Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde · Modelo 4 – Dias consecutivos...
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Departamento de Epidemiologia e Métodos Quantitativos em Saúde
Modelagem de dados longitudinais
"Todos os modelos são errados...
alguns são úteis."
Marilia Sá Carvalho
– p. 1
Tópicos
TeoriaMedidas repetidas
modelos marginaismodelos de efeitos aleatórios
Modelos de sobrevidamodelos marginais para eventos múltiplosmodelos de efeitos aleatórios
ExemplosDiarréias: comparando modelosDiálise: aumentando a complexidade
tempoespaço
Coortes/2005 – p. 2
Estudos de Coorte
Caracterizam-se por estudar ocorrências ao longo dotempo dos indivíduos.
Várias questões abordadas neste seminário, por ex.confusão X mediação, não são específicas dos estudoslongitudinais
Do ponto de vista da modelagem estatística, o quecaracteriza os estudos de coortes?
Coortes/2005 – p. 3
Dois desfechos possíveis
Medidas repetidas – contagem de CD4, peso, pressão;
Tempo até um evento – tipicamente óbito, tambémrecidivas, episódios, internações.
Qual o problema de usar um modelo de regressão tendocomo variável resposta uma medida que se repete nomesmo indivíduo?
E como estender o modelo de Cox para além do tempo atéum evento?
Coortes/2005 – p. 4
Necessidade de métodos especiais de análise
Observações repetidas são mais prováveis de seremintercorrelacionadas ⇒ premissa de independência éviolada
Utilização de modelos que assumem independênciainferências incorretas dos parâmetros de regressãoineficiência nas estimativas dos parâmetros deregressão
Coortes/2005 – p. 5
Exemplo hipotético
Qual a probabilidade Pr de uma criança ter um dia dediarréia em um ano?
Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias?
Qual a probabilidade de ter diarréia 4 dias seguidos?
Que variáveis afetam Pr: Pr(diarréia) = βX
Coortes/2005 – p. 6
Possíveis modelos
Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendoPr(diarréia) = 0, 3
Modelo 1 – BinomialPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias noano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081
Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentesPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081
Coortes/2005 – p. 7
Possíveis modelos
Variável resposta binária: ter diarréia em um dia, sendoPr(diarréia) = 0, 3
Modelo 1 – BinomialPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 dias noano) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081
Modelo 2 – Dias consecutivos, porém independentesPr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 × 0, 3 = 0, 0081
Coortes/2005 – p. 7
Possíveis modelos com estrutura de dependência
Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura dedependência
Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187
Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporalPr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o
dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o
Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081
Coortes/2005 – p. 8
Possíveis modelos com estrutura de dependência
Modelo 3 – Dias consecutivos com estrutura dedependência
Pr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 9 × 0, 9 = 0, 2187
Modelo 4 – Dias consecutivos com estrutura temporalPr(diarréia | teve diarréia no dia anterior) = 0,9 no 1o
dia; 0,3 no 2o e 0,1 no 3o
Pr(probabilidade de ter diarréia durante 4 diasconsecutivos) = 0, 3 × 0, 9 × 0, 3 × 0, 1 = 0, 0081
Coortes/2005 – p. 8
Possíveis modelos
Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;
Marginal: binomial, com estrutura de correlação;
Hierárquico (ou efeitos aleatórios);
Tempo entre episódios de diarréia – marginal;
Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.
Coortes/2005 – p. 9
Possíveis modelos
Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;
Marginal: binomial, com estrutura de correlação;
Hierárquico (ou efeitos aleatórios);
Tempo entre episódios de diarréia – marginal;
Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.
Coortes/2005 – p. 9
Possíveis modelos
Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;
Marginal: binomial, com estrutura de correlação;
Hierárquico (ou efeitos aleatórios);
Tempo entre episódios de diarréia – marginal;
Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.
Coortes/2005 – p. 9
Possíveis modelos
Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;
Marginal: binomial, com estrutura de correlação;
Hierárquico (ou efeitos aleatórios);
Tempo entre episódios de diarréia – marginal;
Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.
Coortes/2005 – p. 9
Possíveis modelos
Poisson: número de diarréias por unidade de tempo;
Marginal: binomial, com estrutura de correlação;
Hierárquico (ou efeitos aleatórios);
Tempo entre episódios de diarréia – marginal;
Tempo entre episódios de diarréia – fragilidade.
Coortes/2005 – p. 9
Modelos Marginais
Extensão dos GLM: estima o efeito das variáveisindependentes sobre a média populacional (aesperança marginal) da variável resposta:
Qual a diferença média entre gruposde tratamento?
Assumem independência dos indivíduos
Permitem especificar o tipo de associação existenteentre as repetidas observações de cada indivíduo(parâmetro de distúrbio)
Modelo Marginal = GLM + Dependência
Coortes/2005 – p. 10
Inferência - GEE
Modela a dependência das observações de cadaindivíduo através de uma nova representação da matrizde covariância de yi, denominada V i
Estimador sanduíche:
V i = A1/2
i Ri(α)A1/2
i φ
Ai =
2
6
6
6
6
6
6
4
v(µi1) 0 . . . 0
0 v(µi2) . . . 0
......
. . ....
0 0 . . . v(µin)
3
7
7
7
7
7
7
5
n×n
. define a variância de yij
como função da média mar-
ginal µij
Ri(α)
. matriz de correlação
que define a estrutura
de dependência entre as
medidas repetidas
Coortes/2005 – p. 11
Estruturas de Correlação
Estrutura Exemplo Características
Independente
2
6
6
6
6
6
6
4
1 0 . . . 0
0 1 . . . 0
......
. . ....
0 0 . . . 1
3
7
7
7
7
7
7
5
⇒ GEE = GLM
Uniforme
2
6
6
6
6
6
6
4
1 α . . . α
α 1 . . . α
......
. . ....
α α . . . 1
3
7
7
7
7
7
7
5
⇒ 1 parâmetro, a ordem dentrodo indivíduo não importa
Autorregressiva
2
6
6
6
6
6
6
4
1 α . . . αn−1
α 1 . . . αn−2
......
. . ....
αn−1
αn−2
. . . 1
3
7
7
7
7
7
7
5
⇒ 1 parâmetro, a ordem dentrodo indivíduo importa
Coortes/2005 – p. 12
Inferência
Estimador sanduíche para a estimativa da variância deβ é robusto, desde que:
replicação seja suficientemente grande;mesmo modelo para µi seja ajustado para gruposde indivíduos;tempos de observações não variem muito entreindivíduos.
A especificação correta da matriz de correlação →
ganho na eficiência de β
Coortes/2005 – p. 13
Modelando
Sendo o objetivo estimar os parâmetros de regressãoutilizar os procedimentos usuais do GLM, utilizandouma estrutura de covariância razoável ;
A inferência robusta de β pode ser verificada ajustandoo modelo escolhido com diferentes estruturas decorrelação e comparando as estimativas de β e oserros padrão robustos;
Se houver uma diferença substancial, cuidado!
Coortes/2005 – p. 14
Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios
Modelos marginais não incorporam trajetóriasindividuais, apenas estimam a resposta média ao longodo tempo, corrigindo a variância dos estimadores:
−2 0 2 4
050
010
0015
0020
0025
0030
00
Time
y
lowesslm
Coortes/2005 – p. 15
Modelos: Marginal Vs Efeitos Aleatórios
Modelos de efeitos aleatórios condicionam a estimativados efeitos médios nas trajetórias individuais.
−2 0 2 4
050
010
0015
0020
0025
0030
00
Time
y
Coortes/2005 – p. 16
Modelo de efeitos aleatórios
yij = β0 + β1idadeij + β2sexoiidadeij + b0i + b1iidadeij + εij
Forma matricial
Y i = Xiβ + Zibiεi
Xi = [1 idadeij sexoi ∗ idadeij ]
Zi = [1 idadeij ]
β = efeitos fixosbi = efeitos aleatórios
bi ∼ N(0,D) → variabilidade entre crianças
εi ∼ N(0,Σi) → variabilidade intra criança
Coortes/2005 – p. 17
Modelo de efeitos aleatórios
yij = β0 + β1idadeij + β2sexoiidadeij + b0i + b1iidadeij + εij
Forma matricial
Y i = Xiβ + Zibiεi
Xi = [1 idadeij sexoi ∗ idadeij ]
Zi = [1 idadeij ]
β = efeitos fixosbi = efeitos aleatórios
bi ∼ N(0,D) → variabilidade entre crianças
εi ∼ N(0,Σi) → variabilidade intra criança
Coortes/2005 – p. 17
Modelo de efeitos aleatórios
yij = β0 + β1idadeij + β2sexoiidadeij + b0i + b1iidadeij + εij
Forma matricial
Y i = Xiβ + Zibiεi
Xi = [1 idadeij sexoi ∗ idadeij ]
Zi = [1 idadeij ]
β = efeitos fixosbi = efeitos aleatórios
bi ∼ N(0,D) → variabilidade entre crianças
εi ∼ N(0,Σi) → variabilidade intra criança
Coortes/2005 – p. 17
Modelo de efeitos aleatórios
yij = β0 + β1idadeij + β2sexoiidadeij + b0i + b1iidadeij + εij
Forma matricial
Y i = Xiβ + Zibiεi
Xi = [1 idadeij sexoi ∗ idadeij ]
Zi = [1 idadeij ]
β = efeitos fixosbi = efeitos aleatórios
bi ∼ N(0,D) → variabilidade entre crianças
εi ∼ N(0,Σi) → variabilidade intra criança
Coortes/2005 – p. 17
Modelo de efeitos aleatórios
Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)
A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana
Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D
A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios
Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)
Coortes/2005 – p. 18
Modelo de efeitos aleatórios
Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)
A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana
Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D
A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios
Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)
Coortes/2005 – p. 18
Modelo de efeitos aleatórios
Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)
A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana
Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D
A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios
Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)
Coortes/2005 – p. 18
Modelo de efeitos aleatórios
Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)
A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana
Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D
A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios
Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)
Coortes/2005 – p. 18
Modelo de efeitos aleatórios
Não é possível estimar bi diretamente dos dados,supõe-se bi ∼ N(0,D)
A única forma de estimar diretamente os efeitosaleatórios para cada indivíduo é através de simulação,utilizando inferência Bayesiana
Outra abordagem é, ao invés de simular cada indivíduo,estimar a variância entre os indivíduos: D
A distribuição de yi é função das covariáveis e dosefeitos aleatórios
Parâmetros a serem estimados:Efeitos fixos – βsElementos das matrizes de covariância (D e Σ)
Coortes/2005 – p. 18
Inferência
Estimação clássica:MLE – Maximum Likelihood EstimationRMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation
Bayesiana: vantagens e desvantagens
Dados faltantes!
Coortes/2005 – p. 19
Inferência
Estimação clássica:MLE – Maximum Likelihood EstimationRMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation
Bayesiana: vantagens e desvantagens
Dados faltantes!
Coortes/2005 – p. 19
Inferência
Estimação clássica:MLE – Maximum Likelihood EstimationRMLE – Restrict Maximum Likelihood Estimation
Bayesiana: vantagens e desvantagens
Dados faltantes!
Coortes/2005 – p. 19
Sobrevida
Modelos de riscos proporcionais de Cox: o artigoRegression models and life-tables é um dos maiscitados na literatura médica até hoje.
Busca na Internet utilizando as palavras ’proportionalhazards’ e ’cox’ gerou 45.100 páginas
λ(t|x) = λ0(t) exp(x1β1 + x2β2 + · · · + xpβp)
= λ0(t) exp(xβ)
Coortes/2005 – p. 20
Estendendo o modelo de Cox
Covariável mudando no tempo
Eventos Múltiplos: modelos marginais
Fragilidade ou Efeitos aleatórios ou Hierárquico ouMisto ou....: modelos condicionais
Coortes/2005 – p. 21
Classificação dos eventos
competitivos → óbito por diferentes causas e ummesmo fator de risco
paralelos → doenças oportunistas, efeitos colaterais,perda de dente
ordenados → a sucessão de tempos segueobrigatoriamente uma ordem – infartos e recidivas
Coortes/2005 – p. 22
Eventos competitivos
Coortes/2005 – p. 23
Eventos paralelos
Coortes/2005 – p. 24
Eventos ordenados: modelo WLW
Coortes/2005 – p. 25
Eventos ordenados: incrementos independentes (AG)
Coortes/2005 – p. 26
Eventos ordenados: condicional (PWP)
Coortes/2005 – p. 27
Sobrevida: modelos marginais
Modela-se a resposta média como função dascovariáveis
Interpretação igual
Estimativa robusta da variância por Jacknife
Etapas:identificar conceitualmente o modelodefinir está sob risco em cada momento → construirbanco de dadosajustar modelo de Cox simplesmodelar usando mais de uma estrutura
Coortes/2005 – p. 28
Modelos de sobrevida: efeitos aleatórios (ou fragilidade)
λ(t) = zλ0(t) exp(xβ),
em que z é o efeito aletório
se z > 1 −→ evento com uma taxa mais rápida que sobo modelo de Cox
se z < 1 −→ tempos maiores até o evento
variância de Z → 0 −→ modelo básico de Cox
Coortes/2005 – p. 29
Inferência
Para estimar a variância ξ do efeito aleatório énecessário definir a distribuição de Z
As mais usadas são a gama e a lognormal :
0 1 2 3 4 5
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
x
Den
sida
de G
ama
Variância = 0,20
Variância = 0,33
Variância = 0,67
Variância = 0,91
0 1 2 3 4 5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Z
Den
sida
de L
ogno
rmal
Variância = 0,20
Variância = 0,33
Variância = 0,67
Variância = 0,91
Coortes/2005 – p. 30
Inferência
Para estimar a variância ξ do efeito aleatório énecessário definir a distribuição de Z
As mais usadas são a gama e a lognormal :
0 1 2 3 4 5
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
x
Den
sida
de G
ama
Variância = 0,20
Variância = 0,33
Variância = 0,67
Variância = 0,91
0 1 2 3 4 5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Z
Den
sida
de L
ogno
rmal
Variância = 0,20
Variância = 0,33
Variância = 0,67
Variância = 0,91
Coortes/2005 – p. 30
Estimação
algoritmo EM (como um problema de dados faltantes)
verossimilhança parcial penalizada
Bayesiana
Coortes/2005 – p. 31
Estimação
algoritmo EM (como um problema de dados faltantes)
verossimilhança parcial penalizada
Bayesiana
Coortes/2005 – p. 31
Estimação
algoritmo EM (como um problema de dados faltantes)
verossimilhança parcial penalizada
Bayesiana
Coortes/2005 – p. 31
Exemplo – Diarréias
Estudo do efeito da Vitamina A na prevenção dadiarréia infantil
Estudo longitudinal VitA vs Placebo, duplo-cego∼= 1000 crianças, 6-48 meses visitadas em casa 3× porsemana
Variáveis resposta:No evacuações líquidas ou semi-líquidas porsemana → gravidadeNo dias com diarréia por semana → incidênciaTempo entre episódios → incidência
Inferência clássica no R
Coortes/2005 – p. 32
Resultados iniciais
Razão de episódios de diarréia (intervalo de 95%)GLM com link logVariável resposta ⇒ no de episódios por criança pordiaVariável independente ⇒ Vitamin A ou placebo
ResultadosRedução de 20% na incidência de doença gravequando comparado com o grupo placeboRedução de 6% na incidência global de diarréia
Muito dado coletado, pouco explorado
Coortes/2005 – p. 33
Resultados iniciais
Razão de episódios de diarréia (intervalo de 95%)GLM com link logVariável resposta ⇒ no de episódios por criança pordiaVariável independente ⇒ Vitamin A ou placebo
ResultadosRedução de 20% na incidência de doença gravequando comparado com o grupo placeboRedução de 6% na incidência global de diarréia
Muito dado coletado, pouco explorado
Coortes/2005 – p. 33
Resultados iniciais
Razão de episódios de diarréia (intervalo de 95%)GLM com link logVariável resposta ⇒ no de episódios por criança pordiaVariável independente ⇒ Vitamin A ou placebo
ResultadosRedução de 20% na incidência de doença gravequando comparado com o grupo placeboRedução de 6% na incidência global de diarréia
Muito dado coletado, pouco explorado
Coortes/2005 – p. 33
Análises alternativas
Considerando a estrutura longitudinal pode-se avaliar:o efeito da suplementação de vitamina A ao longodo tempoo efeito das covariáveis socioeconômicas ecomportamentais
Modelos para medidas repetidasModelo marginal (GEE)Modelo de efeitos aleatórios
Modelos de sobrevidaModelo marginal para eventos múltiplos(incrementos independentes – AG)Fragilidade
Coortes/2005 – p. 34
Análises alternativas
Considerando a estrutura longitudinal pode-se avaliar:o efeito da suplementação de vitamina A ao longodo tempoo efeito das covariáveis socioeconômicas ecomportamentais
Modelos para medidas repetidasModelo marginal (GEE)Modelo de efeitos aleatórios
Modelos de sobrevidaModelo marginal para eventos múltiplos(incrementos independentes – AG)Fragilidade
Coortes/2005 – p. 34
Análises alternativas
Considerando a estrutura longitudinal pode-se avaliar:o efeito da suplementação de vitamina A ao longodo tempoo efeito das covariáveis socioeconômicas ecomportamentais
Modelos para medidas repetidasModelo marginal (GEE)Modelo de efeitos aleatórios
Modelos de sobrevidaModelo marginal para eventos múltiplos(incrementos independentes – AG)Fragilidade
Coortes/2005 – p. 34
Resultados: no de dejeções → Severidadeex
p(β)
0.8
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Trat Sexo Idade Tempo Escol1 Escol3 Eletrod
Modelo marginal (uniforme)
Parâmetro de dispersão : 10.7
Coeficiente de correlação : 0.6
Modelo de efeitos aleatórios
Variância do intercepto: 0.78
Variância intra: 7.2
0.850.88
1.071.09
0.97 0.960.99 0.99
1.03
1.151.12
1.22
0.87 0.88
Coortes/2005 – p. 35
Resultados: no dias com diarréia → Incidênciaex
p(β)
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
Trat Sexo Idade Tempo Escol1 Escol3 Eletrod
Estrutura uniforme
Parâmetro de dispersão: 0.54
Coeficiente de correlação: 0.15
Autoregressivo
Parâmetro de dispersão: 0.58
Coeficiente de correlação: 0.53
0.83
0.88
1.061.1
0.96 0.960.99 0.99
1.04
1.09
1.15
1.25
0.85 0.85
Coortes/2005 – p. 36
Resultados: sobrevida → Incidênciaex
p(β)
0.8
0.9
1.0
1.1
1.2
1.3
1.4
Trat Sexo Ida Escol2 Escol3 Eletrod
Modelo AG
Rsquare = 0.10
Modelo Fragilidade
Rsquare = 0.59
Variância = 0.84
0.91 0.91
1.04 1.03
0.97 0.97
1.12 1.11
1.211.22
0.9 0.89
Coortes/2005 – p. 37
Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço
Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):
1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)
2. 5.544 pacientes, 57 UD
Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência
Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço
Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX
Coortes/2005 – p. 38
Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço
Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)
2. 5.544 pacientes, 57 UD
Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência
Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço
Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX
Coortes/2005 – p. 38
Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço
Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)
2. 5.544 pacientes, 57 UD
Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência
Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço
Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX
Coortes/2005 – p. 38
Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço
Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)
2. 5.544 pacientes, 57 UD
Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência
Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço
Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX
Coortes/2005 – p. 38
Exemplo – Diálise → Tempo e Espaço
Efeito das clínicas (APAC Jan/1998 a Ago/2001):1. 11.579 pacientes, 67 unid. de diálise (UD)
2. 5.544 pacientes, 57 UD
Modelos:Sobrevida Cox hierárquico – clínicas gerando adependência
Medidas repetidas – binomial, com efeito aleatórioMedidas repetidas – efeito aleatório estruturado notempo e no espaço
Método de estimação:Verossimilhança parcial e penalizada (sobrevida) - RBayesiano (GAMM) - BayesX
Coortes/2005 – p. 38
Resultados0
12
34
5
HR
Age Diabet Kidney Birth Other M11to9 M20up PerCyc PerAmb PerBoth
1.03 1.04
1.54 1.55
0.92 0.93
0.62 0.65
1.011.09
0.91 0.95
0.6 0.6
2.37 2.36
1.33
1.54
0.83 0.86
Modelo Cox
Fragilidade
Variância RE = 0,425
Coortes/2005 – p. 39
Fragilidade dos centros
Coortes/2005 – p. 40
Estrutura Espacial
Coortes/2005 – p. 41
Sobrevida = Medidas repetidas
Modelos de sobrevida com dados em tempo discretopodem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 –censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:
P (yis|xi) = F (αs + x′
iβ)
em α = (α1, . . . , αS) é o risco basal, suavizado atravésde um processo auto-regressivo de ordem 1.
Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD notempo zero e uma tendência:
P (yist|xi) = F (αs + x′
iβ + γj + δj · t)
em que i é o indivíduo, j é a UD, γj é o efeito de cadaunidade no tempo zero, δj · t é a tendência de cadaunidade.
Coortes/2005 – p. 42
Sobrevida = Medidas repetidas
Modelos de sobrevida com dados em tempo discretopodem ser ajustados como: resposta binária: 0, 0, ..., 0 –censura e 0, 0, ..., 1 – evento, sendo:
P (yis|xi) = F (αs + x′
iβ)
em α = (α1, . . . , αS) é o risco basal, suavizado atravésde um processo auto-regressivo de ordem 1.
Pode-se incorporar um efeito aleatório para cada UD notempo zero e uma tendência:
P (yist|xi) = F (αs + x′
iβ + γj + δj · t)
em que i é o indivíduo, j é a UD, γj é o efeito de cadaunidade no tempo zero, δj · t é a tendência de cadaunidade.
Coortes/2005 – p. 42
Elicitação das prioris
variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes
mudança no risco entre o tempo zero e o final doestudo em cada unidade: dobro ou metade
incerteza associada a estes "chutes" – variância doshiperparâmetros: moderada, média e muito grande.
Coortes/2005 – p. 43
Elicitação das prioris
variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes
mudança no risco entre o tempo zero e o final doestudo em cada unidade: dobro ou metade
incerteza associada a estes "chutes" – variância doshiperparâmetros: moderada, média e muito grande.
Coortes/2005 – p. 43
Elicitação das prioris
variação no risco entre unidades: de 1/3 a 3 vezes
mudança no risco entre o tempo zero e o final doestudo em cada unidade: dobro ou metade
incerteza associada a estes "chutes" – variância doshiperparâmetros: moderada, média e muito grande.
Coortes/2005 – p. 43
Resultados – efeitos fixos
AGE
Relative Risk
Den
sity
1.018 1.022 1.026 1.030
050
150
DIABETES
Relative Risk
Den
sity
1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 1.7
01
23
4
PRIMARY KIDNEY
Relative Risk
Den
sity
0.8 1.0 1.2 1.4
01
23
45
CONGENITAL DISEASES
Relative Risk
Den
sity
0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2
0.0
1.5
3.0
OTHER DISEASES
Relative Risk
Den
sity
0.8 1.0 1.2 1.4
01
23
4
INT.PERIT.DIALYSIS
Relative Risk
Den
sity
1.0 1.5 2.0
0.0
1.0
Coortes/2005 – p. 44
Resultados – efeito aleatório
Confidence interval for random effect
0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58
-1.0
0.0
0.5
Confidence interval for slope
Dialysis Centers
0 2 4 6 8 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58
-0.0
3-0
.01
0.01
Coortes/2005 – p. 45
Resultados – a tendência
Random Intercept and Slope
Calendar Time - months
Ran
dom
Inte
rcep
t
0 10 20 30 40
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Coortes/2005 – p. 46
Resultados – o espaço
Coortes/2005 – p. 47
Publica-se!
Levantamento no PubMed (eliminados duplicados e chineses sem
tradução)
"proportional hazard" ⇒ 2226"kaplan-meyer" ⇒ 130"frailty AND survival" ⇒ 106
Journals classificados (Mesh) em:bio cli dem epi fis gen pla sci soc sta
16 1830 13 160 19 15 46 2 20 124
IdiomaIng Out
2177 68
BraZilNao Sim
2100 145
Coortes/2005 – p. 48
Indicador de complexidade do modelo
Qualquer das seguintes expressões, no título, abstract oukeywords:
"frailty model" ou "frailty distribution" ou "frailty effect"
"latent variable" ou "unobserved"
"mixed model" ou "random effect"
"bayesian"
E????Nao Sim
1994 251
Coortes/2005 – p. 49
Complexidade no tempo
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004
050
100
150
200
250
300
BásicosComplexos
Coortes/2005 – p. 50
Complexidade e revistas no tempo
1988 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
010
2030
ClínicaEstatísticaSaúde PúblicaBiologia
Coortes/2005 – p. 51
Como ...
Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....
Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição
O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação
Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.
Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....
Coortes/2005 – p. 52
Como ...
Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....
Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição
O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação
Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.
Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....
Coortes/2005 – p. 52
Como ...
Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....
Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição
O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação
Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.
Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....
Coortes/2005 – p. 52
Como ...
Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....
Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição
O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação
Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.
Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....
Coortes/2005 – p. 52
Como ...
Software – vários; eu uso R e BayesX. Mas não bastasaber os comandos....
Aproximar formas de pensar e conhecimentos, paraalém da simples interdisciplinariedade por justaposição
O estatístico voltado somente para sua especialidadenão tem nem o interesse (ou curiosidade) nem o tempodisponível para este esforço de aproximação
Mas o epidemiologista sozinho – quase impossível! Enão basta "contratar" um bioestatístico.
Criar espaços de aproximação, apesar dos comitêsespecialistas, das notas, dos qualis....
Coortes/2005 – p. 52
Obrigadas
Maurício Barreto e o pessoal do ISC – o estudo dadiarréia
Rob Henderson, Leo Knorr-Held e ...– o estudo dadiálise e muita paciência para ensinar
Silvia Shimakura – diálise (e muito mais!)
Tereza e Cláudia – grandes parceiras
Valeska – metade das transparências (pelo menos)
Este trabalho foi todo feito em software livre: R, BayesX,LATEX, LinuX.
Por que?Coortes/2005 – p. 53
Porque...
O software deve ser livre para permitir avaliar o que defato foi feito e desenvolver novas ferramentas
O dado secundário, resguardadas questões éticas,deve ser livre para permitir que mais pessoastrabalhem, analisem e busquem compreender osprocessos de saúdedoença ⇒ Habeas data
O dado primário também deve ser livre, garantindo acompreensão do que significa cada variável epreservando o trabalho desenvolvido até chegar lá ⇒
parcerias
Por que?Coortes/2005 – p. 54
A construção do conhecimento,
se faz coletivamente
e com generosidade
ObrigadaCoortes/2005 – p. 55