antitrombina III, complexo

plasmina/antiplasmin-α2, trombomodulina, e protrombina fragmento 1+2, que

são os marcadores de ativação hemostáticos de desequilíbrio pró-coagulante

são elevados na DB [37,41].

Niveís baixos de proteína C e de trombomodulina solúveis no plasma de

pacientes com DB foram observados. A trombomodulina integrante da

membrana da célula endotelial liga-se á trombina. Esse complexo rapidamente

ativa a proteína C, um importante anticoagulante [25,29, 41].

A atividade plaquetária está aumentada em doentes com DB. Os níveis

do ativador de plasminogénio são menores em pacientes com trombose

Doença de Behçet 31

venosa profunda que têm Behçet do que naqueles que não tem, sugerindo um

defeito na fibrinólise [37,41].

No entanto, a maioria dos dados disponíveis sugerem que a patogénese

da trombose na DB não é, provavelmente, devido a um estado de

hipercoagulabilidade, mas sim ao dano vascular induzido por inflamação ou

disfunção endotelial que, por si, pode servir como uma fonte de estímulos

trombogénicos [37,41].

Doença de Behçet 32

TTRRAATTAAMMEENNTTOO

A literatura sobre o tratamento da DB consiste principalmente em relatos

de casos, estudos com séries pequenas e poucos ensaios clínicos

randomizados. Em 2008 The European League Against Rheumatism (EULAR)

[43] apresentou uma revisão sistemática da literatura sendo a base das

recomendações para o tratamento desta patologia.

O objetivo do tratamento é evitar danos irreversíveis, especialmente no

grupo de alto risco, os homens jovens. É ditado pela gravidade e pelos

sistemas de órgãos envolvidos e porque muitos pacientes têm mais do que um

sistema atingido, o tratamento é geralmente dirigido pelo grau de gravidade no

órgão mais crítico [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo OOccuullaarr

A supressão da inflamação e a prevenção de recorrências devem ser os

objetivos.

Na uveíte anterior o tratamento com corticosteroides tópicos são usados

para reduzir a dor. Estes podem ser combinados com colírios midriáticos para

evitar possíveis complicações, como sinequias [44].

Quando existe atingimento do segmento posterior deve adotar-se um

regime de tratamento que inclua azatioprina e corticosteroides sistémicos [43].

A azatioprina é amplamente aceite como agente inicial para o

envolvimento ocular. Um ensaio clínico randomizado mostrou que a azatioprina

diminuiu o hipópio, estabilizou a acuidade visual e diminuiu o desenvolvimento

de nova doença ocular. Além disso, um follow-up de 7 anos mostrou que o

efeito benéfico da azatioprina continuou a longo termo [43-46].

O tratamento profilático com azatioprina em pacientes com alto risco de

desenvolver doenças oculares, como jovens do sexo masculino, não é

recomendado, necessitando de mais estudos [43].

Os corticosteroides locais e sistémicos, especialmente durante as

exacerbações, são geralmente usados, mas sem evidência a partir de ensaios

Doença de Behçet 33

clínicos randomizados. Os corticosteroides suprimem rapidamente a

inflamação mas os efeitos colaterais, incluindo, catarata e glaucoma, devem

ter-se em consideração [43].

Se existir doença ocular grave, definida como uma queda superior a 2

linhas da acuidade visual numa escala de 10/10 e/ou doença retiniana

(vasculite ou envolvimento macular), é recomendável o uso de ciclosporina ou

infliximab em combinação com azatioprina e corticosteroides. Em alternativa,

IFN-α com ou sem corticosteroides pode ser utilizado [43].

A Ciclosporina atua rapidamente e é, geralmente, o tratamento de

escolha. Ensaios clínicos randomizados mostraram uma melhoria rápida e

significativa na acuidade visual, reduzindo a frequência e gravidade das

exacerbações. A disfunção renal foi o evento adverso mais importante [47,48].

Hipertensão e nefrotoxicidade são preocupações [43].

Vários estudos sugerem que o infliximab é um agente promissor para a

doença ocular refratária em combinação com outros imunossupressores. As

recaídas são comuns com a interrupção do tratamento quando usado

isoladamente [43,49].

O IFN-α como primeira linha não é recomendado, principalmente por

poder originar citopenias [50]. Também não deve ser utilizado em combinação

com azatioprina devido a possível mielosuppressão. O IFN-α, isoladamente ou

em combinação com corticosteroides parece ser uma segunda escolha [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo MMuuccooccuuttâânneeoo

As úlceras orais podem ser tratadas com medidas tópicas, tais como,

preparações de esteroides, lidocaína gel e clorexidina. Uma boa higiene oral é

importante [43].

O tratamento tópico das úlceras genitais é difícil. Sucralfato demonstrou

ser eficaz para úlceras orais e genitais num ensaio randomizado [51].

As lesões acneiformes são geralmente apenas de preocupação estética.

Assim, medidas tópicas utilizadas na acne vulgar são suficientes.

Terapêutica sistémica pode ser usada. A colchicina é amplamente

utilizada sem qualquer prova sólida da sua eficácia exceto no eritema nodoso e

Doença de Behçet 34

nas úlceras genitais em mulheres [43,44]. A minociclina diminuiu a frequência

de úlceras orais, eritema nodoso e lesões papulo-pustulosas [43,52].

As lesões resistentes podem ser tratadas com azatioprina, talidomida,

IFN-α e em última linha com antagonistas do TNF-α. A azatioprina é também

eficaz na prevenção de lesões mucocutânea [45,53].

Alguns estudos mostram que a talidomida é eficaz nas úlceras orais e

genitais e nas lesões pápulo-pustulosas mas aumenta a frequência de lesões

nodulares. No entanto, os seus efeitos adversos, teratogenicidade e neuropatia

periférica limitam o seu uso [43,44,54].

O etanercept e o IFN-α produzem melhoria significativa nas lesões

mucocutâneas, mas devem ser utilizados em casos selecionados considerando

o seu custo e efeitos colaterais [43,44,49].

As úlceras da perna em pacientes com DB podem ser pós-trombóticas

ou por vasculite. A gestão do primeiro tipo é constituída por repouso, elevação,

preparações tópicas de zinco e uma boa higiene com tópicos antibacterianos.

Para o segundo tipo é necessário um tratamento sistémico [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo AArrttiiccuullaarr

Na DB a artrite geralmente segue um curso leve e transitório.

A colchicina é normalmente eficaz. Ensaios clínicos randomizados

testaram a eficácia de colchicina em pacientes com artrite e mostraram efeitos

benéficos [43,55].

A penicilina benzatina, a indometacina [56] e o oxaprozin mostraram

alguma eficácia e os corticosteroides intramusculares não foram eficazes [43].

O IFN-α, a azatioprina [45] e os bloqueadores TNF-α foram usados em

raros casos, nomeadamente nos mais resistentes e incapacitantes [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo GGaassttrrooiinntteessttiinnaall

Não há um tratamento baseado em evidência que possa ser

recomendado.

Doença de Behçet 35

As úlceras profundas tendem a perfurar, necessitando de procedimentos

emergentes, como ileocolectomia ou colectomia. Exceto para tais emergências,

o tratamento com imunossupressores deve ter primeiro lugar.

Estudos retrospetivos sugerem que corticosteroides, sulfassalazina e

azatioprina são eficazes na obtenção de remissão sem a necessidade de

cirurgia para muitos pacientes [43,57,58].

Um estudo revelou que a azatioprina diminuiu as taxas de re-intervenção

e sugeriu que deve ser utilizada como terapia de manutenção em pacientes

que exigem cirurgia [43,58].

Há também relato de casos bem-sucedidos com os antagonistas do

TNF-α [59,60] e com talidomida em casos resistentes e complicados [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo VVaassccuullaarr

Não há nenhuma evidência firme para orientar o tratamento.

Para a trombose venosa profunda aguda, agentes imunossupressores,

tais como corticosteroides, azatioprina, ciclofosfamida ou ciclosporina são

recomendados.

Para os aneurismas arteriais pulmonares e periféricos são

recomendados ciclofosfamida e corticosteroides.

Na trombose venosa, imunossupressores sistémicos são usados, mas

não existem ensaios clínicos randomizados que abordem diretamente este

assunto.

Estudos indicaram que o risco de trombose venosa profunda recorrente

e síndrome pós-trombótica foi significativamente menor nos pacientes que

estavam recebendo imunossupressores. Azatioprina pode ser prescrita para

trombose venosa das extremidades e bólus mensais de ciclofosfamida, um

imunossupressor mais potente, pode ser preferida para a trombose da VCS ou

para a síndrome Budd-Chiari [43].

Os aneurismas arteriais periféricos têm alto risco de rutura e exigem

cirurgia acompanhada por imunossupressores sistémicos.

Estudos sugerem que as recidivas são menos comuns em pacientes que

recebem imunossupressores [43,61,62].

Doença de Behçet 36

O tratamento dos aneurismas pulmonares é, principalmente, com

imunossupressores. A cirurgia acarreta um elevado risco de mortalidade.

O reconhecimento precoce e uso vigoroso de imunossupressores com

pulsos mensais de ciclofosfamida e doses elevadas de corticosteroides

mudaram o prognóstico de pacientes com aneurismas da artéria pulmonar.

Tratamento com ciclofosfamida durante pelo menos 2 anos, seguido por

azatioprina é recomendado [43,63].

O trombo venoso na DB adere á parede do vaso e raramente resulta em

êmbolos. Não existem dados sobre a utilização de anticoagulantes,

antiagregantes plaquetários ou antifibrinolíticos na trombose venosa profunda

ou sobre o uso de anticoagulantes nas lesões arteriais, por isso não são

recomendados. Outra razão para evitar estes agentes é a possível coexistência

de aneurisma pulmonar, o que pode resultar em hemorragia fatal [43].

EEnnvvoollvviimmeennttoo NNeeuurroollóóggiiccoo

Não existem dados controlados para orientar a gestão do envolvimento

neurológico.

Nas lesões parenquimatosas são usados corticosteroides, IFN-α,

azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato e antagonistas do TNF-α. Na trombose

do seio dural corticosteroides são recomendados.

Para o envolvimento do parênquima doses elevadas de corticosteroides,

geralmente 3-7 bólus de metilprednisolona intravenosa, é dada durante as

exacerbações, seguido por manutenção com corticosteroides orais mais 2-3

meses.

Imunossupressores também são usados para prevenir recorrências e a

progressão.

O metrotexato em baixas doses parece ter benefícios [43,64].

O clorambucil é raramente utilizado devido ao alto risco de

mielotoxicidade e aumento do risco de malignidades [43].

A azatioprina ou em casos mais graves bólus mensais de ciclofosfamida

são preferidos. O IFN-α e antagonistas do TNF-α [65] são utilizados com algum

sucesso em casos mais resistentes. A trombose do seio dural com aumento da

Doença de Behçet 37

pressão intracraniana e cefaleias é tratada com breves cursos de

corticosteroides [43].

A ciclosporina não deve ser utilizada em doentes com envolvimento do

SNC, a menos que seja necessário para a inflamação intra-ocular [43]. Devido

ao seu potencial neurotóxico não deve ser usado como demonstram três

estudos de caso-controle [66-68].

Tem sido sugerido que a ciclosporina pode potenciar sintomas do SNC

[67].

Doença de Behçet 38

PPRROOGGNNÓÓSSTTIICCOO

A DB é de natureza crónica. Desenvolve-se por crises imprevisíveis com

remissões e recidivas, alterna de um órgão para o outro e demonstra gravidade

variável entre os doentes. Todas estas características tornam difícil avaliar o

seu prognóstico [37].

Geralmente tende a desaparecer progressivamente com a idade. A

maioria dos pacientes tem febre, mal-estar, ulcerações orais e genitais e lesões

cutâneas como sinais iniciais. Doença grave, como envolvimento ocular e

neurológico, no entanto, tende a ocorrer meses ou anos após o início,

apresentando mau prognóstico. A trombose dos grandes vasos e a perfuração

gastrointestinal também têm um pobre prognóstico [37].

Os pacientes mais jovens e os homens geralmente têm uma doença

mais grave, com morbimortalidade superior [4,7].

Poucos estudos têm abordado a mortalidade da DB. Entre 2.031

pacientes do Japão 31,7% apresentaram deterioração clínica e 0,9% morreram

durante um ano de follow-up. Na Turquia, 42 pacientes do total de 428

morreram devido a doença de grandes vasos e envolvimento neurológico. Em

França 5% de 817 pacientes faleceram após um seguimento médio de 7,7

anos [23,69].

A mortalidade na BD deve-se, especialmente ao envolvimento arterial e

a morbilidade elevada a sequelas cumulativas do envolvimento ocular e

neurológico [23,69].

Doença de Behçet 39

CCOONNCCLLUUSSÃÃOO

A DB mantém-se como uma condição clínica associada a complicações

graves com morbimortalidade expressiva. No entanto, ainda existem muitas

perguntas a serem respondidas, sobre o entendimento dos seus processos

etiopatológicos, do seu curso clínico e especificamente na documentação de

estratégias de tratamento mais eficazes.

O médico conhecedor desta patologia, tem a oportunidade de fazer um

diagnóstico precoce e correto, identificar as suas consequências, definir o

prognóstico nas suas diferentes formas de apresentação e intervir

terapeuticamente, logrando, muitas vezes, com a modificação do curso natural

da doença e melhoria da qualidade de vida dos doentes.

Doença de Behçet 40

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