DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EM HEMATOLOGIA CLÍNICA (2. ed.)

SUMÁRIO

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DOS LEUCÓCITOS

Neutrofilia 3

Neutropenia 5

Monocitose 9

Eosinofilia 10

Basofilia 12

Linfocitose 13

Linfocitopenia 15

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DAS HEMÁCIAS

Policitemia 18

Definição de anemia 20

Anemia microcítica 22

Anemia macrocítica 29

Anemia normocítica 34

Anemia hemolítica 37

ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS DAS HEMÁCIAS

Alterações morfológicas das hemácias 49

ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DAS PLAQUETAS

Trombocitose 54

Trombocitopenia 56

PANCITOPENIA

Pancitopenia 63

ALTERAÇÕES DO EXAME FÍSICO

Esplenomegalia 68

Linfadenopatia 73

Púrpuras 82

DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA

Diáteses hemorrágicas 86

Trombofilias 101

OUTROS PROBLEMAS

Hiperferritinemia 108

Lúpus Eritematoso Sistêmico 110

REFERÊNCIAS 111

Dr. Alexandre Silvério / doutorsilverio@gmail.com / Finalizado em 17/02/09

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ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DOS LEUCÓCITOS

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NEUTROFILIACAUSAS

Estímulos físicos Inflamação ou necrose tecidualFrio, calor, exercício, convulsões, dor, trabalho Queimaduras, choque elétrico, trauma, infarto,

de parto, anestesia, cirurgia gota, vasculite, complexos antígeno-anticorpo,Estímulos emocionais ativação do complemento

Pânico, raiva, estresse severo, depressão Medicamentos, hormônios e toxinasInfecções Fatores estimuladores de colônia, adrenalina,

Muitas infecções agudas, localizadas e etiocolanolona, endotoxina, glicocorticóides,sistêmicas, bacterianas, fúngicas, por tabagismo, vacinas, venenosriquétsias, por espiroquetas, e alguns vírus Outras

Doenças metabólicas e endócrinas Hemólise aguda, hemorragia agudaCetoacidose diabética

QUADRO 1 – Causas de neutrofilia aguda.Fonte: DALE, 2006, p. 915; GAY; ATHENS, 1998, p. 1838-1839.

Infecções Medicamentos, hormônios e toxinasPersistência de infecções que causam neutrofilia Exposição contínua a muitas substâncias que

aguda produzem neutrofilia aguda, lítio;Inflamação raramente como reação a outros

Maioria das reações inflamatórias agudas, como medicamentoscolite, dermatite, reações de Doenças metabólicas e endócrinashipersensibilidade medicamentosa, gota, Eclâmpsia, tireotoxicose, superprodução dehepatite, miosite, nefrite, pancreatite, hormônio adrenocorticotróficoperiodontite, febre reumática, artrite Doenças hematológicasreumatóide, vasculite, tireoidite, síndrome de Rebote de agranulocitose ou tratamento paraSweet anemia megaloblástica, hemólise ou

Neoplasias hemorragia crônica, asplenia, doençasGástrico, broncogênico, de mama, renal, mieloproliferativas crônicas, leucocitose

hepático, pancreático, uterino, e cânceres de idiopática crônicacélulas escamosas; raramente, linfomas de Doenças hereditárias e congênitasHodgkin, linfoma, neoplasias cerebrais, Síndrome de Down, congênitamelanoma, mieloma múltiplo

QUADRO 2 – Causas de neutrofilia crônica.Fonte: DALE, 2006, p. 915.

Com neutrófilos maduros Com desvio à esquerda, simulando LMCLinfomas de Hodgkin Várias neoplasias, muitas com metástases Câncer gástrico não-metastático com infecção ósseasCâncer de mama avançado com hemorragia e Tuberculose disseminada

infecção Pneumonia estafilocócicaCâncer de pulmão Meningite meningocócicaCâncer adrenal metastático Meningite por HaemophilusFibrossarcoma retroperitoneal Sepse por SalmonellaEsteatose hepática alcoólica Endocardite pneumocócicaGlomerulonefrite aguda DifteriaDermatite herpetiforme Peste bubônicaArtrite reumatóide Aborto infectado

Simulando LMA Infecção pelo vírus de Epstein-BarrTuberculose disseminada LinfomaRegeneração medular na agranulocitose com Eclâmpsia

infecção sobreposta, na anemia Artrite reumatóidemegaloblástica, e em alcoólatras Intoxicação por mercúrio

Intoxicação medicamentosa

QUADRO 3 – Causas de reações leucemóides mielóides.Fonte: GAY; ATHENS, 1998, p. 1852-1853.

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DEFINIÇÃONeutrofilia[...] Neutrofilia é definida como um aumento na contagem absoluta de neutrófilos sanguíneos para um nível superior a dois desvios-padrão acima do valor médio para os indivíduos normais. Para crianças com 1 mês ou mais e adultos de todas as idades, este nível é de aproximadamente 7,5 x 103/µL (7,5 x 109/litro) bastões e neutrófilos maduros. [...]. (DALE, 2006, p. 913).

A neutrofilia verdadeira é caracterizada por um aumento na concentração de neutrófilos sanguíneos acima de cerca de 7,0 x 109 células/L [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1840).

Reações leucemóidesPacientes com achados hematológicos que lembram algum tipo de leucemia, porém, nos quais a leucemia não foi confirmada pelo curso subsequente da enfermidade ou pela autópsia, têm sido referidos como apresentando uma reação leucemóide. [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1852).

COMENTÁRIOSNa maioria dos casos, o achado de neutrofilia, neutrófilos bastonetes, e granulações tóxicas nas células maduras pode estar associado a uma condição inflamatória em curso óbvia. [...] Quando a causa da neutrofilia não é prontamente aparente, especialmente se a neutrofilia está associada à febre ou outros sinais de inflamação, infecções mais sutis como tuberculose ou osteomielite devem ser consideradas. Além disso, história de tabagismo e evidência de ansiedade crônica ou malignidade oculta devem ser investigados. Se a neutrofilia é acompanhada por mielócitos e promielócitos, basofilia e esplenomegalia inexplicada, o diagnóstico de uma doença mieloproliferativa crônica (por exemplo, leucemia mielóide crônica, mielofibrose idiopática crônica ou policitemia vera) deve ser considerado. A medida da atividade da fosfatase alcalina leucocitária pode ser um teste de triagem útil em casos de neutrofilia moderada (15 a 25 x 103/µL). Geralmente os valores são elevados na inflamação de qualquer causa e em indivíduos recebendo corticoterapia. Os valores são baixos na leucemia mielóide crônica e são variáveis nas outras doenças mieloproliferativas crônicas. Na neutrofilia inexplicada, o exame para alterações citogenéticas e para o rearranjo gênico BCR é importante na avaliação diagnóstica. [...]. (DALE, 2006, p. 916).

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NEUTROPENIACAUSAS

Síndrome de Kostmann (neutropenia Associada com anormalidades fenotípicascongênita grave) e doenças associadas Síndrome de Shwachman-Diamond

Imunodeficiências congênitas Anemia de Diamond-BlackfanAgamaglobulinemia ligada ao X Doença de GriscelliImunodeficiência variável comum Síndrome de Chediak-HigashiSíndrome hiper-IgM Disceratose congênitaImunodeficiências combinadas severas Síndrome de BarthSíndrome de Wiskott-Aldrich Mielocatexia, síndrome WHIM, e doençasImunodeficiência com encurtamento de associadas

membros (hipoplasia cartilagem-cabelo) Síndrome do leucócito preguiçosoDeficiência de IgA Neutropenia cíclica

Doenças metabólicas Neutropenias herdadas idiopáticasDoenças no armazenamento de glicogênioDefeitos genéticos do folato e da cobalamina

QUADRO 4 - Causas herdadas de neutropenia.Fonte: DALE, 2006, p. 908-910; WATTS, 1998, p. 1876-1877.

Infecções (Quadro 6) Esplenomegalia (Quadro 75)Medicamentos e substâncias químicas Neoplasias hematológicas

(Quadro 7) Síndromes mielodisplásicasDeficiências nutricionais Tricoleucemia

Deficiência de folato Leucemia linfocítica de grandes células TDeficiência de cobalamina granularesDeficiência de cobre Ativação do complementoDesnutrição severa Exposição do sangue a membranas artificiais

Imunológicas Diálise, Circulação extracorpórea, AféreseNeutropenia alo-imune neonatal AnafilaxiaNeutropenia auto-imune Outras causasLúpus eritematoso sistêmico Aplasia pura de série brancaArtrite reumatóide Anemia aplástica (Quadros 68 e 69)Síndrome de Felty Linfocitose de células NK crônicaSíndrome de Sjögren Neutropenia neonatal e hipertensão maternaOutras Neutropenia idiopática crônica

Transplante de medula ósseaReações transfusionais

QUADRO 5 – Causas adquiridas de neutropenia.Fonte: DALE, 2006, p. 910-912; WATTS, 1998, p. 1870.

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Virais BacterianasFebre do carrapato do Colorado BruceloseCitomegalovírus Sepse por gram negativosDengue Febre tifóideVírus de Epstein-Barr Febre paratifóideVírus da hepatite TuberculoseVírus do herpes simples TularemiaVírus da imunodeficiência humana FúngicasGripe HistoplasmoseSarampo ProtozoáriasCaxumba LeishmanioseParvovírus B19 MaláriaPoliomielite RiquetsiosesPsitacose Febre maculosa das montanhas rochosasVírus sincicial respiratórioExantema súbitoRubéolaFebre por flebótomosVaríolaVaricelaFebre amarela

QUADRO 6 – Infecções associadas à neutropenia.Fonte: WATTS, 1998, p. 1864-1865.

Analgésicos e Antimicrobianos Cardiovascularesantiinflamatórios Aciclovir AmiodaronaÁcido acetilsalicílico Cefalosporinas CaptoprilBenoxaprofeno Ciprofloxacino DiazóxidoDiflunisal Clindamicina EnalaprilDipirona Cloranfenicol HidralazinaFenilbutazona Cloroquina MetildopaIbuprofeno Dapsona NifedipinaIndometacina Doxiciclina ProcainamidaMesalazina Estreptomicina PropafenonaQuinina Etambutol PropranololSulindaco Fludarabina QuinidinaTolmetina Ganciclovir Ticlopidina

Anticonvulsivantes Gentamicina DiuréticosÁcido valpróico Griseofulvina EspironolactonaFenitoína Hidroxicloroquina AcetazolamidaEtossuximida Imipenem/cilastatina TiazídicosCarbamazepina Isoniazida Metais pesadosMefenitoína Levamisol Compostos de arsênicoLamotrigina Lincomicina Mercúrio

Antidepressivos Mebendazol OuroAmoxapina Metronidazol OutrosDesipramina Minociclina Ácido retinóicoImipramina Nitrofurantoína Alopurinol

Antipsicóticos, hipnóticos Novobiocina Antimônioe sedativos Penicilinas BezafibratoBarbitúricos Pirimetamina ClorpropamidaClordiazepóxido Rifampicina ColchicinaClozapina Sulfonamidas DiclorodifeniltricloroetanoDiazepam Terbinafina DinitrofenolFenotiazinas Trimetoprim EtanolHaloperidol Vancomicina FlutamidaOlanzapina Zidovudina Imunoglobulina IVProsperidade Anti-histamínicos LevodopaTiotixeno Bronfeniramina Metoclopramida

Antitireoidianos Cimetidina OmeprazolPropiltiouracil Famotidina PenicilaminaMetimazol Mianserina Rauvólfia

Ranitidina RiluzolTripelenamina Tamoxifeno

QUADRO 7 – Medicamentos e substâncias químicas associados à neutropenia.Fonte: WATTS, 1998, p. 1866; WATTS, 2003.

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DEFINIÇÃONeutropenia[...] Para indivíduos com mais de 10 anos, a neutropenia é definida como uma contagem de neutrófilos sanguíneos inferior a aproximadamente 1,8 x 103/µL (1,8 x 109/litro). Alguns grupos raciais e étnicos, como os africanos, afro-americanos e judeus Yemenite, têm contagens médias de neutrófilos menores que pessoas com descendência asiática ou européia. [...]. (DALE, 2006, p. 907).

[...] Em geral, 1.500 células/mm3 é considerado o limite inferior para a maioria das crianças e adultos e é usado para definir neutropenia na maioria das populações. Negros apresentam contagens de leucócitos levemente inferiores aos brancos, com um limite inferior da contagem de neutrófilos normal de 1.000 células/mm3. (WATTS, 1998, p. 1862).

Classificação da neutropeniaA neutropenia frequentemente é classificada em leve, moderada ou severa, com base no nível da contagem absoluta de neutrófilos. Neutropenia leve corresponde a uma contagem absoluta de neutrófilos entre 1.000 e 1.500 células/mm3, moderada com 500 a 1.000 células/mm3, e severa com menos de 500 células/mm3. [...]. (WATTS, 1998, p. 1662).

Agranulocitose[...] Agranulocitose literalmente significa a ausência completa de granulócitos no sangue, porém, este termo frequentemente é usado para indicar neutropenia severa, isto é, contagem inferior a 0,5 x 103/µL (0,5 x 109/litro). (DALE, 2006, p. 907).

COMENTÁRIOSGeralmente, os pacientes com início agudo de neutropenia apresentam-se com febre, dor de garganta, e evidência de inflamação sob a pele ou membranas mucosas. [...] Um hemograma completo deve ser obtido e o exame da medula considerado, particularmente se a causa da neutropenia é desconhecida. A medula pode revelar fibrose, hipoplasia seletiva ou não seletiva, blastos excessivos, ou células atípicas. Com a informação em mãos e cuidados suportivos iniciados, testes diagnósticos adicionais podem ser considerados. (DALE, 2006, p. 913).

A neutropenia crônica frequentemente é descoberta como um achado em um exame de rotina ou durante o curso de uma investigação de um paciente com febre e infecções recorrentes. Determinar se a neutropenia é crônica ou cíclica e o nível médio das células sanguíneas quando o paciente está afebril e relativamente bem é útil. Outros dados hematológicos e imunológicos importantes incluem a contagem absoluta de monócitos, linfócitos, eosinófilos e plaquetas; determinação do hematócrito ou da hemoglobina; e níveis de imunoglobulinas. [...] O exame morfológico do sangue e da medula pode identificar algumas causas de neutropenia benigna na infância, a síndrome de Chediak-Higashi, e mielocatexia. O exame da medula óssea é mais útil para descartar leucemia e doenças mielodisplásicas e para avaliar a severidade do defeito medular. (DALE, 2006, p. 913).

Em pacientes com neutropenia crônica, a medição dos títulos de anticorpos antinucleares e de fator reumatóide pode ser útil. Geralmente, a neutropenia associada com essas doenças ocorre em pacientes com doença óbvia e severa, porém, ocasionalmente são vistos pacientes com esplenomegalia oculta, títulos de anticorpos antinucleares e fator reumatóide altos, e poucos sintomas. O exame do sangue e da medula para grandes linfócitos granulares pode ser útil. As causas infecciosas e nutricionais de neutropenia crônica são raras e geralmente são evidentes no momento da avaliação do paciente. Em adultos, a diferenciação entre neutropenia idiopática crônica e as síndromes mielodisplásicas pode ser mais difícil. [...]. (DALE, 2006, p. 913).

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (NEUTROPENIA ADQUIRIDA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Proteínas totais, albumina e globulina; Cobre; Waaler-Rose (fator reumatóide); Fator antinúcleo (FAN); Imunofenotipagem para linfoma não-Hodgkin /síndrome linfoproliferativa crônica; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de abdome total.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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MONOCITOSECAUSAS

Malignidades hematológicas Doenças difusas do tecido conjuntivoSíndromes mielodisplásicas Artrite reumatóideLeucemia mielomonocítica aguda Lúpus eritematoso sistêmicoLeucemia monoblástica aguda Arterite temporalLeucemia monocítica aguda MiositeLeucemia de células dendríticas Poliarterite nodosaLeucemia mielóide crônica Doenças gastrointestinaisLeucemia mielomonocítica crônica Doença hepática alcoólicaPolicitemia vera Doença de CrohnLinfomas não-Hodgkin Colite ulcerativaLinfomas de Hodgkin Doença celíacaMieloma múltiplo Sarcoidose

Doenças hematológicas não-malignas Malignidades não-hematológicasAnemia hemolítica imune Administração de citocinas exógenasPúrpura trombocitopênica idiopática Fator estimulador de colônias de Pós-esplenectomia granulócitosNeutropenias herdadas Fator estimulador de colônias de

Neutropenia cíclica granulócitos-macrófagosNeutropenias crônicas benignas Interleucina-10

Infecções Outras condiçõesCitomegalovírus Intoxicação por tetracloroetanoVírus varicela-zoster Administração de glicocorticóidesInfecções micobacterianas PartoEndocardite bacteriana subaguda Associada a medicamentosSífilis DepressãoRiquetsioses Infarto do miocárdioLeishmaniose Cirurgia com circulação extracorpóreaFebre tifóide Injúria térmicaMalária Corrida de maratonaCandidíase disseminadaBrucelose

QUADRO 8 – Causas de monocitose.Fonte: LICHTMAN, 2006 b, p. 987-989.

DEFINIÇÃOMonocitoseA monocitose está presente quando a contagem absoluta é superior a 800/µL (0,8 x 109/litro) em adultos [...]. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).

Monocitose refere-se a um aumento no número de monócitos sanguíneos acima do limite superior da normalidade (>0,95 x 109 células/L). (GAY; ATHENS, 1998, p. 1849).

COMENTÁRIOS[...] Em uma revisão, doenças hematológicas representaram mais de 50 por cento, colagenoses aproximadamente 10 por cento, e doenças malignas aproximadamente 8 por cento dos casos de monocitose. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).

Cerca de um quarto dos pacientes com doenças mielodisplásicas exibem monocitose. [...] A monocitose crônica pode ser a principal característica de uma doença mielóide clonal e preceder por anos o desenvolvimento de uma leucemia mielóide aguda. [...]. (LICHTMAN, 2006 b, p. 987).

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EOSINOFILIACAUSAS

Leucemia eosinofílica crônica FIP1L1-PDGFRA- Eosinofilia familiarpositiva

Mastocitose sistêmica FIP1L1-PDGFRA-positivaLeucemia eosinofílica crônica não-classificávelSíndrome hipereosinofílicaSíndrome hipereosinofílica associada a célula T

QUADRO 9 – Causas de eosinofilia primária.Fonte: GOTLIB et al., 2004, p. 2886-2887; WARDLAW, 2006, p. 873.

Doenças alérgicas Doenças cutâneasAsma Dermatite atópicaRinite alérgica UrticáriaReações medicamentosas EczemaAspergilose broncopulmonar alérgica Penfigóide bolhosoGastroenterite alérgica Dermatite herpetiforme

Infecções Angioedema episódico com eosinofilia (síndromeParasitárias (Quadro 16) de Gleich)Bacterianas/micobacterianas MalignidadesFúngicas (coccidioidomicose, criptococose) Linfomas de Hodgkin e não-HodgkinVirais (HIV, vírus do herpes simples, vírus Leucemia linfoblástica aguda

T-linfotrópico humano tipo II Histiocitose de células de LangerhansRiquetsioses Neoplasias sólidas

Doenças difusas do tecido conjuntivo Neoplasias benignasSíndrome de Churg-Strauss Hiperplasia angiolinfóide com eosinofiliaGranulomatose de Wegener Doença de KimuraArtrite reumatóide Imunodeficiências herdadasPoliarterite nodosa Síndrome de Wiskott-AldrichLúpus eritematoso sistêmico Síndrome da hiperimunoglobulina EEsclerodermia Síndrome hiper-IgMFasciite eosinofílica Deficiência de IgA

Doenças pulmonares Doenças metabólicasBronquiectasias Insuficiência adrenalFibrose cística OutrasSíndrome de Loeffler Linfadenopatia angioimunoblástica

Doenças cardíacas Tratamento com interleucina-2Fibrose endomiocárdica tropical Ingestão de L-triptofano (síndrome eosinofilia-Fibrose endomiocárdica ou miocardite mialgia)

eosinofílica Síndrome do óleo tóxicoDoenças gastrointestinais Rejeição de transplante renal

Gastroenterite eosinofílica Exposição a radiação ionizanteDoença celíacaDoença inflamatória intestinalEsofagite eosinofílica

QUADRO 10 – Causas de eosinofilia secundária (reativa).Fonte: GOTLIB et al., 2004, p. 2880; WARDLAW, 2006, p. 872; GAY e ATHENS, 1998, p. 1848.

Nematódeos TrematódeosAscaridíase, Toxocara canis, filariose, Esquistossomose, Fasciolíase

ancilostomíase, estrongiloidíase, triquinose, Cestódeostricuríase, capilaríase, gnatostomíase, Equinococoseenterobíase

QUADRO 11 - Helmintíases mais comumente associadas à eosinofilia.Fonte: WARDLAM, 2006, p. 872.

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DEFINIÇÃOEosinofiliaA contagem normal de eosinófilos é geralmente considerada como inferior a 400/µL (0,4 x 109/litro), embora estudantes de medicina saudáveis nos Estados Unidos tenham uma variação de 15 a 650/µL (0,015 a 0,65 x 109/litro). [...]. (WARDLAW, 2006, p. 869).

Eosinofilia refere-se a um aumento no número de leucócitos eosinófilos acima do normal (>0,7 x 109 /L), se calculado a partir da contagem total e diferencial de leucócitos, e maior que cerca de 0,2 x 109 /L, se calculado por métodos de contagem absoluta. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1845).

Classificação da eosinofiliaA divisão da contagem de eosinófilos é arbitrária, porém, uma eosinofilia leve pode ser considerada como uma contagem menor que 1.500/µL (1,5 x 109 /L), uma elevação moderada como uma contagem entre 1.500 e 5.000/µL (1,5 a 5,0 x 109 /L), e uma contagem alta como maior que 5.000/µL (5,0 x 109 /L).

COMENTÁRIOS[...] A causa mais comum de eosinofilia no mundo inteiro é a infecção por parasitas helmínticos, a qual frequentemente pode resultar em uma contagem de eosinófilos muito alta. As causas mais comuns de eosinofilia nos países industrializados são as doenças alérgicas atópicas, a rinite alérgica sazonal e perene, a dermatite atópica, e a asma. As doenças alérgicas geralmente resultam em apenas um leve aumento na contagem de eosinófilos. [...]. (WORDLAW, 2006, p. 870).

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Parasitológico, colheita múltipla com fornecimento do líquido conservante

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BASOFILIACAUSAS

Doenças alérgicas ou inflamatórias Doenças mieloproliferativas crônicasColite ulcerativa Leucemia mielóide crônicaHipersensibilidade a medicamentos, alimentos Policitemia vera

ou inalantes Mielofibrose idiopática crônicaEritrodermia, urticária Trombocitemia essencialArtrite reumatóide juvenil Leucemias associadas com basofilia

Doenças endócrinas Leucemia mielóide crônica com basofiliaDiabetes mellitus exageradaUso de estrógenos Transformação blástica, incluindo transformaçãoHipotireoidismo (mixedema) basofílica aguda, da leucemia mielóide crônica

Doenças infecciosas Leucemia mielóide aguda com as anormalidadesVaricela t(9;22), t(6;9), t(3;6) ou 12p, com basofiliaInfluenza medularVaríola Leucemia promielocítica aguda com maturaçãoTuberculose basofílica

Deficiência de ferro Leucemia basofílica agudaExposição a radiação ionizante Carcinoma

QUADRO 12 – Causas de basofilia.Fonte: GALLI et al., 2006, p. 884-885.

DEFINIÇÃOBasofiliaA contagem normal de basófilos sanguíneos é difícil de definir precisamente, porém, dois estudos colocam a faixa normal entre 20 e 80/µL (0,020 e 0,080 x 109/litro). [...]. (GALLI et al., 2006, p. 884).

Leucocitose basofílica ou basofilia refere-se a um aumento no número de leucócitos basófilos acima do normal (>0,15 x 109 células/L), se calculado a partir da contagem total e diferencial de leucócitos, e >0,1 x 109 /L, se contado diretamente. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1848).

COMENTÁRIOSUm leve aumento na contagem de basófilos pode ser um sinal precoce útil de doença mieloproliferativa crônica. (GALLI et al., 2006, p. 885).

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LINFOCITOSECAUSAS

Malignidades linfocíticas Malignidades linfocíticas (continuação)Leucemia linfoblástica de precursor B Leucemia prolinfocítica TLeucemia linfoblástica de precursor T Leucemia linfocítica de grandes células TLeucemia linfocítica crônica granularesLeucemia prolinfocítica B Leucemia agressiva de células NKLinfoma linfoplasmocítico Leucemia/linfoma de células T do adultoLinfoma da zona marginal esplênica OutrasTricoleucemia Linfocitose de células B monoclonaisLinfoma folicular Persistent polyclonal lymphocytosis of BLinfoma de células do manto lymphocytesLinfoma/leucemia de Burkitt

QUADRO 13 – Causas de linfocitose primária (doenças linfoproliferativas).Fonte: KIPPS, 2006, p. 1087-1088.

Síndrome de mononucleose infecciosa Stress lymphocytosis (aguda)Vírus de Epstein-Barr Colapso cardiovascularCitomegalovírus Insuficiência cardíaca agudaVírus da imunodeficiência humana Infarto do miocárdioVírus do herpes simples tipo 2 Síndrome do choque tóxico estafilocócicoVírus da rubéola Induzida por catecolaminasToxoplasma gondii CirurgiaAdenovírus Crise falciformeVírus da hepatite infecciosa Estado epilépticoVírus da dengue TraumaHerpes vírus humano tipo 6 Linfocitose persistenteHerpes vírus humano tipo 8 CâncerVírus varicela-zoster Timoma, outros

Bordetella pertussis TabagismoLinfocitose infecciosa aguda Pós-esplenectomiaLinfocitose de células NK crônica Infecções crônicasReações de hipersensibilidade Leishmaniose, hanseníase, estrongiloidíase,

Picadas de insetos brucelose, tuberculose, sífilisMedicamentos

QUADRO 14 – Causas de linfocitose secundária (reativa).Fonte: KIPPS, 2006, p. 1088-1089; GAY; ATHENS, 1998, p. 1851.

Com linfócitos maduros Com células mononucleares jovensBordetella pertussis Mononucleose infecciosaLinfocitose infecciosa aguda Hepatite infecciosaVaricela CitomegalovírusTuberculose miliar CaxumbaDermatite herpetiforme Sífilis congênitaDermatite esfoliativa TuberculoseCâncer gástrico Reações de hipersensibilidadeMelanoma metastático Outras doençasCâncer de mama

QUADRO 15 – Causas de reações leucemóides linfóides.Fonte: GAY; ATHENS, 1998, p. 1853.

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DEFINIÇÃOLinfocitoseLinfocitose é definida como uma contagem absoluta de linfócitos superior a 4,0 x 109/litro (4.000/µL), embora limiares com valores um pouco maiores (por exemplo, > 5,0 x 109/litro [5.000/µL]) sejam usados às vezes. [...]. (KIPPS, 2006, p. 1087).

Linfocitose refere-se a um aumento na concentração de linfócitos sanguíneos acima do nível normal de a 4,0 x 109 células/L [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1850).

COMENTÁRIOSO esfregaço sanguíneo dos pacientes com linfocitose deve ser examinado para uma predominância de: linfócitos reativos associados com mononucleose infecciosa, grandes linfócitos granulares associados com leucemia linfocítica de grandes células T granulares, smudge cells associadas com leucemia linfocítica crônica, ou blastos de leucemia linfoblástica aguda. (KIPPS, 2006, p. 1087).

Mononucleose infecciosaIn summary, a recent, primary IM infection is characterized serologically by: (1) a positive heterophile antibody titer; (2) high titers of anti-VCA (viral capsid antigen) antibodies, both IgM and IgG; (3) high titers of anti-EA (early antigen) antibodies, and; (4) the absence of anti-EBNA-1 (Epstein-Barr nuclear antigen) antibodies. Convalescent sera will demonstrate the disappearance of IgM anti-VCA antibodies and the appearance of anti-EBNA-1 antibodies. (FOERSTER, 1998 a, p. 1936).

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Imunofenotipagem para linfoma não-Hodgkin /síndrome linfoproliferativa crônica.

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LINFOCITOPENIACAUSAS

Imunodeficiência combinada severa Deficiências predominantemente deDeficiência da cadeia α do receptor da anticorpos

interleucina-2 (imunodeficiência combinada Imunodeficiência variável comumgrave ligada ao cromossomo X) Imunodeficiências associadas a outros

Deficiência de Janus quinase 3 (JAK3) defeitos maioresDeficiência da cadeia α do receptor da Ataxia-telangiectasia

interleucina-7 Síndrome de Wiskott-AldrichDeficiência da tirosina quinase ZAP-70 Imunodeficiências associadas a outrasDeficiência de adenosina deaminase doençasDeficiência de purina-nucleosídeo fosforilase Imunodeficiência com encurtamento deRecombinase activating gene (RAG 1/2) membros (hipoplasia cartilagem-cabelo)

deficiency Imunodeficiência com timoma (síndrome deArtemis deficiency Good)Disgenesia reticular Immunodeficiency with venooclusive disease of

the liver

QUADRO 16 - Causas herdadas de linfocitopenia.Fonte: KIPPS, 2006, p. 1090; SCHROEDER e COOPER, 2006, p. 1100.

Infecções virais Infecções bacterianasSíndrome da imunodeficiência adquirida TuberculoseSíndrome da angústia respiratória aguda por Febre tifóide

coronavírus PneumoniaEncefalite do Nilo ocidental SepseHepatite Infecções por riquétsiasInfluenza African tick bite feverVírus do herpes simples EhrlichioseHerpes vírus humano tipo 6 Infecções por protozoáriosHerpes vírus humano tipo 8 Malária (fase aguda)Sarampo Doenças sistêmicasOutras Doenças auto-imunes

Iatrogênicas Artrite reumatóideAgentes imunossupressores Lúpus eritematoso sistêmico

Imunoglobulina anti-timócitos Síndrome de SjögrenAlemtuzumabe Miastenia gravisGlicocorticóides Vasculite sistêmica

Tratamento com PUVA em altas doses Behçet-like syndromeSíndrome de Stevens-Johnson DermatomiositeQuimioterapia Granulomatose de WegenerAférese de plaquetas ou de células tronco Linfomas de HodgkinRadioterapia CarcinomaCirurgia de grande porte Mielofibrose idiopática crônicaCirculação extracorpórea Enteropatia perdedora de proteínasTransplante renal ou de medula óssea Insuficiência renalDrenagem do ducto torácico SarcoidoseHemodiálise Injúria térmica

Nutricionais Pancreatite aguda severaAbuso de etanol Exercício vigorosoDeficiência de zinco Silicose

Idiopática Doença celíacaLinfocitopenia idiopática de células T CD4+ Anemia aplástica (Quadros 68 e 69)

QUADRO 17 – Causas adquiridas de linfocitopenia.Fonte: KIPPS, 2006, p. 1090-1091.

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DEFINIÇÃOLinfocitopenia[...] Linfocitopenia é definida como uma contagem de linfócitos total inferior a 1,0 x 109/litro (1.000/µL), porém, alguns consideram o limite inferior como 1,5 x 109/litro (1.500/µL). [...]. (KIPPS, 2006, p. 1089).

[...] linfopenia refere-se a uma diminuição abaixo de 1,5 x 109 células/L. [...]. (GAY; ATHENS, 1998, p. 1850).

COMENTÁRIOSA incidência relativa de cada uma dessas condições varia, dependendo da população estudada. Em um levantamento de pacientes que tinham linfocitopenia significativa (< 0,6 x 109/litro ) na Nova Zelândia, os pacientes caíram em várias categorias com alguma sobreposição. Em ordem de diminuição de frequência, os fatores associados com linfocitopenia foram sepse fúngica ou bacteriana (250 pacientes), grande cirurgia (228 pacientes), corticoterapia comprovada (153 pacientes) ou suspeitada (53 pacientes), malignidade (180 pacientes), terapia citotóxica e/ou radioterapia (90 pacientes), trauma ou hemorragia recente (86 pacientes), aloenxerto renal (38 pacientes), aloenxerto de medula óssea (35 pacientes), infecções virais exceto infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (26 pacientes), ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (13 pacientes). Apenas um pacientes foi suspeito de possuir linfocitopenia idiopática de células T CD4+. (KIPPS, 2006, p. 1089-1090).

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ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DAS HEMÁCIAS

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POLICITEMIACAUSAS

Desidratação ObesidadeDiuréticos Hipertensão arterial sistêmicaTabagismo

QUADRO 18 – Causas de policitemia relativa.Fonte: PRCHAL, 2006 b, p. 416; PRCHAL; BEUTLER, 2006, p. 786.

Adquiridas HerdadasPolicitemia vera Policitemia congênita e familiar primária

Mutações no receptor da eritropoetinaMutações em genes desconhecidos

QUADRO 19 – Causas de policitemia primária.Fonte: PRCHAL, 2006 b, p. 416.

Hipoxemia Produção patológica de eritropoetina porDoença pulmonar crônica Doenças neoplásicasSíndromes de hipoventilação Neoplasias renaisAlta altitude Carcinoma de células renais

Carboxihemoglobinemia Outras: sarcoma renal, adenoma renal,Intoxicação por monóxido de carbono hemangioma renal, tumor de WilmsPolicitemia do fumante (exposição crônica ao Neoplasias hepáticas

monóxido de carbono) Carcinoma hepatocelularMedicamentos Outras: hamartoma hepático, metástases

Eritropoetina humana recombinante hepáticas, angiossarcoma hepático,Androgênios angioma hepático

Produção patológica de eritropoetina por Outras neoplasiasDoenças não-neoplásicas Leiomiomatose uterina

Doenças renais Tumor ovariano virilizanteCistos renais solitários Neoplasias adrenocorticaisDoença policística renal Hemangioblastoma cerebelarHidronefrose Carcinoma de paratireóideOutras: rim em ferradura, estenose da Outras: tumor fibróide uterino, meningioma,

artéria renal leiomiomatose cutânea, mixoma atrial,Outras doenças amiloidose sistêmica, feocromocitoma,

Hepatite viral, síndrome de Bartter leucemia linfocítica crônica, tumorMecanismo desconhecido trofoblástico placentário

Pós-transplante renal

QUADRO 20 – Causas adquiridas de policitemia secundária.Fonte: MEANS JR, 1998 a, p. 1542-1550; TEFFERI, 2003, p. 180.

Doenças com afinidade da hemoglobina pelo Policitemias hereditárias devido defeito nooxigênio alterada sensor do oxigênioHemoglobinas com alta afinidade pelo oxigênio Policitemia de ChuvashDeficiência de 2,3-difosfoglicerato mutase Outras mutações no gene von Hippel-LindauMetemoglobinemia hereditária Mutações não-identificadas

Deficiência de NADH diaforase (citocromo b5 Cardiopatia congênita cianóticaredutase)

Hemoglobina MDeficiência do citocromo b5

QUADRO 21 – Causas herdadas de policitemia secundária.Fonte: PRCHAL, 2006 b, p. 416; GORDEUK; STOCKTON; PRCHAL, 2005, p. 110, 115; BEUTLER, 2006 g, p. 701.

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DEFINIÇÃOPolicitemia, ou eritrocitose, é uma condição na qual o percentual do hematócrito está acima do limite superior do normal: maior que 51 porcento em homens e maior que 48 porcento em mulheres. A policitemia pode ser classificada como relativa, na qual a massa eritrocitária está normal e o volume plasmático está diminuído, ou absoluta, na qual a massa eritrocitária está aumentado acima do normal. [...]. (PRCHAL, 2006 b, p. 417).

COMENTÁRIOS[...] Os pacientes com policitemia secundária geralmente têm níveis de eritropoetina normais a elevados, embora exista sobreposição considerável na faixa dos níveis de eritropoetina entre os pacientes com policitemia vera e aqueles com policitemia secundária. Embora um nível de eritropoetina elevado, ou nível de eritropoetina inapropriadamente normal para um hematócrito elevado, geralmente exclua o diagnóstico de policitemia vera, um nível de eritropoetina baixo não é patognomônico de policitemia vera porque os pacientes com policitemia congênita e familiar primária têm níveis de eritropoetina tão ou mais baixos; entretanto, o nível de eritropoetina é uma ferramenta laboratorial valiosa no diagnóstico diferencial dos distúrbios policitêmicos. (PRCHAL; BEUTLER, 2006, p. 791).

A diretriz para o diagnóstico, investigação e tratamento da policitemia/eritrocitose da British Society of Hematology recomenda a investigação da causa da policitemia em 2 etapas (Quadro 22). A 1ª etapa inclui os exames que podem facilitar o diagnóstico na maioria dos casos e devem ser realizados por todos os pacientes, enquanto que a realização dos exames da 2ª etapa depende da avaliação dos resultados dos testes iniciais (MCMULLIN et al., 2005, p. 175).

1ª Etapa 2ª EtapaHemograma com contagem de plaquetas Mielograma, Ferro medularEritropoetina Exame anatomopatológico de medula ósseaGasometria arterial, Carboxiemoglobina Cariótipo de medula ósseaRadiografia de tórax BFU-E cultureCreatinina, Provas de função hepática, Cálcio Oxygen dissociation curve (p50)Ultra-sonografia de abdome total Sleep studyFerritina Lung function tests

Erythropoietin receptor gene analysisVHL analysis

QUADRO 22 – Investigação da policitemia.Fonte: MCMULLIN et al., 2005, p. 176.

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Eritropoietina; Gasometria arterial; Oximetria não invasiva; Carboxihemoglobina; Creatinina; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Cálcio; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre - zinco; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de; Cariótipo de medula (técnicas com com bandas).Métodos diagnósticos por imagem: Radiografia de tórax; Ultra-sonografia de abdome total.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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DEFINIÇÃO DE ANEMIAVALORES DE REFERÊNCIA

TABELA 1 – Limites inferiores do normal para a concentração de hemoglobina conforme sexo, cor e faixa etária.

Scripps-Kaiser NHANES-III

Percentil 2,5 Percentil 5,0 Percentil 2,5 Percentil 5,0

Homem branco (anos)

20 ⊢ 60 13,4 13,7 13,4 13,8

≥ 60 12,8 13,2 12,2 12,8

Mulher branca (anos)

20 ⊢ 60 11,9 12,2 12,0 12,2

≥ 60 11,9 12,2 11,5 12,0

Homem negro (anos)

20 ⊢ 60 12,6 12,9 12,3 12,8

≥ 60 - - 11,4 11,8

Mulher negra (anos)

20 ⊢ 60 11,2 11,5 10,9 11,3

≥ 60 11,2 11,5 11,0 11,3

Fonte: BUTLER; WAALEN, 2006, p. 1749.

TABELA 2 – Limite inferior do normal para a concentração de hemoglobina para mulheres grávidas conforme semana e trimestre de gestação.

Hb (g/dL)

Semanas de gestação

12 11,0

16 10,6

20 10,6

24 10,5

28 10,7

32 11,0

36 11,4

40 11,9

Trimestre de gestação

1º 11,0

2º 10,5

3º 11,0

Fonte: CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 1998, p. 12.Nota: Valores baseados em mulheres grávidas com

suplementação adequada de ferro.

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TABELA 3 – Limite inferior do normal para a concentração de hemoglobina para crianças e adolescentes conforme sexo e faixa etária.

Faixa etária (anos) Hb (g/dL)

Ambos os sexos

1 ⊢ 2 11,0

2 ⊢ 5 11,1

5 ⊢ 8 11,5

8 ⊢ 12 11,9

Sexo masculino

12 ⊢ 15 12,5

15 ⊢ 18 13,3

Sexo feminino

12 ⊢ 15 11,8

15 ⊢ 18 12,0

Fonte: CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION, 1998, p. 12.Nota: Valores baseados no percentil 5 do terceiro

National Health and Nutrition ExaminationSurvey (NHANES III), que excluiu pessoascom alta probabilidade de deficiência de ferro.

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ANEMIA MICROCÍTICACAUSAS

Doenças do metabolismo do ferro Doenças da síntese da globinaAnemia ferropriva Talassemias (Quadros 25 e 26)Anemia da inflamação (Quadro 24) Traço e doença da hemoglobina EIntoxicação por alumínio Doença da hemoglobina CAtransferrinemia (rara) Hemoglobinas instáveisSíndrome de Shahidi-Nathan-Diamond (rara) OutrasAnemia microcítica familiar (rara) Deficiência de vitamina AAnticorpos contra o receptor da transferrina (rara) Deficiência de vitamina B6Administração de gálio (rara) Deficiência de cobre

Doenças da síntese da porfirina e do heme HipertireoidismoAnemias sideroblásticas (Quadro 27)Intoxicação por chumbo

QUADRO 23 – Causas de anemia microcítica.Fonte: LEE, 1998 c, p. 922; LEE; HARVARD, 1998, p. 239, 242, BEUTLER, 2006 a, p. 556; LEE, 1998 i, p. 1508.

Infecções crônicas Inflamações crônicasInfecções pulmonares Artrite reumatóide

Abscessos Febre reumáticaTuberculose Lúpus eritematoso sistêmicoPneumonia Trauma severo

Endocardite bacteriana subaguda Injúria térmicaDoença inflamatória pélvica Abscessos estéreisOsteomielite VasculitesInfecções crônicas do trato urinário Doença inflamatória intestinalDoenças fúngicas crônicas Doenças malignasMeningite CarcinomaVírus da imunodeficiência humana Linfomas de HodgkinSepse Linfomas não-Hodgkin

Outras LeucemiasDoença hepática alcoólica Mieloma múltiploInsuficiência cardíaca congestiva IdiopáticaTromboflebiteDoença cardíaca isquêmicaAnemia do envelhecimento

QUADRO 24 – Causas de anemia da inflamação.Fonte: MEANS JR, 1998 b, p. 1011; GANZ, 2006, p. 566.

Talassemia α Talassemia γTalassemia β Talassemia δTalassemia δβ Talassemia εγδβ

Persistência hereditária da hemoglobina fetal

QUADRO 25 – Classificação das talassemias.Fonte: WEATHERALL, 2006, p. 634.

Talassemia alfa Talassemia betaHidropsia fetal com hemoglobina de Bart Talassemia beta maior (anemia de Cooley)Doença da hemoglobina H Talassemia beta intermediáriaTalassemia alfa menor Talassemia beta menorPortador assintomático Talassemia beta mínima

QUADRO 26 – Síndromes clínicas associadas às talassemias alfa e beta.Fonte: LUKENS, 1998, p. 1405.

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Adquirida HereditáriaAnemia sideroblástica primária Ligada ao cromossomo X

Anemia refratária com sideroblastos em anel Deficiência de ácido aminolevulínico sintetaseAnemia sideroblástica secundária a eritróide-específica (ALAS2)

Isoniazida Anemia sideroblástica com ataxia:Pirazinamida mitochondrial ATP binding cassette (ABC7)Ciclosserina mutationsCloranfenicol AutossômicaEtanol Miopatia mitocondrial e anemia sideroblásticaChumbo (PSU1 mutations)Trietilenotetramina MitocondrialZinco Síndrome de PearsonPenicilamina Subunit 1 of the mitochondrial cytochromeProgesterona oxidaseÁcido fusídicoDoenças inflamatórias e neoplásicas crônicasDeficiência de cobreHipotermia

QUADRO 27 – Classificação das anemias sideroblásticas.Fonte: BEUTLER, 2006 f, p. 823; BOTTOMLEY, 1998, p. 1035-1036.

DEFINIÇÃOAnemia microcítica[...] A anemia microcítica é identificada quando o VCM (volume corpuscular médio) é menor que 80 fL em adultos. A hipocromia é identificada quando a CHCM (concentração de hemoglobina corpuscular média) é menor ou igual a 31 g/dL. [...]. (LEE, 1998 b, p; 909).

Anemia da inflamaçãoOs termos anemia da doença crônica ou anemia dos distúrbios crônicos referem-se a anemias leves a moderadamente severas (hemoglobina [Hb] 7-12 g/dL) associadas a doenças infecciosas e inflamatórias crônicas, e algumas malignidades. O nome mais novo, anemia da inflamação, além de refletir melhor a fisiopatologia das doenças, também inclui a anemia das doenças críticas, uma condição que se apresenta semelhantemente à anemia da doença crônica, porém, desenvolve-se dentro de dias do início da doença. Uma anemia semelhante à anemia da inflamação é observada em alguns pacientes idosos na ausência de doença crônica identificável. (GANZ, 2006, p. 565).

A anemia da inflamação é caracterizada por produção eritrocitária inadequada no cenário de ferro sérico baixo e capacidade de ligação do ferro baixa (isto é, transferrina baixa) apesar de estoques preservados ou mesmo aumentados de ferro nos macrófagos da medula óssea. [...]. (GANZ, 2006, p. 565).

AVALIAÇÃO LABORATORIALObservações hematológicas (LEE, 1998 b, p. 924-925)Diferenciar a anemia ferropriva típica, bem-desenvolvida, da anemia dos distúrbios crônicos geralmente não é difícil. A anemia, a hipocromia e a microcitose são tipicamente mais pronunciadas na deficiência de ferro (Tabela 4), assim como são os graus de anisocitose e poiquilocitose (Quadro 28). Entretanto, quando a deficiência de ferro é precoce e leve, os achados morfológicos nas duas condições podem ser similares.

A possibilidade de talassemia menor é frequentemente levantada pelo achado de que a microcitose é mais severa que o esperado pelo grau leve de anemia (Quadro 28). Além disso, o ponteado basófilo e as células alvo tendem a ser mais proeminentes na talassemia que na deficiência de ferro (Tabela 4).

[...] A anisocitose é um achado precoce e proeminente na deficiência de ferro, frequentemente detectável antes que significantes microcitose, hipocromia ou mesmo anemia tornem-se aparentes. Ao contrário, a anisocitose tende a ser ausente ou leve na talassemia menor.

[...] Os valores relatados para o RDW (red cell distribution width) na anemia dos distúrbios crônicos são variáveis; alguns investigadores acham que eles lembram àqueles vistos na deficiência de ferro; outros relatam resultados normais. Portanto, o uso do RDW para diferenciar a deficiência de ferro da anemia dos distúrbios crônicos não é recomendado.

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Anisocitose, poiquilocitose

Ponteado basófilo Células alvo Dismorfismo

Anemia ferropriva 1 a 3+ 0 ± ±

Anemia dos distúrbios crônicos ± 0 ± ±

Talassemia menor ± 2+ 5% (0 a 37%) 0

Talassemia maior 3+ 3+ 3+ 0

Doenças da hemoglobina C e E 2+ ± 50% (10 a 90%) 0

Anemia sideroblástica hereditária 3+ 2+ 2+ 3+

Anemia sideroblástica primária 1+ 2+ ± 3+

0 = ausente; ± = pode estar presente; 1+ = presente; 2+ = fácil de achar; 3+ = proeminente.

QUADRO 28 – O esfregaço sanguíneo na anemia microcítica.Fonte: LEE, 1998 b, p. 924.

TABELA 4 – Graus de anemia, microcitose e hipocromia em adultos com certos tipos de anemia.

Condição Hb (g/dL) VCM (fL) CHCM (g/dL)

Homem normal 16 (14 a 18) 89 (82 a 100) 34 (32 a 36)

Mulher normal 14 (12 a 16)

Anemia ferropriva 08 (04 a 12) 74 (53 a 93) 28 (22 a 31)

Anemia dos distúrbios crônicos 10 (08 a 13) 86 (70 a 95) 32 (26 a 36)

Talassemia menor 12 (09 a 14) 68 (56 a 75) 31 (29 a 33)

Talassemia maior (02 a 07) (48 a 72) (23 a 32)

Doença da hemoglobina H 09 (07 a 11) 70 (53 a 88) 25 (24 a 28)

Traço da hemoglobina E 14 (12 a 17) 73 (71 a 78) 33 (28 a 36)

Doença da hemoglobina E 12 (11 a 15) 64 (58 a 76) 33 (32 a 34)

Doença da hemoglobina C 10 (07 a 14) 74 (55 a 93) 32 (23 a 38)

Anemia sideroblástica hereditária 06 (04 a 10) 77 (49 a 104) 25 (14 a 30)

Anemia sideroblástica primária 10 (07 a 12) 104 (83 a 118) 32 (26 a 36)

Fonte: LEE, 1998 b, p. 924.

A distinção das formas mais severas de talassemia das outras anemias microcíticas raramente é um problema porque a anemia severa é acompanhada por sinais de hemólise e eritropoese inefetiva, incluindo reticulocitose e bilirrubina plasmática elevada. Além disso, os achados característicos no sangue periférico incluem normoblastos e extremas anisocitose e poiquilocitose, bem como ponteado basófilo e células alvo.

As hemoglobinopatias homozigóticas, especialmente as hemoglobinas C e E, tendem a ser microcíticas e normocrômicas, e muitas células alvo são aparentes no sangue periférico.

As características morfológicas mais típicas das anemias sideroblásticas são dismorfismo eritrocitário – uma população de células hipocrômicas ou microcíticas misturada com uma população normal no esfregaço – e a presença de ocasionais células hipocrômicas, intensamente pontilhadas. Na anemia sideroblástica hereditária ligada ao cromossomo X, a anemia, a hipocromia e a microcitose são pronunciadas (Tabela 4), e essas alterações são acompanhadas por anisocitose e poiquilocitose consideráveis, com numerosas células alvo. Na anemia sideroblástica primária (anemia refratária com sideroblastos em anel), a população hipocrômica é pequena; o VCM é geralmente aumentado e o CHCM é normal ou levemente diminuída.

Metabolismo do ferro (LEE, 1998 b, p. 925-927)Ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro. [...] A principal limitação da utilidade da determinação do ferro sérico é a considerável variabilidade nos valores. A variabilidade resulta de fatores técnicos e fisiológicos. A precisão do método em um único laboratório é de cerca de 1 a 5% (CV,

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coeficiente de variabilidade), porém, a precisão interlaboratorial é pobre. Parte dos problemas técnicos tem relação com a contaminação dos equipamentos de vidro e reagentes com ferro, embora o uso de equipamento plástico descartável tenha reduzido tal contaminação significativamente. Mesmo se os problemas técnicos são eliminados, os valores em um indivíduo podem variar de 10 a 40% dentro de um único dia ou de um dia para outro. Como a quantidade total de ferro normalmente encontrada no plasma (cerca de 3 mg) é relativamente pequena em relação à quantidade que flui através do plasma, dos sítios de depósito para a medula, a labilidade dos valores de ferro sérico não é surpreendente; esta determinação é altamente sensível a pequenas alterações na captação de ferro pela medula ou no efluxo de ferro estocado. Muitos sujeitos normais demonstram uma variação diurna predizível, com os valores maiores pela manhã e os valores menores à noite. Ao contrário, os valores da capacidade total de ligação do ferro mostram apenas pequenas flutuações dia-a-dia ou variação diurna.

O valor médio normal do ferro sérico para homens é de cerca de 120 μg/dL. A variação normal é de aproximadamente 70 a 200 μg/dL; entretanto, como discutido previamente, os valores variam substancialmente de um laboratório para outro, com os limites inferiores do normal variando de 28 a 112 μg/dL. A capacidade de ligação do ferro média é de 340 μg/L em homens e mulheres, com uma variação normal de 250 a 435 μg/dL. Novamente, variação substancial é notada de um laboratório para outro.

A saturação da transferrina é calculada com a seguinte forma:

Saturação da transferrina (%) = Ferro sérico x 100 / Capacidade total de ligação do ferro

O valor normal é de 20 a 45%, e a variação inter laboratorial é reduzida porque o uso de uma razão tende a cancelar reciprocamente os fatores que afetam ambas as determinações. Os valores para o ferro sérico e para a saturação da transferrina em crianças são distintamente menores que àqueles em adultos. Em mulheres normais, os valores para essas determinações variam com o ciclo menstrual; eles caem 2 a 3 dias antes do início da menstruação e retornam aos níveis normais alguns dias após. Em gestantes, especialmente durante o terceiro trimestre, os valores de ferro sérico e da saturação da transferrina caem, mesmo quando os estoques de ferro não estão depletados.

Quando o valor da saturação da transferrina cai abaixo de 16%, a taxa de produção de eritrócitos é limitada pelo suprimento de ferro. Valores abaixo de 16% são notados em associação com deficiência de ferro e anemia dos distúrbios crônicos. O grau de redução tende a ser maior na deficiência de ferro que nos distúrbios crônicos, porém, existe sobreposição considerável entre essas duas condições. Em crianças com idade entre 0,5 e 12 anos, uma saturação de transferrina menor que 16% constitui boa evidência de deficiência de ferro apenas em conjunto com anemia e VCM baixo. Tanto em crianças como adultos, entretanto, um valor inferior a 5% é quase certamente devido à anemia por deficiência de ferro. Nas anemias sideroblásticas, a saturação da transferrina é quase invariavelmente aumentada e frequentemente aproxima-se de 100%.

Concentração de ferro sérico (BEUTLER, 2006 c, p. 526)A concentração de ferro sérico é geralmente baixa na anemia por deficiência de ferro não tratada; entretanto, pode ser normal. A concentração de ferro sérico também é influenciada por muitos estados fisiológicos e patológicos. Fisiologicamente, a concentração de ferro sérico tem um ritmo diurno; ela diminui no final da tarde e à noite, alcançando o nadir próximo das 21 horas, e aumenta para seu máximo entre 7 e 10 da manhã. Embora numerosos estudos têm mostrado que a variação diurna ocorra, é duvidoso se isto é de importância clínica significativa para necessitar que todos os valores de ferro sérico sejam coletados pela manhã. Os níveis de ferro sérico diminuem na época do sangramento menstrual, seja quando as menstruações estão sob controle hormonal normal ou quando o sangramento ocorre após a retirada de agentes contraceptivos orais. A concentração de ferro sérico está reduzida na presença de processos inflamatórios agudos ou crônicos, malignidade e após infarto agudo do miocárdio. A concentração de ferro sérico sob essas circunstâncias pode estar suficientemente diminuída para sugerir deficiência de ferro. Por outro lado, durante a quimioterapia para malignidade, a concentração de ferro sérico pode estar muito elevada. Este efeito é observado do primeiro ao sétimo dia após o início da quimioterapia para uma variedade de tumores.

Concentrações de ferro sérico normais ou altas são comumente observadas mesmo em pacientes com anemia por deficiência de ferro se tais pacientes recebem medicação com ferro antes da coleta de sangue para essas mensurações. Mesmo preparações com múltiplas vitaminas, que comumente contém cerca de 18 mg de ferro elementar por comprimido, podem resultar neste efeito. Medicação com ferro oral deve ser suspensa por 24 horas. A injeção parenteral de ferro dextrano pode resultar em uma concentração de ferro muito alta (por exemplo, 500 a 1.000 μg/dL), pelo menos com alguns métodos, por várias semanas.

Capacidade de ligação do ferro e saturação da transferrina (BEUTLER, 2006 c, p. 526)[...] Na anemia por deficiência de ferro, a capacidade latente de combinação do ferro e a capacidade total de ligação do fero estão frequentemente aumentadas; uma saturação de transferrina de 15% ou menos é frequentemente encontrada. Entretanto, exceções são tão comuns que diminuem consideravelmente o valor diagnóstico da medição da saturação da transferrina no diagnóstico da deficiência de ferro. Um valor normal para a saturação da

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transferrina frequentemente acompanha uma concentração de ferro sérico baixa na anemia da doença crônica.

Avaliação dos estoques de ferro (LEE, 1998 b, p. 927-928)Biópsia. A estimativa direta dos estoques de ferro geralmente requer a amostra de um dos dois principais depósitos de armazenagem. O aspirado e a biópsia de medula são geralmente preferidos porque são provavelmente mais seguros e a técnica é mais familiar aos hematologistas que a da biópsia hepática.

[...] Observadores experientes podem graduar os estoques de hemossiderina medular de 0 a 6+. Descobriu-se que há uma boa correlação entre a graduação histológica e o conteúdo de ferro. A medula normal é graduada de 1+ a 3+. Na deficiência de ferro, a hemossiderina medular está ausente; na anemia dos distúrbios crônicos, o ferro está sempre presente, mais frequentemente em grau 2+ ou 3+, porém, às vezes 4+ ou 5+. Em casos difíceis de diagnosticar, o estudo da hemossiderina medular pode fornecer informação valiosa na diferenciação entre deficiência de ferro e anemia dos distúrbios crônicos. Os estoques de ferro estão normais ou moderadamente aumentados (2+ a 4+) na talassemia menor e nas hemoglobinopatias homozigóticas. Os estoques estão muito aumentados (5+ a 6+) na talassemia maior e nas anemias sideroblásticas.

Entretanto, deve ser entendido, que a avaliação do ferro medular como descrita não está livre de erro. Em um estudo, amostras de biópsia por agulha em 13% dos casos mostraram significativamente menos ferro corável que os esfregaços aspirados, mesmo ao ponto de revelar nenhum ferro medular nos primeiros, ao contrário de depósitos de ferro presentes nos últimos. Na experiência de outros investigadores, os achados foram invertidos.

Além disso, as determinações da hemossiderina medular não correlacionam com àquelas do ferro corporal total em certas situações clínicas. Em algumas anemias hemolíticas, o ferro pode ser sequestrado desproporcionalmente no baço e estar ausente na medula. Alguns pacientes com insuficiência renal crônica tratados com hemodiálise têm hemossiderose hepatoesplênica, porém, hemossiderina medular reduzida ou ausente. Os pacientes com hemocromatose tratados com sangria terapêutica podem ter estoques de ferro medular reduzidos enquanto os níveis de ferro hepático permanecem elevados.

Ferritina sérica. A determinação da ferritina sérica é o método de escolha para a avaliação dos estoques de ferro. Embora seja um método indireto, ele tem a vantagem sobre os procedimentos de biópsia de ser mais quantitativo bem como não-invasivo e, portanto, mais barato e mais aceitável para os pacientes.

[...] Na maioria das circunstâncias clínicas, a concentração de ferritina sérica é proporcional aos estoques de ferro corporal total. Entre os níveis séricos de 15 a 500 μg/L de ferritina cada 1 μg/L corresponde a cerca de 10 mg de ferro estocado em adultos ou cerca de 120 a 140 μg/Kg de peso corporal.

[...] A maioria dos investigadores relata um valor médio para homens adultos normais de 90 a 95 μg/L, com uma variação de cerca de 20 a 500 μg/L. Para mulheres, valores médios de cerca de 35 μg/L são notados, com uma variação habitual de 10 a 200 μg/L, quando a deficiência de ferro foi excluída. [...] Esses níveis mostram pouca ou nenhuma variação diurna. A variação média dia-a-dia é de cerca de 15%, principalmente devido fatores metodológicos.

Em pacientes com deficiência de ferro não-complicada, valores médios de 3 a 6 μg/L têm sido relatados; valores maiores que 12 μg/L são raros. Portanto, em ambos os sexos, o valor que separa os indivíduos normais daqueles com deficiência de ferro é de cerca de 10 a 12 μg/L. Em pacientes com estoques de ferro excessivos, os valores são geralmente maiores que 1.000 μg/L e podem atingir 10.000 μg/L.

O nível de ferritina sérica em pacientes com anemia dos distúrbios crônicos pode aumentar desproporcionalmente em relação ao aumento nos estoques de ferro, provavelmente porque a ferritina é um reagente de fase aguda. Este fenômeno complica o estabelecimento do diagnóstico de deficiência de ferro quando esta coexiste com doença inflamatória. Valores abaixo de 12 μg/L ainda estabelecem o diagnóstico, porém, não se pode ter certeza que os estoques de ferro são suficientes a menos que o valor seja maior que 50 a 60 μg/L, 75 μg/L, ou mesmo 100 μg/L. Entre 12 e 100 μg/L paira uma zona cinzenta de significado incerto.

[...] Valores baixos de ferritina sérica podem ser encontrados em pacientes com hipotireoidismo ou com deficiência de vitamina C, embora os valores não são suficientemente baixos para serem confundidos com deficiência de ferro.

Ferritina sérica (LEE, 1998 g, p. 998)[...] De todos os testes séricos para deficiência de ferro, a determinação da ferritina sérica é o mais útil, levando ao diagnóstico bem sucedido em 91% dos casos. Entretanto, o teste carece de sensibilidade, e um valor normal não exclui seguramente a deficiência de ferro. [...].

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Ferritina sérica (MEANS JR, 1998 b, p. 1013)Os níveis de ferritina sérica são indicadores úteis do status de ferro em pacientes sem distúrbios crônicos subjacentes. Em pacientes com anemia da doença crônica, entretanto, o nível de ferritina sérica indicativo de estoques de ferro reticuloendotelial adequados requer ajuste para cima. Os valores de ferritina sérica usualmente aumentam em pacientes com doenças inflamatórias, e elevações extremas da ferritina sérica podem ser um indicador inespecífico de doença subjacente significativa. Quando a deficiência de ferro coexiste, o nível de ferritina sérica cai, porém, pode não alcançar valores tão baixos como aqueles encontrados na deficiência de ferro não-complicada. Um valor de 60 μg/L tem sido sugerido como o limite inferior do normal apropriado para a ferritina sérica na artrite reumatóide, porém, isto é quase certamente muito baixo. Em pacientes com doença inflamatória crônica que não possuem ferro medular corável têm sido relatados níveis de ferritina sérica tão altos como 160 μg/L. Na experiência recente da Universidade de Cincinati, todos os pacientes com níveis de ferritina sérica abaixo de 30 μg/L eram deficientes em ferro por exame da medula óssea, como eram a maioria dos pacientes hospitalizados com níveis de ferritina entre 30 e 100 μg/L e aproximadamente um terço dos pacientes hospitalizados com níveis de ferritina sérica entre 100 e 200 μg/L. [...] O reconhecimento da deficiência de ferro em pacientes com estados inflamatórios crônicos não é uma questão trivial: a deficiência de ferro contribui para a anemia em até 27% dos pacientes com artrite reumatóide e provavelmente é responsável pelos relatos periódicos de tratamento bem sucedido da “anemia dos distúrbios crônicos” com preparações de ferro. Um paciente com doença inflamatória crônica e um nível de ferritina sérica menor que 30 μg/L é certamente deficiente em ferro, e um paciente com uma ferritina sérica maior que 200 μg/L é certamente não deficiente em ferro; nas outras circunstancias, certeza pode ser fornecida apenas por exame de uma amostra da medula corada com azul da Prússia.

Ferritina sérica (BEUTLER, 2006 c, p. 526)[...] Concentrações de ferritina sérica de 10 μg/L ou menos são características da anemia ferropriva. Na deficiência de ferro sem anemia, a concentração de ferritina tipicamente varia entre 10 e 20 μg/L. [...].

A administração de ferro oral ou parenteral também aumenta a concentração de ferritina sérica. Isto parece ser particularmente um problema em crianças recebendo ferro oral. Em adultos com anemia por deficiência de ferro recebendo ferro oral em uma dose de 60 mg de ferro elementar duas vezes ao dia, a concentração de ferritina sérica permanece menor que 10 μg/L por 2 a 3 semanas. Entretanto, o teste para ferritina sérica não é confiável para a confirmação do diagnóstico da deficiência de ferro quando a terapia com ferro tem sido administrada por mais de 3 semanas. A administração de ferro dextrano resulta em um aumento na concentração da ferritina sérica para valores normais ou supranormais dentro de 24 horas, e este efeito persiste por pelo menos 1 mês.

Sideroblastos (LEE, 1998 b, p. 929-930)Hemácias nucleadas que contém grânulos de ferro coráveis são conhecidas como sideroblastos. [...] A anotação do número e tamanho dos grânulos é útil porque mais de cinco pequenos grânulos em cada normoblasto são considerados anormais. A presença dos assim chamados sideroblastos em anel é particularmente importante. Essas células são normoblastos nos quais cinco ou mais grânulos formam um anel parcial ou completo ao redor do núcleo. Mesmo uma destas células é rara na medula normal.

Em indivíduos normais, 30 a 50% das hemácias precursoras são sideroblastos. Em indivíduos normais e em pacientes com uma variedade de anemias, a correlação entre a saturação da transferrina e a proporção de sideroblastos é excelente. Uma grande experiência na contagem de sideroblastos é necessária, entretanto, para reproduzir esta correlação. Os sideroblastos medulares estão diminuídos para menos de 10% na deficiência de ferro. Eles também estão diminuídos, embora em um menor grau (6 a 20%, média 13%), na anemia dos distúrbios crônicos. Nessas situações, os sideroblastos medulares não oferecem mais informação que a oferecida pelo valor da saturação da transferrina.

A aplicação mais importante na contagem de sideroblastos está no diagnóstico da anemia sideroblástica. Este grupo de anemias é caracterizado pelo acúmulo excessivo de ferro dentro das mitocôndrias dos normoblastos. As mitocôndrias caracteristicamente estão distribuídas ao redor do núcleo, e a presença de grânulos de ferro em uma distribuição similar sugere que o ferro esteja na mitocôndria. [...] Na anemia sideroblástica, a maioria dos normoblastos são sideroblastos, porém, mais especificamente, muitos deles são sideroblastos em anel.

Zinco protoporfirina eritrocitária (LEE, 1998 b, p. 930)[...] e tem sido chamada de protoporfirina eritrocitária livre (PEL). [...].

A quantidade de zinco protoporfirina zinco eritrocitária (ZPP, ou PEL) aumenta dramaticamente na deficiência de ferro, e é uma das anormalidades laboratoriais mais sensíveis nesta condição. As células com um conteúdo de ZPP aumentado são produzidas tão logo os estoques de ferro tornam-se depletados; dentro de cerca de 2 a 3 semanas, o valor torna-se claramente anormal. Ele correlaciona-se bem com a proporção de células hipocrômicas no sangue. A magnitude do aumento é mais intimamente associada com a duração do que com a severidade do distúrbio. Como a ZPP permanece dentro da célula durante toda a sua vida, o valor permanece elevado após o tratamento. Portanto, esta determinação é particularmente útil em circunstâncias nas quais os níveis de ferro sérico podem ser enganadores. Pela mesma razão, entretanto, o valor pode permanecer anormal após a deficiência ser corrigida. O conteúdo de ZPP aumenta na anemia dos distúrbios crônicos e é normal na talassemia.

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As alterações na quantidade de EZP na anemia sideroblástica variam com a natureza da lesão. [...].

ABORDAGEM DIAGNÓSTICAEstratégia diagnóstica (LEE, 1998 b, p. 931-932)Um tentativa diagnóstica geralmente é possível após a análise dos dados da entrevista, exame físico e avaliação hematológica inicial. A entrevista deve ser dirigida para determinar se a condição é congênita, como na talassemia, outras hemoglobinopatias e anemias sideroblásticas hereditárias, ou adquirida, como na deficiência de ferro, anemia dos distúrbios crônicos e anemia sideroblástica adquirida. Uma avaliação cuidadosa para perda de sangue e outros fatores etiológicos na deficiência de ferro é importante. Deve-se procurar evidência de outras doenças associadas com a anemia dos distúrbios crônicos, tais como artrite reumatóide, infecção e carcinoma. Esta informação, junto com os dados hematológicos discutidos previamente, frequentemente é suficiente para estabelecer o diagnóstico.

Quando o diagnóstico permanece obscuro, ou quando a confirmação da impressão clínica é necessária [...]. Uma determinação acurada do ferro sérico permite a classificação em uma de três categorias. Quando o nível de ferro sérico está reduzido (saturação de transferrina menor que 16%), apenas deficiência de ferro e anemia dos distúrbios crônicos necessitam ser consideradas. Na dúvida, essas entidades podem ser diferenciadas através da estimativa dos estoques de ferro avaliada pelo exame da medula óssea ou pela medição da ferritina sérica, embora alguma dificuldade possa ser encontrada quando os níveis de ferritina sérica caem dentro de uma faixa indeterminada. A saturação da transferrina aumentada sugere anemia sideroblástica, que pode ser confirmada através do exame da medula óssea após coloração para ferro. A quantidade de ferro no soro de pacientes com talassemia ou hemoglobinopatias geralmente é normal, porém, elevações são notadas. O diagnóstico é baseado em estudos familiares e análise da hemoglobina.

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre - zinco; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de; Hemoglobina (eletroforese ou HPLC); Hemoglobinopatia – triagem (eletroforese de hemoglobina, hemoglobina fetal, reticulócitos, corpos de H, falcização hemácias, resistência osmótica, termo estabilidade); Chumbo, sangue total; Vitamina A, dosagem; Cobre; Ceruloplasmina; TSH; T4 livre.Antigliadina (glúten) – IgA; Antigliadina (glúten) – IgG; Anticorpos antiendomísio – IgA.

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ANEMIA MACROCÍTICACAUSAS

Doenças associadas com eritropoese Doenças associadas com área de superfícieacelerada da membrana aumentadaAnemia hemolítica (Quadros 38 e 39) Doença hepáticaAnemia aguda pós-hemorrágica Icterícia obstrutiva

Anemias refratárias Pós-esplenectomiaSíndromes mielodisplásicas OutrasAnemia mielopática (Quadro 72) AlcoolismoAnemia aplástica (Quadros 68 e 69) HipotireoidismoAnemias sideroblásticas adquiridas (Quadro Doença pulmonar obstrutiva crônica

27) Macrocitose familiarAnemia diseritropoética congênita tipo I

QUADRO 29 – Causas de anemia macrocítica não-megaloblástica.Fonte: LEE, 1998 c, p. 914.

Deficiência de folato (Quadro 32) Distúrbios herdados da síntese do DNADeficiência de cobalamina (Quadro 33) (Quadro 31)Distúrbios da síntese do DNA induzidas por Leucemia eritróide aguda

medicamentos e toxinas (Quadro 34)

QUADRO 30 – Causas de anemia megaloblástica.Fonte: LEE, 1998 c, p. 914.

Homocistinúria Deficiência de metionina sintetaseAcidúria metilmalônica com homocistinúria (N5-metilomocisteína transferase)Deficiência de transcobalamina II Deficiência de diidrofolato redutaseAcidúria orótica hereditária Deficiência de glutamato formiminotransferaseAnemia megaloblástica tiamina-sensível (acidúria formiminoglutâmica)Síndrome de Lesch-Nyhan

QUADRO 31 – Distúrbios herdados da síntese do DNA.Fonte: LEE, 1998 f, p. 973-976; BABIOR, 2006, p. 498.

Deficiência dietética Necessidades aumentadasAlcoolismo GravidezAbsorção diminuída Doenças associadas com rápida

Má-absorção congênita de folato (rara) proliferação celularDoença celíaca Anemias hemolíticas crônicasEspru tropical Neoplasias hematológicasOutras doenças intestinais Psoríase

Doença de Crohn Dermatite esfoliativaRessecção extensa do intestino delgado Induzida por medicamentosInfiltração linfomatosa ou leucêmica AnticonvulsivantesDoença de Whipple FenitoínaEsclerodermia FenobarbitalAmiloidose PrimidonaDiabetes mellitus Carbamazepina

Contraceptivos oraisSulfassalazinaColestiraminaTriantereno

QUADRO 32 – Causas de deficiência de folato.Fonte: LEE, 1998 d, p. 965-968; BABIOR, 2006, p. 489.

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Deficiência dietética (rara) Absorção diminuída (continuação)Absorção diminuída Doenças localizadas no íleo

Anemia perniciosa Ressecção e derivação ilealCirurgia gástrica Doença de Crohn

Gastrectomia total Doença celíacaGastrectomia parcial Espru tropicalDerivação gástrica Má-absorção induzida por medicamentos

Síndrome de Zollinger-Ellison Ácido paraminossalicílicoCrescimento bacteriano excessivo no intestino Colchicina

delgado EtanolDivertículos NeomicinaAnastomoses Cloreto de potássioFístulas Omeprazol, LansoprazolAlças cegas Metformina, FenforminaEstenoses Insuficiência pancreáticaEsclerodermia Doenças herdadasAmiloidose Deficiência congênita de fator intrínseco

Infecção por Diphyllobothrium latum Anemia megaloblástica familiar (doença deImerslund-Gräsbeck)

Hemodiálise

QUADRO 33 – Causas de deficiência de cobalamina.Fonte: LEE, 1998 h, p. 941, 953-955; BABIOR, 2006, p. 497-498.

Antagonistas do folato Análogos da pirimidinaMetotrexato CitarabinaPirimetamina FluoruracilaTrimetoprim FloxuridinaSulfassalazina ZidovudinaTriantereno Inibidores da ribonucleotídeo redutasePemetrexede HidroxiuréiaPentamidina Outros

Análogos da purina Óxido nitrosoMercaptopurina ArsênicoTioguaninaAzatioprinaAciclovir

QUADRO 34 – Medicamentos associados a distúrbios da síntese do DNA.Fonte: BABIOR, 2006, p. 497; LEE, 1998 f p. 976.

DEFINIÇÃOAnemia macrocítica[...] A anemia é classificada como macrocítica quando o VCM excede 100 fL. Geralmente, a HCM (hemoglobina corpuscular média) também está aumentada, porém, o CHCM permanece dentro dos limites normais. [...]. (LEE, 1998 b, p; 909).

AVALIAÇÃO LABORATORIALAchados hematológicos (LEE, 1998 b, p. 915-916)O sangue. As anemias megaloblásticas geralmente desenvolvem-se gradualmente, e o grau de anemia é frequentemente severo quando primeiro detectadas. Valores de hemoglobina menores que 7 ou 8 g/dL não são incomuns. A macrocitose caracteristicamente precede o desenvolvimento da anemia e pode mesmo ser assim por vários anos. Uma vez desenvolvida a anemia, o aumento no VCM tende a ser aproximadamente proporcional à diminuição na concentração de hemoglobina. O VCM geralmente fica entre 110 e 130 fL, porém, com graus extremos de anemia pode chegar tão alto quanto 160 fL. A macrocitose pode ser ocultada ou mascarada por deficiência de ferro, doenças inflamatórias ou talassemia menor coexistente. Apenas raramente, as anemias megaloblásticas têm um VCM normal quando registradas na ausência dessas complicações.

A macrocitose tende a ser mais leve na anemia não-megaloblástica; de fato, essas anemias podem mesmo ser normocíticas na apresentação.

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A pancitopenia frequentemente acompanha a anemia megaloblástica, porém, não a maioria das condições não-megaloblásticas. Portanto, a detecção de leucopenia, trombocitopenia ou ambos, na presença de macrocitose, sugere anemia megaloblástica.

O exame do esfregaço sanguíneo frequentemente detecta os dois achados mais valiosos para a diferenciação da anemia megaloblástica da não-megaloblástica: hipersegmentação dos neutrófilos e macrócitos ovais. A hipersegmentação dos neutrófilos é um dos sinais mais sensíveis e específicos de anemia megaloblástica. [...] Normalmente, os núcleos dos neutrófilos segmentados circulantes têm menos de 6 lobos. Na anemia megaloblástica, neutrófilos com 6 a 10 ou mais lobos podem ser detectados. O procedimento mais simples para detecção da hipersegmentação é examinar 100 neutrófilos consecutivos no esfregaço sanguíneo e anotar o número de células com 6 ou mais lobos. Em um grande estudo, mais de 98% dos pacientes com anemia megaloblástica tinham pelo menos um neutrófilo com 6 lobos das 100 células estudadas, comparado com apenas 2% dos indivíduos controles normais. A hipersegmentação está entre as primeiras anormalidades hematológicas a aparecer quando o estado megaloblástico desenvolve. [...].

Os principais produtos da eritropoese megaloblástica são os eritrócitos macrocíticos com uma forma inconfundivelmente oval. Tais células são bem preenchidas com hemoglobina, e frequentemente a palidez central está reduzida ou ausente. A forma oval pode ser útil na diferenciação das anemias megaloblásticas das outras causas de macrocitose; os macro-reticulócitos que caracterizam a eritropoese acelerada tendem a ser redondos e inconfundivelmente azuis ou cinzas na técnica de Romanovsky. Os macrócitos espessos da doença hepática geralmente são redondos e, além disso, parecem como células alvo ou como células com áreas aumentadas de palidez central.

Embora os macrócitos ovais sejam proeminentes na anemia megaloblástica, o tamanho e a forma das hemácias pode variar consideravelmente. Medidas quantitativas de anisocitose, como o RDW, estão substancialmente aumentadas, e o aumento pode preceder o desenvolvimento da anemia. As alterações morfológicas do esfregaço sanguíneo, entretanto, são mais evidentes quando a anemia é pronunciada. A fragmentação das hemácias pode ser impressionante.

Medula óssea. Apesar das alterações características no esfregaço sanguíneo, o exame da medula óssea pode ser necessário para classificar a anemia como megaloblástica. A medula megaloblástica é celular e frequentemente hiperplásica, com predomínio de precursores eritrocitários. Os megaloblastos característicos são diferenciados pelo seu grande tamanho e, especialmente, por sua cromatina nuclear delicada. [...].

A identificação de megaloblastos ortocromáticos é particularmente útil no reconhecimento da anemia megaloblástica porque eles diferem muito de qualquer célula encontrada na medula normal. No megaloblasto ortocromático, o citoplasma abundante parece maduro (rosa), enquanto o núcleo parece imaturo como resultado da alteração megaloblástica.

A leucopoese também é anormal; leucócitos extraordinariamente grandes (até 20 a 30 μm) são encontrados. [...].

Em geral, a proliferação dos megacariócitos é menos perturbada que a das outras duas linhagens celulares. [...].

Todas as alterações descritas variam de intensidade dependendo do grau de deficiência ou do defeito metabólico levando à anemia. Quando a deficiência é leve e a anemia é leve, megaloblastos inequívocos na medula podem ser difíceis de achar. [...].

A morfologia da medula óssea nas anemias não-megaloblásticas varia consideravelmente com a enfermidade individual. Em algumas delas, a hiperplasia eritróide pode ser proeminente, porém, nem megaloblastos nem leucócitos gigantes são encontrados.

Níveis de vitamina B12 e folato no soro e nos eritrócitos (LEE, 1998 b, p. 916-918)A determinação dos níveis de vitamina B12 e folato séricos é uma forma valiosa de diferenciação entre os dois estados de deficiência. [...].

A maioria da vitamina B12 no soro está ligada à proteína de armazenagem, transcobalamina-I, e supõe-se que esteja em equilíbrio com os estoques teciduais. Portanto, o nível de vitamina B12 sérica geralmente é um índice confiável do conteúdo de vitamina corporal total. Existe uma grande diferença entre os valores normais e aqueles característicos de deficiência de vitamina B12 [...]; entretanto, valores na faixa de cerca de 120 a 180 ng/L estão numa zona cinzenta, nem claramente normal nem claramente anormal. A medula torna-se megaloblástica quando os níveis de B12 sérica caem para 70 a 154 ng/L.

A utilidade diagnóstica das concentrações de B12 sérica é um pouco limitada pela observação que elas podem ser subnormais em pacientes com deficiência de folato. Em cerca de metade desses

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pacientes, os valores são menores que 100 ng/L. Em pacientes com deficiência de folato, porém, não naqueles com deficiência de vitamina B12, os níveis séricos de vitamina B12 retornam ao normal quando o folato é administrado. Outras causas de valores falsos para vitamina B12 sérica são listadas no Quadro 35.

Valores falsamente elevados (ocultando a Valores falsamente baixosdeficiência) Artefato causado por radioatividade no soro Artefato do exame radioativo (após cintilografias com gálio ou tecnécio)Proteínas de ligação sérica anormais (doença Deficiência de folato

hepática, leucemia mielóide crônica) No mieloma ou na anemia aplásticaInjeção de vitamina B12 precedendo a coleta Gestação normal; anticoncepcionais orais

da amostra Deficiência de transcobalamina-IDeficiência de ferro severa ?Medicações interferindo com o exame

microbiológico: antibióticos, clorpromazina,antagonistas do folato

Alta dose de vitamina CIndivíduos idosos

QUADRO 35 – Problemas na interpretação dos níveis séricos de vitamina B12.Fonte: LEE, 1998 b, p. 917; SHAYNE; LICHTMAN, 2006, p. 114.

Um grande estudo de pacientes com níveis de vitamina B12 sérica menor que 200 ng/L descobriu que tantos quantos 40% deles não tinham deficiência de vitamina B12. Portanto, um nível baixo de vitamina B12 por si só não constitui evidência específica de deficiência. Dos pacientes restantes, muitos tinham achados insignificantes e careciam das características de anemia perniciosa plenamente desenvolvida. O teste, portanto, é sensível o suficiente para detectar doença leve ou precoce.

[...] Ao contrário da vitamina B12 sérica, o folato sérico é lábil, sendo sensível a alterações de curto prazo no balanço de folato. Portanto, a concentração de folato sérico pode aumentar dentro de umas poucas horas após o consumo de alimentos contendo folato. Além disso, um consumo baixo de folato pode resultar em níveis séricos reduzidos antes que a deficiência verdadeira desenvolva. O nível de folato eritrocitário é um índice melhor dos estoques de folato teciduais, e seu significado em relação à deficiência de folato é mais aproximadamente equivalente àquele dos níveis de vitamina B12 sérica na deficiência de vitamina B12. Os níveis de folato eritrocitário são estabelecidos durante a formação da hemácia e persistem durante toda a sua vida. Portanto, pode levar 3 a 4 meses de privação de folato antes que valores baixos sejam obtidos.

Em pacientes com deficiência de folato, os valores para o folato sérico e eritrocitário são subnormais. Em pacientes com deficiência de vitamina B12, os níveis de folato sérico tendem a estar aumentados; em cerca de 25% dos casos, os níveis excedem o limite superior do normal. Ao contrário, os níveis de folato eritrocitário caem. [...] Por outro lado, por razões que não estão claras, os níveis de folato sérico podem diminuir em 2 a 10% dos pacientes com deficiência de B12.

Devido a sobreposição ocasional nos valores entre indivíduos com deficiência de vitamina B12 e aqueles com deficiência de folato, é geralmente prudente determinar os níveis séricos de ambas vitaminas e o nível de folato eritrocitário ao mesmo tempo. Por exemplo, um paciente com deficiência de folato pode manifestar reduções modestas nos níveis de vitamina B12 sérica, porém, os níveis de folato sérico e eritrocitário provavelmente estão mais profundamente diminuídos. Ao contrário, o paciente típico com deficiência de vitamina B12 pode ter níveis de vitamina B12 sérico e de folato eritrocitário reduzidos e concentrações aumentadas de folato sérico.

Acidúria metilmalônica (BABIOR, 2006, p. 494).Exceto quando causada por um erro inato do metabolismo, a acidúria metilmalônica é um indicador confiável da deficiência de cobalamina. Indivíduos normais excretam apenas traços de metilmalonato (0 – 3,4 mg/dia). Na deficiência de cobalamina, o metilmalonato urinário geralmente está elevado. A terapia com cobalamina restaura a excreção ao normal em poucos dias.

Ácido metilmalônico e homocisteína sérica (BABIOR, 2006, p. 494-495)Níveis de ácido metilmalônico e homocisteína séricos elevados são indicadores da deficiência tecidual de cobalamina. Seus níveis estão elevados em mais de 90% dos pacientes com deficiência de cobalamina e aumentam antes dos níveis séricos de cobalamina caírem para níveis subnormais. A homocisteína e/ou o ácido metilmalônico séricos elevados provavelmente são os indicadores mais confiáveis da deficiência de cobalamina em pacientes sem um distúrbio congênito em seu metabolismo.

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ABORDAGEM DIAGNÓSTICAQuando confrontado com um problema diagnóstico envolvendo anemia macrocítica, o médico deve primeiro tentar diferenciar entre anemia megaloblástica e não-megaloblástica. Os passos mais úteis para este propósito são exames morfológicos. O diagnóstico de anemia megaloblástica pode ser feito com base na presença de neutrófilos hipersegmentados e macrócitos ovais no sangue ou de megaloblastos típicos na medula. Essas características estão ausentes em pacientes com anemia macrocítica não-megaloblástica. No último grupo, os macrócitos tendem a ser redondos e frequentemente finos. Policromatofilia e reticulocitose podem ser proeminentes.

As anemias não-megaloblásticas compreendem distúrbios caracterizados por um número aumentado de reticulócitos e aquelas nos quais os reticulócitos estão em número normal ou diminuído.

Na maioria dos casos de anemia megaloblástica, um diagnóstico preliminar pode ser proposto com base na evidência fornecida pela história e exame físico. Outros fatores merecem atenção particular: idade do paciente, adequação da dieta, associação com gravidez, história de operações gastrointestinais, sintomas de esteatorréia, exposição a medicamentos, alcoolismo, história familiar e a presença de doença neurológica.

[...]. Para os casos difíceis, os métodos laboratoriais discutidos previamente podem ser usados para o diagnóstico preciso. A seleção mais apropriada desses testes e a interpretação dos resultados dependem da análise cuidadosa dos dados clínicos pelo médico.

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Reticulócitos, contagem; Haptoglobina; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Antigliadina (glúten) – IgA; Antigliadina (glúten) – IgG; Anticorpos antiendomísio – IgA.

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ANEMIA NORMOCÍTICACAUSAS

Associada com produção eritrocitária Associada com produção eritrocitáriaaumentada (IPR > 3) diminuída (continuação)Anemia hemolítica (Quadros 38 e 39) Hipoproliferativa (continuação)Anemia aguda pós-hemorrágica Insuficiência renal crônica

Associada com produção eritrocitária Doenças endócrinasdiminuída (IPR < 2) HipotireoidismoEritropoese ineficaz Insuficiência adrenal

Anemia megaloblástica mascarada Hipogonadismo testicularAnemias diseritropoéticas congênitas Hipopituitarismo

Hipoproliferativa HiperparatireoidismoAnemia aplástica (Quadros 68 e 69) Deficiências nutricionais (outras)Aplasia pura da série vermelha (Quadro 37) Desnutrição protéico-calóricaInfiltração medular Deficiência de vitamina B2 (riboflavina)

Neoplasias hematológicas (Quadro 67) Deficiência de niacina (pelagra)Anemia mielopática (Quadro 72) Anemia do espaço aéreo

Síndromes mielodisplásicas Mecanismo desconhecidoDeficiência de ferro HipertireoidismoAnemia da inflamação (Quadro 24)

QUADRO 36 – Causas de anemia normocítica.Fonte: LEE, 1998 b, p. 934; LEE, 1998 c, p. 905; LEE, 1998 i, p. 1497, 1508; LEE; HERBERT, 1998, p. 240; BEUTLER, 2006 a, p. 555.

Aplasia pura da série vermelha fetal Adquirida (continuação)(Hidropsia fetal não imune) Transitória

Infecção por Parvovírus B19 intra-uterina Infecção aguda por Parvovírus B19 na doençaHerdada hemolítica (crise aplástica transitória,(Anemia de Diamond-Blackfan) ~100%)

Mutações RPS19 (~25% dos casos) Eritroblastopenia transitória da infânciaOutras mutações Induzida por medicamentos

Adquirida AlopurinolCrônica Azatioprina

Idiopática FenitoínaDoenças linfoproliferativas Isoniazida

Leucemia linfocítica de grandes linfócitos T Penicilaminagranulares Procainamida

Leucemia linfocítica crônica RibavirinaLinfomas de Hodgkin Sulfas

Doenças auto-imunes SulfonamidasArtrite reumatóide TiclopidinaLúpus eritematoso sistêmico Ácido paraminossalicílicoMiastenia gravis AspirinaAnemia hemolítica auto-imune ChenopodiumHipogamaglobulinemia adquirida Cloreto de mercúrioTimoma Clorpropamida

Infecção persistente por Parvovírus B19 em Colchicinahospedeiro imunossuprimido (~15% dos Fenilbutazonacasos) Halotano

Pós-transplante de células tronco Heparinahematopoéticas alogênico Santonina

Induzida por medicamentos TolbutamidaAnticorpos anti-eritropoetinaGravidez

QUADRO 37 – Causas de aplasia pura da série vermelha.Fonte: YOUNG, 2006, p. 437, 440-441; WILLIAMS, 1998, p. 1474.

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DEFINIÇÃOAnemia normocíticaAs anemias normocíticas e normocrômicas são aquelas nas quais os valores para o VCM e o CHCM estão dentro dos limites normais, ou pelo menos caem entre 80 e 100 fL. [...]. (LEE, 1998 b, p; 933).

Índice de produção de eritrócitos (LEE, 1998 c, p. 904-905)A produção eritrocitária aumentada é indicada por um aumento nos reticulócitos circulantes. Um índice de produção de reticulócitos (IPR) pode ser calculado facilmente a partir dos dados hematológicos. O cálculo converte a contagem de reticulócitos, expressa como porcentagem, em um índice refletindo a taxa de produção, expressa como um múltiplo do normal. Duas correções são incorporadas no cálculo, uma para o grau de anemia (ou número de não-reticulócitos na circulação) e outra para a liberação precoce de reticulócitos da medula, um fenômeno conhecido como desvio. Como estes reticulócitos desviados são liberados em um estágio mais precoce de seu desenvolvimento, eles sobrevivem como reticulócitos por um período mais prolongado na circulação.

A correção para anemia é feita multiplicando a porcentagem de reticulócitos pela razão do hematócrito do paciente pelo valor normal médio. A correção para o desvio incorpora um valor para o tempo de maturação dos reticulócitos. O índice de produção de reticulócitos, proposto para corrigir tanto o desvio como a anemia, é calculado de acordo com a fórmula:

IPR = Porcentagem de reticulócitos x hematócrito do paciente (L/L) / 0,45 /

tempo de maturação dos reticulócitos (dias)

O tempo de maturação do reticulócito na circulação, uma medida do desvio, é considerado ser de 1,0 dia quando o hematócrito é 0,45 L/L, 1,5 dias quando 0,35, 2,0 dias quando 0,25, 2,5 dias quando 0,15. Por exemplo, em um hematócrito de 0,25 L/L e uma contagem de reticulócitos de 20%,

IPR = 20 x 0,25 / 0,45 / 2,0 = 5,5

O IPR médio é 1, porém, na presença de anemia, um aumento é esperado. Se o IPR excede a 3, supõe-se que a produção está aumentada, e, portanto, a anemia é o resultado de anemia hemolítica. Com um IPR menor que 2 supõe-se um defeito na produção. Os defeitos na produção são de dois tipos. A eritropoese pode ser insuficiente com um aumento ausente, reduzido, ou subótimo nos precursores eritrocitários (hipoproliferativa). Alternativamente, a produção de eritrócitos pode ser ineficaz, uma condição caracterizada por hiperplasia eritróide, porém, com produção de hemácias essencialmente não-viáveis. Na faixa do IPR entre 2 e 3, a situação cinética é incerta.

COMENTÁRIOS[...] Um problema na abordagem e na classificação das anemias que caem nesta categoria é que muitas têm valores variados para o VCM. Por exemplo, as anemias associadas com mixedema, doença hepática ou hemorragia aguda podem ser normocíticas ou levemente macrocíticas. Por outro lado, a anemia dos distúrbios crônicos, embora mais frequentemente normocítica e normocrômica, é ocasionalmente hipocrômica ou microcítica, e sua patogênese e os testes usados na sua detecção e no seu diagnóstico são melhor compreendidos no contexto das anemias microcíticas. Em outros distúrbios ainda, como a deficiência de ferro, as características morfológicas típicas tornam-se aparentes apenas quando a condição está plenamente desenvolvida; precocemente no curso da doença, a anemia pode ser normocítica e normocrômica. Finalmente, a macrocitose que geralmente chama a atenção da deficiência de vitamina B12 ou folato pode ser mascarada em associação com talassemia, deficiência de ferro ou infecção. (LEE, 1998 b, p; 934).

Outro problema que complica o entendimento das anemias normocíticas e normocrômicas é que elas, ao contrário das anemias macrocíticas ou das anemias microcíticas e hipocrômicas, não estão claramente relacionadas entre si por mecanismos patogenéticos comuns. Em vez disso, elas incluem doenças com etiologias notavelmente diferentes. Em muitos casos, a anemia é apenas de importância incidental, uma manifestação menor de uma doença sistêmica com outras consequências mais sérias. Algumas vezes, entretanto, é a primeira evidência da doença e o sinal que conduz a investigações resultando na descoberta do distúrbio subjacente. (LEE, 1998 b, p; 934).

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ABORDAGEM DIAGNÓSTICAClassificação e abordagem diagnóstica (LEE, 1998 b, p; 934-935)Apesar das etiologias variadas e da natureza frequentemente incidental das anemias normocíticas, elas podem ser classificadas de uma maneira que crie uma base para a investigação diagnóstica [...].

Como primeiro passo, o médico deve determinar se a resposta eritropoética é apropriada para o grau de anemia. Quando a função da medula óssea está intacta e o suprimento de ferro é amplo, a eritropoese pode aumentar seis a oito vezes quando os elementos eritróides na medula óssea tornam-se hiperplásicos. Felizmente, este exame da medula é raramente necessário para determinar se a resposta eritropoética é adequada. Os sinais mais úteis são encontrados no sangue, onde a reticulocitose é proeminente, e em esfregaços corados rotineiramente, onde macrócitos policromatofílicos são detectados. [...] Essas manifestações de resposta medular apropriada são típicas da anemia hemolítica e da anemia pós-hemorrágica, embora a resposta no último distúrbio possa ser limitada pelo suprimento de ferro. A história, o exame físico e os sinais de destruição eritrocitária excessiva, como hiperbilirrubinemia e excreção de urobilinogênio excessiva, fornecem a informação necessária para diferenciar facilmente essas duas condições.

Quando a anemia é aparente e uma resposta eritropoética apropriada está ausente, o observador pode presumir que o distúrbio subjacente afeta diretamente ou indiretamente a medula óssea. Os efeitos indiretos devem ser investigados primeiro porque frequentemente o diagnóstico pode ser feito sem recorrer à aspiração e à biópsia de medula. Vários distúrbios estão associadas com secreção reduzida do hormônio eritropoético eritropoetina. O diagnóstico não necessita estabelecer que os níveis de eritropoetina estão baixos nessas condições; testes de triagem geralmente descobrem a doença sistêmica subjacente. Para este propósito, as funções dos rins, fígado e glândula tireóide devem ser avaliadas através do uso de testes bioquímicos apropriados.

Embora a desnutrição protéico-calórica severa seja acompanhada por secreção de eritropoetina reduzida e uma anemia normocítica leve, tal subnutrição é rara nos países temperados e portanto é improvável confundi-la com outros distúrbios sistêmicos.

[...] Finalmente, o ferro sérico e a capacidade de ligação do ferro em conjunto, quando necessário, com coloração para ferro medular e ferritina sérica ou níveis do receptor da transferrina devem facilitar a detecção da anemia dos distúrbios crônicos ou da deficiência de ferro precoce.

A suspeita de doença medular intrínseca deve ser particularmente grande quando a anemia está associada com leucopenia e trombocitopenia, ou quando anormalidades morfológicas sugestivas de infiltração medular são encontradas no esfregaço sanguíneo. As últimas incluem hemácias nucleadas, hemácias em lágrima, leucócitos imaturos, e plaquetas grandes e bizarras ou fragmentos de megacariócitos. Neutrófilos hipersegmentados são um sinal útil de anemia megaloblástica mascarada. Quando tais alterações são detectadas, a aspiração e a biópsia de medula devem ser realizadas na maioria dos casos. A hipoplasia é detectada facilmente pelo uso desses procedimentos, e elementos infiltrantes podem ser demonstrados. As anemias diseritropoéticas são identificadas pela presença de multinuclearidade proeminente dos normoblastos medulares. Com as deficiências de vitamina B12 ou de folato, alterações megaloblásticas podem ser aparentes, junto com metamielócitos gigantes; os últimos são particularmente característicos do estado megaloblástico mascarado. [...].

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Reticulócitos, contagem; Bilirrubinas; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre – zinco; Creatinina; Proteínas totais, albumina e globulina; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Cálcio sérico; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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ANEMIA HEMOLÍTICACAUSAS

Defeitos na membrana eritrocitária Deficiência das enzimas glicolíticasEsferocitose hereditária eritrocitáriasDoenças eliptocíticas hereditárias Deficiência de piruvato quinase

Eliptocitose hereditária Deficiência de glicose-6-fosfato isomerasePiropoiquilocitose hereditária Deficiência de fosfofrutoquinase-1Ovalocitose do sudeste asiático Deficiência de triose-fosfato isomerase

Doenças estomatocíticas hereditárias Deficiência de hexoquinaseEstomatocitose hereditária desidratada / Deficiência de fosfoglicerato quinase

Xerocitose hereditária Deficiência de aldolaseEstomatocitose hereditária / Hidrocitose Deficiência de fosfoglicerato mutase

hereditária Anormalidade do metabolismo deSíndromes intermediárias nucleotídeos eritrocitáriosSíndrome da deficiência de Rh Deficiência de pirimidina 5'-nucleotidaseFamilial deficiency of high-density lipoproteins Deficiência de adenilato quinase

Doenças acantocíticas hereditárias Excesso de adenosina deaminaseAbetalipoproteinemia Deficiência das enzimas envolvidas na viaSíndrome de neuroacantocitose de McLeod das pentoses-fosfato e no metabolismo da

Doenças codocitárias hereditárias glutationaDeficiência de lecitina aciltransferase Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase

Defeitos na estrutura das globinas Deficiência de glutationa redutaseHemoglobinas instáveis Deficiência de glutationa sintetaseAnemia falciforme Deficiência de glutamato-cisteína ligaseOutras hemoglobinopatias homozigóticas Defeitos na síntese das globinas

Doença da hemoglobina C Talassemias (Quadros 25 e 26)Doença da hemoglobina DDoença da hemoglobina E

Hemoglobinopatias duplamente heterozigóticasDoença da hemoglobina SCTalassemia beta falciformeOutras

QUADRO 38 – Causas herdadas de anemia hemolítica.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1112; GALLAGHER, 2006, p. 588, 590, 593-597.

Anemia hemolítica imune Trauma mecânicoTransfusão de sangue incompatível (Síndromes de fragmentação das hemácias)Doença hemolítica do recém-nascido Hemoglobinúria da marchaAnemia hemolítica imune induzida por medicamentos Anormalidades cardíacas e dos grandes vasos

(Quadro 40) (Anemia hemolítica macroangiopática)Anemia hemolítica auto-imune (AHAI) Prótese valvar cardíaca

AHAI por anticorpos quentes (Quadro 41) Doença valvar não operadaAHAI por anticorpos frios Reparo intracardíaco

Mediada por crio-aglutininas (Quadro 42) Coarctação da aortaMediada por crio-hemolisinas (Quadro 43) Doença dos pequenos vasos

AHAI por anticorpos mistos (Quadro 44) (Anemia hemolítica microangiopática)Agentes infecciosos (Quadro 45) Microangiopatias trombóticas (Quadro 47)Substâncias químicas, medicamentos e Coagulação intravascular disseminada

venenos (Quadro 46) (Quadro 106)Agentes físicos Neoplasias vasculares

Injúria térmica Síndrome de Kasabach-MerrittHipofosfatemia Hemangioendotelioma kaposiformeHemoglobinúria paroxística noturna Angioma em tufosAnemia acantocítica na doença hepática Hemangioma cavernoso gigante do fígadoDeficiência de vitamina E em recém-nascidos

QUADRO 39 – Causas adquiridas de anemia hemolítica.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1112; FOERSTER, 1998 b, p. 1308; PACKMAN, 2006, p. 730; BAKER; MOAKE, 2006, p. 713.

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Mecanismo complexo ternário Mecanismo hapteno ou adsorção doQuinina medicamentoQuinidina PenicilinasClorpropamida CefalosporinasRifampicina TetraciclinaAntazolina MercaptopurinaTiopental CarbromalTolmetina TolbutamidaProbenecida CianidanolNomifensina Mecanismo incertoCefalosporinas MefenitoínaDietilestilbestrol FenacetinaAnfotericina B InseticidasDoxepina ClorpromazinaDiclofenaco MelfalanoEtodolaco Isoniazida

Mecanismo auto-anticorpo Ácido paraminossalicílicoCefalosporinas ParacetamolTolmetina TiazidasNomifensina EstreptomicinaMetildopa IbuprofenoLevodopa TrianterenoÁcido mefenâmico EritromicinaTeniposídeo FluoruracilaCianidanol Ácido nalidíxicoLatamoxefe SulindacoGlafenina OmeprazolProcainamida TemafloxacinoDiclofenaco CarboplatinaPentostatina Adsorção não-imunológica de proteínaFludarabina CefalosporinasCladribina Cisplatina

QUADRO 40 – Medicamentos associados à anemia hemolítica imune e/ou teste de Coombs positivo.Fonte: PACKMAN, 2006, p. 732.

Primária ou idiopática Secundária (continuação)Secundária Neoplasias não-linfóides

Doenças linfoproliferativas Cisto dermóide do ovárioLeucemia linfocítica crônica TeratomaLinfomas de Hodgkin Sarcoma de KaposiLinfomas não-Hodgkin Carcinoma

Doenças reumáticas TimomaLúpus eritematoso sistêmico ImunodeficiênciasArtrite reumatóide Vírus da imunodeficiência humanaEsclerodermia Outras

Doenças inflamatórias crônicas Medicamentos (Quadro 40)Colite ulcerativa

QUADRO 41 – Causas de anemia hemolítica auto-imune por anticorpos quentes.Fonte: PACKMAN, 2006, p. 730; THOMAS, 1998, p. 1246.

39

Doença por crio-aglutininas crônica Secundária (continuação)idiopática (primária) Infecções

Secundária Mycoplasma pneumoniaeDoenças linfoproliferativas Mononucleose infecciosa

Leucemia linfocítica crônica OutrasLinfoma linfoplasmocítico AdenovírusLinfoma de células T angioimunoblástico CitomegalovírusMieloma múltiplo EncefaliteOutros linfomas Vírus influenza

Malignidades não-hematológicas (raras) PsitacoseCarcinoma escamoso do pulmão RubéolaAdenocarcinoma adrenal metastático VaricelaAdenocarcinoma do cólon Vírus da imunodeficiência humanaCarcinoma basocelular CaxumbaTumor misto da parótida Doença dos legionáriosSarcoma de Kaposi Escherichia coli

Outras doenças Endocardite bacteriana subagudaDoenças auto-imunes ListerioseEosinofilia tropical Sífilis

TripanossomíaseMalária

QUADRO 42 – Causas de anemia hemolítica auto-imune por anticorpos frios mediada por crio-aglutininas.Fonte: PACKMAN, 2006, p. 730; THOMAS, 1998, p. 1239-1240.

Hemoglobinúria paroxística ao frio crônica Secundária (continuação)idiopática (primária) Infecção viral (relativamente comum)

Secundária (Anemia hemolítica de Donath-Landsteiner)Hemoglobinúria paroxística ao frio crônica Sarampo

secundária a sífilis congênita ou terciária Vacina contra sarampo(muito rara) Caxumba

Mycoplasma pneumoniaeInfluenzaAdenovírusVaricelaCitomegalovírusHaemophilus influenzaeMononucleose infecciosa

QUADRO 43 – Causas de anemia hemolítica auto-imune por anticorpos frios mediada por crio-hemolisinas.Fonte: PACKMAN, 2006, p. 730; THOMAS, 1998, p. 1244.

Primária ou idiopática SecundáriaLúpus eritematoso sistêmicoDoenças linfoproliferativasInfecções virais

QUADRO 44 – Causas de anemia hemolítica auto-imune por anticorpos mistos.Fonte: PACKMAN, 2006, p. 730; THOMAS, 1998, p. 1245.

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Bacterianas ViraisBacillus anthracis CitomegalovírusBartonella bacilliformis Hepatite ACampylobacter jejuni Hepatite BClostridium welchii Hepatite CEscherichia coli Parvovírus B19Fusobacterium necrophorum Vírus CoxsackieHaemophilus influenzae Vírus da imunodeficiência humanaLeptospira ballum e/ou Leptospira butembo Vírus da caxumbaMycobacterium tuberculosis Vírus da rubéolaNeisseria meningitidis Vírus de Epstein-BarrSalmonella Vírus do herpes simplesShigella Vírus varicela-zosterStreptococcus ProtozoáriasStreptococcus pneumoniae Babesia microtiYersinia enterocolitica Babesia divergensVibrio cholerae Leishmania donovaniBorrelia recurrentis Plasmodium falciparumSalmonella typhi Plasmodium malariae

Fúngicas Plasmodium vivaxAspergillus Toxoplasma

Micoplasmoses Trypanosoma bruceiMycoplasma pneumoniae

QUADRO 45 – Infecções associadas à anemia hemolítica.Fonte: BEUTLER, 2006 e, p. 724; LEE, 1998 a, p. 1295.

Medicamentos e substâncias químicas Medicamentos e substâncias químicasoxidantes não-oxidantesCompostos aromáticos Arsênio

Sulfonamidas Ácido pirogálicoSulfonas EstibinaFenazopiridina ChumboNitrofurantoína Anidrido trimetílicoFenacetina CobreSalicilatos PropiltiouracilaFenol ApiolCresol (Lysol) MefenesinaNaftaleno Glicerol (intravenoso)Nitrobenzeno Etileno-bis-ditiocarbamato de zincoResorcina ÁguaAnilina Ácido 2,4-diclorofenoxiacéticoFenilsemicarbazida OmeprazolFenilidrazina Anemia hemolítica associada comEspíritos minerais hemodiálise

Cloratos CloraminasNitratos FormaldeídoOxigênio Dialisado superaquecidoHidroxilamina NitratosAzul de metileno (em lactentes) CobreHematina VenenosPentaclorofenol AranhasCisplatina Loxosceles reclusa

Outras espécies de LoxoscelesCobrasAbelhasVespasEscorpião

QUADRO 46 – Medicamentos, substâncias químicas e venenos associados à anemia hemolítica.Fonte: LEE, 1998 a, p. 1296, 1298; BEUTLER, 2006 d, p. 718-719.

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PTT congênita (síndrome de Upshaw- Microangiopatia trombótica secundáriaSchulman) (continuação)Deficiência herdada de ADAMTS13 Doenças auto-imunes

PTT idiopática Lúpus eritematoso sistêmicoCom deficiência adquirida de ADAMTS13 Esclerose sistêmicaSem deficiência adquirida de ADAMTS13 Granulomatose de Wegener

Síndrome hemolítico-urêmica Arterite de células gigantesDiarréia positiva Outras vasculites(Infecciosa, associada a toxina Shiga) Síndrome antifosfolípide

Forma epidêmica Medicamentos (Quadro 50)Forma esporádica Comumente implicados

Diarréia negativa Auto-imune com anticorpos anti-ADAMTS13Deficiência herdada de proteínas reguladoras Ticlopidina

do complemento (fator H, proteína cofator Clopidogrel (mecanismo pode ser variável)de membrana, fator I) Auto-imune sem anticorpos anti-ADAMTS13

Microangiopatia trombótica secundária QuininaInfecções (Quadro 48) Toxicidade relacionada à doseAssociada a gravidez Mitomicina C

Síndrome HELLP GencitabinaPrimária CiclosporinaComplicando pré-eclâmpsia ou eclâmpsia Tacrolimo

Associada a transplante de tecidos Outros medicamentosInjúria por quimioterapia ou radioterapia Pós-operatórioRejeição de enxerto Hipertensão malignaDoença enxerto-hospedeiro Doenças que causam coagulação intravascular

Malignidades disseminadas (Quadro 49) disseminada

QUADRO 47 – Classificação e causas das microangiopatias trombóticas.Fonte: SADLER; PONCZ, 2006, p. 2035, 2037; BAKER; MOAKE, 2006, p. 709, 713.

Bacterianas ViraisActinomyces turicensis Coxsackie BCampylobacter jejuni CitomegalovírusEnterobacter EchovírusEscherichia coli (sem toxina Shiga) Vírus de Epstein-BarrEscherichia coli (com toxina Shiga) Vírus da imunodeficiência humana (geralmenteEstreptococos do grupo a com complicação infecciosa bacteriana)Legionella pneumophila Vírus do herpes simplesPseudomonas aeruginosa Herpes vírus humano tipo 6Salmonella typhi Vírus T-linfotrópico humano tipo IStaphylococcus aureus InfluenzaShigella dysenteriae Parvovírus B19Streptococcus pneumoniae FúngicasYersinia pseudotuberculosis Aspergillus fumigatus

Riquetsioses Blastomyces speciesRickettsia rickettsii Candida albicans

Micoplasmoses Candida glabrataMycoplasma pneumoniae Candida krusei

QUADRO 48 – Infecções associadas à microangiopatia trombótica secundária.Fonte: SADLER; PONCZ, 2006, p. 2036.

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Adenocarcinomas Outras malignidadesEstômago (55%) EritroleucemiaMama (13%) HemangiopericitomaPulmão (10%) HepatomaOutros adenocarcinomas Melanoma

Origem desconhecida Carcinoma de pequenas células do pulmãoPróstata Câncer de testículoCólon Carcinoma de células escamosas da faringeVesícula biliar TimomaPâncreasOvário

QUADRO 49 – Malignidades disseminadas associadas à microangiopatia trombótica secundária.Fonte: BAKER; MOAKE, 2006, p. 711.

Mediação imunológica Agentes imunossupressores eQuinina antiinflamatóriosTiclopidina CiclosporinaClopidogrel Tacrolimo

Agentes antineoplásicos PenicilaminaÁcido all-trans-retinóico Muromonabe CD3Bleomicina associada a cisplatina AlfainterferonaCarmustina BetainterferonaCitarabina HormôniosDaunorrubicina Contraceptivos orais combinadosEstramustina Mestranol, noretindronaGencitabina Adesivo transdérmico de 17β estradiolLomustina Estrógenos conjugadosMitomicina C Substâncias ilícitasTamoxifeno (associado à mitomicina C) Cocaína

Antibióticos HeroínaCiprofloxacino EcstasyClaritromicina Agentes antilipêmicosCefalosporina AtorvastatinaPiperacilina SinvastatinaRifampicina Antagonistas dos receptores H2Metronidazol CimetidinaPentostatina FamotidinaSulfonamidas OutrosPenicilina Picada de abelhaAmpicilina BupropionaValaciclovir Clorpropamida

Vacinações ProcainamidaVacina contra poliomielite IodoVacina tríplice (DPT) Monóxido de carbonoVacina BCG (bacilo Calmette-Guérin) Cloronaftaleno (em verniz)Vacina contra influenza

QUADRO 50 – Medicamentos e toxinas associados à microangiopatia trombótica secundária.Fonte: SADLER; PONCZ, 2006, p. 2037.

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DEFINIÇÃOComo geralmente entendido, o termo anemia hemolítica, ou melhor ainda distúrbios hemolíticos, é limitado a condições nas quais a taxa de destruição das hemácias está acelerada e a habilidade da medula óssea em responder ao estímulo da anemia está intacta. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1110).

ABORDAGEM DIAGNÓSTICAO diagnóstico final da uma das anemias hemolíticas é estabelecido por um processo de duas etapas: primeiro, demonstrando que uma anemia hemolítica está presente, e, segundo, determinando a causa específica da condição. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1126).

Estabelecendo a presença da anemia hemolíticaA anemia hemolítica é normalmente suspeitada quando a anemia existe em associação com sinais de destruição aumentada das hemácias (Quadro 51) e/ou sinais de produção das hemácias acelerada (Quadro 52). Entretanto, não existe um único teste para anemia hemolítica que seja totalmente confiável. Portanto, o diagnóstico requer a análise cuidadosa da informação eritrocinética junto com a devida consideração das situações que podem ser enganadoras (Quadro 53). [...]. (LEE, 1998 e, p. 1126).

Sobrevida das hemácias diminuída Ausência da haptoglobina séricaCatabolismo do heme aumentado Hemoglobina glicada diminuída

Nível de bilirrubina não-conjugada sérica Sinais de hemólise intravascularaumentado Hemoglobinemia

Produção de monóxido de carbono endógeno Hemoglobinúriaaumentada Hemossiderinúria

Taxa de produção de bilirrubina aumentada MetemalbuminemiaTaxa de excreção de urobilinogênio aumentada Nível de hemopexina sérica reduzido

Atividade da desidrogenase láctica sérica Queda no nível de hemoglobina sérica emaumentada uma taxa maior que 1,0 g/dL/semana

QUADRO 51 – Sinais laboratoriais de destruição acelerada das hemácias.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1116.

Sangue FerrocinéticosReticulocitose (policromasia, ponteado basófilo) Increased plasma iron turnoverMacrocitose Increased erythrocyte iron turnoverEritroblastose BioquímicosLeucocitose e trombocitose Creatina eritrocitária aumentada

Medula óssea Atividade aumentada de algumas enzimasHiperplasia eritróide eritrocitárias: hidroximetilbilano sintase,

hexoquinase, transaminase glutâmico-oxaloacética

QUADRO 52 – Sinais laboratoriais de eritropoese acelerada.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1120.

Associadas com anemia e reticulocitose Associadas com anemia e icterícia acolúricaHemorragia Eritropoese ineficaz (hemólise intramedular)Recuperação da deficiência de ferro, folato ou Sangramento para dentro de uma cavidade ou

cobalamina tecido do corpoRecuperação da falência medular, como na Icterícia acolúrica, sem anemia (Quadro 54)

cessação do consumo de álcool Infiltração medular (Quadro 72)Mioglobinúria

QUADRO 53 – Condições ocasionalmente confundidas com anemia hemolítica.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1126.

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Catabolismo do heme aumentado Patogênese mista (captação diminuída eAnemia hemolítica conjugação defeituosa)Eritropoese ineficaz Hiperbilirrubinemia neonatalExtravasamento de sangue dentro de tecidos Hiperbilirrubinemia induzida por medicamentos

ou cavidades do corpo NovobiocinaConjugação de bilirrubina defeituosa Difosfato sódico de menadiol

Deficiência completa da glucuronil transferase Estrógenos(síndrome de Crigler-Najjar) Patogênese incerta

Deficiência parcial da glucuronil transferase Síndrome de GilbertInibição por alguns esteróides (como Associada com alguns casos de hepatite ?

pregnanediol) Hiperbilirrubinemia da anastomose porto-cavaSíndrome de Lucey-Driscoll Exposição à alta altitude

(hiperbilirrubinemia neonatal familiar Jejumtransitória) Exercício

Icterícia do leite maternoGravidez

QUADRO 54 – Condições associadas com níveis elevados de bilirrubina não-conjugada.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1117.

Determinando a causa específica (LEE, 1998 e, p. 1126,1127)A análise diagnóstica deve começar com a informação da entrevista médica, dos resultados do exame do esfregaço sanguíneo e do teste de Coombs. A partir destes dados, cinco grupos de pacientes podem ser diferenciados.

1. Aqueles cujo diagnóstico é claro devido a exposição óbvia a agentes infecciosos, químicos ou físicos.

2. Aqueles com anemia hemolítica Coombs-positiva. Pode-se presumir que estes indivíduos possuem anemia hemolítica imune. A investigação subsequente requer a pesquisa para a doença subjacente bem como o estudo sorológico da natureza do anticorpo.

3. Aqueles com anemia hemolítica esferocítica, Coombs-negativa. Estes pacientes provavelmente possuem esferocitose hereditária. É apropriado confirmar a presença de esferócitos pelo teste de fragilidade osmótica e também tentar estabelecer a natureza familiar da doença estudando os membros da família. Algumas causas incomuns de esferocitose podem necessitar consideração se os estudos familiares não fornecerem discernimento; a anemia hemolítica imune pode estar associada com uma reação de Coombs negativa. Procedimentos mais sensíveis que o teste de Coombs de rotina podem ser úteis em tais circunstâncias. Nem sempre é fácil estabelecer a exposição a agentes químicos ou infecciosos produzindo esferocitose.

4. Aqueles com outras anormalidades específicas das hemácias (vide Alterações morfológicas das hemácias). Alguns poiquilócitos, como eliptócitos e células falciformes, são achados virtualmente patognomônicos. Outros, como fragmentação das hemácias extensa, identificam uma categoria na qual várias doenças pertencem.

5. Aqueles sem anormalidades morfológicas específicas e uma reação negativa ao teste de Coombs. Estes pacientes necessitam de uma bateria de testes de triagem, incluindo eletroforese de hemoglobina, teste de termo estabilidade para hemoglobinopatias instáveis, teste do ascorbato-cianeto, testes para deficiências de piruvato quinase e de glicose-6-fosfato desidrogenase, e um teste de triagem para hemoglobinúria paroxística noturna.

Se todos estes procedimentos produzirem resultados normais, é provável que seja difícil fazer o diagnóstico. Uma das deficiências das enzimas eritrocitárias mais raras é possível, porém estas entidades podem ser estabelecidas apenas usando testes específicos.

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COMENTÁRIOSSinais de destruição aumentada das hemáciasDesidrogenase láctica (LEE, 1998 e, p. 1118)A atividade da desidrogenase láctica frequentemente está aumentada em pacientes com anemia hemolítica, embora em grau não tão grande como na anemia megaloblástica. [...].

Outras condições médicas comuns podem causar aumentos na atividade da desidrogenase láctica sérica. Após um infarto do miocárdio [...] Níveis elevados também estão associados com infarto pulmonar, choque, trauma da parede torácica, pericardite aguda, infarto visceral, carcinomatose, doença renal aguda e crônica, doenças musculares, linfomas e leucemias agudas. A utilidade dos valores da desidrogenase láctica é limitada por sua falta de especificidade.

Desaparecimento da haptoglobina (LEE, 1998 e, p. 1118)Quando a hemoglobina entra no plasma, ela liga-se à haptoglobina, e o hepatócito remove o complexo. Como resultado, a haptoglobina tende a desaparecer do plasma em indivíduos com doença hemolítica. Entretanto, a interpretação dos níveis de haptoglobina é complicada pelo fato que a haptoglobina é um reagente de fase aguda, cuja síntese aumenta em resposta a doença inflamatória, infecciosa ou maligna. [...].

Apesar do sítio intravascular da função da haptoglobina, esta proteína torna-se depletada não apenas em associação com anemias hemolíticas intravasculares, mas, também em associação com condições caracterizadas por hemólise predominantemente extravascular, como anemia falciforme, esferocitose hereditária, eliptocitose hereditária e deficiência de piruvato quinase. [...] A haptoglobina também desaparece na anemia megaloblástica e em outras condições nas quais a hemólise é intramedular (eritropoese ineficaz). Em um estudo envolvendo 100 pacientes, um valor de haptoglobina inferior a 250 mg/L foi um indicador confiável de doença hemolítica. A sensibilidade do achado foi de 83% e a especificidade de 96%. Um nível baixo de haptoglobina indicou uma probabilidade de 87% de doença hemolítica. Apesar desses resultados, o uso da medida da haptoglobina para o propósito de detectar hemólise não é amplamente aceito, e sua utilidade tem sido questionada. Os valores também podem cair em associação com doença hepática devido síntese diminuída, e na deficiência hereditária da proteína. Além disso, infecções bem como condições inflamatórias e neoplásicas podem normalizar o valor da haptoglobina em pacientes com doença hemolítica.

Hemoglobina glicada (LEE, 1998 e, p. 1118)As hemoglobinas glicadas estão regularmente reduzidas em pessoas com doença hemolítica. Foi observada uma relação curvilínea com a sobrevida das hemácias. [...] O nível de hemoglobina glicada possivelmente está relacionado com a magnitude do processo hemolítico durante as 4 a 8 semanas prévias. A determinação da hemoglobina glicada pode provar ser uma medida útil de hemólise, contanto que diabetes mellitus e anemia pós-hemorrágica possam ser excluídos.

Sinais de hemólise intravascularHemoglobinemia (LEE, 1998 e, p. 1119)Os níveis de hemoglobina plasmática estavam normais em pacientes com a maioria das anemias hemolíticas hereditárias, incluindo esferocitose hereditária, porém, valores de 15 a 60 mg/dL foram notados em pacientes com anemia falciforme e talassemia maior. Os níveis também estavam aumentados na anemia hemolítica imune adquirida, severa, às vezes atingindo 100 mg/dL. Valores particularmente altos, de até 1.000 mg/dL, são encontrados apenas em pacientes com distúrbios associados com hemólise predominantemente intravascular.

Hemoglobinúria (LEE, 1998 e, p. 1119)A hemoglobinúria pode ser diferenciada da hematúria (hemácias inteiras na urina) pelo exame microscópico de uma amostra de urina recentemente coletada. A urina também pode ficar vermelha devido a ingestão de alguns medicamentos (fenazopiridina) ou alimentos (beterraba), ou devido porfirinúria ou mioglobinúria. Destes vários pigmentos urinários, apenas hemoglobina e mioglobina produzem uma reação positiva nos testes comumente disponíveis para sangue oculto [...].

A hemoglobinúria deve ser diferenciada da mioglobinúria, a qual ocorre como resultado de injúria muscular maciça por trauma, choque elétrico, trombose arterial, algumas toxinas, picada de cobra do mar Malayan, mioglobinúria idiopática, deficiência de miofosforilase (doença de McArdle) e outras causas. A mioglobina é um pigmento heme de baixo peso molecular; ela não se liga à haptoglobina e por isso não acumula em quantidade apreciável no plasma. Portanto, a inspeção do plasma pode ajudar a diferenciar a mioglobinúria da hemoglobinúria, com a presença de uma cor vermelha favorecendo a última.

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Sinais de eritropoese aceleradaReticulocitose (LEE, 1998 e, p. 1120-1121)Um número aumentado de reticulócitos continua a ser o índice de eritropoese acelerada mais prontamente disponível e mais frequentemente usado, mesmo embora os erros estatísticos na contagem deles sejam consideráveis. [...].

[...] Para propósitos clínicos, o número de reticulócitos mais frequentemente é relatado como a porcentagem do número de eritrócitos na amostra avaliada. Em muitos laboratórios, a faixa normal considerada é de 0,5 a 1,5%, porém, uma faixa normal mais acurada é de 0,8 a 2,5% em homens e de 0,8 a 4,1% em mulheres. Um cálculo pode ser feito para relatar os reticulócitos em número absoluto ou para calcular o índice de produção reticulocitária, porém, tais refinamentos são desnecessários para a maior parte dos propósitos clínicos.

Na maioria das variedades de anemia hemolítica, a contagem de reticulócitos aumenta consistentemente para níveis que correlacionam-se muito bem com a severidade do processo. Exceções ocorrem principalmente durante crises aplásticas.[...] Na anemia hemolítica imune idiopática, entretanto, uma grande proporção de pacientes tem contagens de reticulócitos normais. [...] Nesses indivíduos, o quadro pareceu ser complicado por hipoplasia medular generalizada ou eritróide, sugerindo que os auto anticorpos eram dirigidos contra elementos medulares bem como eritrócitos circulantes. Em outros casos, a ausência de reticulócitos esteve associadas com resultados negativos do teste da antiglobulina direta, como se os eritrócitos jovens tivessem sido seletivamente destruídas.

Determinando a causa específicaTeste da antiglobulina (Coombs) (LEE, 1998 e, p. 1124)O teste mais largamente usado para detecção de rotina da anemia hemolítica imune é o teste de Coombs ou da antiglobulina direto. Resultados do teste positivos indicam que as hemácias estão cobertas com IgG ou componentes do complemento, especialmente C3. O teste é geralmente satisfatório, porém, 2 a 5% dos pacientes com doença hemolítica imune têm resultados do teste negativos porque a quantidade de globulina na superfície celular está abaixo do limite de detecção. Raramente, os pacientes têm resultados do teste fracamente positivos e ausência de evidência de hemólise. [...].

Teste de fragilidade osmótica (LEE, 1998 e, p. 1124-1125)Fragilidade osmótica aumentada é observada em condições associadas com esferocitose. [...].

A resistência aumentada à quebra em soluções salinas hipotônicas é observada na talassemia, anemia falciforme e outras doenças com muitos leptócitos, incluindo células alvo, são encontrados. [...].

Portanto, a determinação da fragilidade osmótica parece ser de valor principalmente na confirmação de achados morfológicos importantes, especialmente a presença de esferócitos, porém, também de leptócitos. Tipicamente, entretanto, o teste de fragilidade osmótica não fornece informação que não seja prontamente disponível através do exame hábil de um esfregaço sanguíneo corado e bem preparado.

Testes para distúrbios hemolíticos associadas com a formação de corpúsculos de Heinz (LEE, 1998 e, p. 1125-1126)Em alguns distúrbios, o processo hemolítico depende da precipitação da hemoglobina, com a formação de inclusões conhecidas como corpúsculos de Heinz. Essas inclusões são rapidamente removidas pelo baço. A formação dos corpúsculos de Heinz é o principal mecanismo de hemólise na deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e distúrbios correlatos, na doença da hemoglobina instável, nas talassemias e em certos tipos de injúria química. [...] Células contendo essas inclusões podem ser encontradas no sangue durante uma reação medicamentosa aguda em indivíduos com deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase e, também, em indivíduos esplenectomizados com doença da hemoglobina instável. Entretanto, quando o baço está intacto as inclusões são removidas com tal eficiência que células contendo inclusões raramente são vistas.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (DESTRUIÇÃO DE HEMÁCIAS ACELERADA) Medicina nuclear: Determinação da sobrevida de hemácias.Medicina laboratorial: Bilirrubinas; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Hemoglobina glicada; Hemoglobina plasmática livre; Hemoglobina (urina); Hemossiderina (siderócitos) (urina).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (ERITROPOESE ACELERADA)Medicina laboratorial: Reticulócitos, contagem; Hemograma com contagem de plaquetas; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Transaminase oxalacética.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (DETERMINANDO A CAUSA ESPECÍFICA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Teste de Coombs direto; Teste de Coombs direto – gel teste; Teste de Coombs direto – monoespecífico (IgG, IgA, C3, C3d, Poliv. - AGH) – gel teste; Crio-aglutinina, globulina, dosagem, cada; Crio-aglutinina, globulina, pesquisa, cada; Anticorpos irregulares, pesquisa (meio salino a temperatura ambiente e 37o e teste indireto de coombs) ; Curva de resistência globular; Heinz, corpúsculos, pesquisa; Enzimas eritrocitárias, rastreio para deficiência; Enzimas eritrocitárias (adenilatoquinase, desidrogenase láctica, fosfofructoquinase, fosfoglicerato quinase, gliceraldeído, 3-fosfato desidrogenase, glicose fosfato isomerase, glicose 6-fosfato desidrogenase, glutation peroxidase, glutation reductase, hexoquinase, piruvato quinase, e triosefosfato isomerase) cada; Hemoglobina (eletroforese ou HPLC); Hemoglobinopatia – triagem (eletroforese de hemoglobina, hemoglobina fetal, reticulócitos, corpos de H, falcização hemácias, resistência osmótica, termo estabilidade); Creatinina; Ham, teste de; Imunofenotipagem para hemoglobinúria paroxística noturna; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma.Medicina transfusional: Identificação de anticorpos séricos irregulares antieritrocitários c/ painel de hemácias ; Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

Algumas anemias hemolíticas imune Alguns agentes químicosTransfusão de sangue ABO incompatível Administração intravenosa de água destiladaAHAI por anticorpos frios mediada por crio- Venenos de cobra e de aranha

hemolisinas Intoxicação por arsênicoIdiopática Reações medicamentosas agudas associadas

Algumas infecções com deficiência de glicose-6-fosfato Febre hemoglobinúrica na malária por desidrogenase

Plasmodium falciparum Injúria física (Síndromes de fragmentaçãoSepse por Clostridium welchii das hemácias)

Hemoglobinúria paroxística noturna Injúria térmica

QUADRO 55 – Anemias hemolíticas caracterizadas por hemólise predominantemente intravascular.Fonte: LEE, 1998 e, p. 1111.

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ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS DAS HEMÁCIAS

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DISCÓCITODefiniçãoO discócito é a forma assumida pela hemácia quando não é submetida a uma força deformante externa. É um disco liso e bicôncavo. [...]. (BULL, 2006, p. 377).

ESFERÓCITODefinição[...] o esferócito não é uma célula verdadeiramente esférica. Sua espessura é tão aumentada que a concavidade central é significativamente diminuída e pode ser despercebida. [...]. (BULL, 2006, p. 377).

CausasEritrócitos esféricos, ou esferócitos, são a marca registrada da esferocitose hereditária. Eles também são encontrados na maioria dos pacientes com anemias hemolíticas imune adquiridas, injúria térmica, hipofosfatemia, ou alguns tipos de intoxicação química. [...]. (LEE, 1998 e, p. 1123).

[...] Outras doenças, como doença hemolítica imune, deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase, algumas síndromes de fragmentação das hemácias, e injúria térmica e química às hemácias também estão associadas com esferócitos. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1141).

[...] Em recém-nascidos, incompatibilidade ABO deve ser considerada [...]. Outras causas de anemia hemolítica esferocítica, como hemólise auto-imune, sepse por Clostridium, reações transfusionais, queimaduras severas, e picadas de cobras, aranhas, abelhas e vespas [...]. Esferócitos ocasionais são vistos em pacientes com esplenomegalia (por exemplo, cirrose ou mielofibrose) ou em pacientes com anemias microangiopáticas [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 586-587).

ELIPTÓCITO (OVALÓCITO)DefiniçãoO eliptócito (ovalócito) basicamente é um disco bicôncavo oval. Ele mostra vários graus de aberração elíptica, variando de levemente oval a uma forma alongada, bipolar, quase cilíndrica. (BULL, 2006, p. 377).

CausasA marca registrada da eliptocitose hereditária é a presença de eliptócitos em forma de cigarro no esfregaço sanguíneo. [...] Esferócitos, estomatócitos e células fragmentadas podem ser vistas. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 590).

Na piropoiquilocitose hereditária, além dos achados no esfregação sanguíneo observados na eliptocitose hereditária, muitas hemácias possuem formas bizarras, com fragmentação ou budding. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 590).

A ovalocitose do sudeste asiático, também conhecida como eliptocitose melanesiana ou eliptocitose estomatocítica, é um traço herdado dominantemente caracterizado pela presença de hemácias ovais, muitas contendo um ou dois sulcos transversais ou uma fenda longitudinal. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 590).

Os eliptócitos podem ser vistos em associação com várias doenças, incluindo anemias megaloblásticas, anemias microcíticas hipocrômicas (deficiência de ferro e talassemia), síndromes mielodisplásicas, e mielofibrose. [...] A pseudoeliptocitose é um artefato na preparação do esfregaço sanguíneo. Os pseudoeliptócitos são encontrados apenas em algumas áreas do esfregaço, geralmente perto da parte de trás. Os eixos longos dos pseudoeliptócitos são paralelos, enquanto que os eixos dos verdadeiros eliptócitos são distribuídos aleatoriamente. (GALLAGHER, 2006, p. 590).

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ESTOMATÓCITODefiniçãoOs estomatócitos são hemácias com uma fenda ou estoma central no lugar de uma área de palidez quando examinadas em esfregaços secos. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1148).

Causas[...] Poucos estomatócitos podem ser observados em esfregaços sanguíneos de indivíduos normais, bem como de pacientes com alcoolismo agudo e doença hepatobiliar. Além disso, a estomatocitose adquirida ocorre em indivíduos recebendo alcalóides da vinca (vimblastina, vincristina). Grandes números de estomatócitos estão associados com doenças raras da permeabilidade catiônica da hemácia levando ao conteúdo de água dentro da hemácia aumentado (estomatocitose hereditária) ou à desidratação celular (xerocitose hereditária). Os estomatócitos também estão associados com a ausência de antígenos do grupo sanguíneo Rh na membrana da hemácia (fenótipo Rh nulo). [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1148).

Alguns casos de síndromes estomatocíticas hereditárias compartilham características de estomatocitose hereditária e xerocitose hereditária. Essas doenças têm sido caracterizadas como síndromes intermediárias. Caracteristicamente, os pacientes têm estomatócitos e/ou células alvo no sangue periférico. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 596).

A deficiência severa ou a ausência de lipoproteínas de alta densidade leva ao acúmulo de ésteres de colesterol em muitos tecidos, levando aos achados clínicos de amígdalas laranjas e hepatoesplenomegalia. As manifestações hematológicas relatadas incluem anemia hemolítica moderadamente severa com estomatocitose. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 597).

ACANTÓCITODefiniçãoAs hemácias espiculadas são classificadas em dois tipos: acantócitos e equinócitos. Os acantócitos são células densas e contraídas, com projeções irregulares a partir da superfície da hemácia que variam na largura e no comprimento. Os equinócitos têm pequenas projeções uniformes espalhadas uniformemente ao redor da circunferência da hemácia. As diferenças são vistas claramente na microscopia eletrônica, porém, podem ser difíceis de determinar nos esfregaços sanguíneos. Os acantócitos quase sempre são acompanhados pelos equinócitos, porém os equinócitos podem estar presentes isoladamente. Do ponto de vista diagnóstico a diferença não é crítica, e as doenças das hemácias espiculadas geralmente são classificadas juntas. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 591).

Causas[...] Adultos normais podem ter até 3 porcento de hemácias espiculadas no esfregaço sanguíneo, com níveis maiores em pacientes com esplenectomia real ou funcional, em indivíduos após ingestão de álcool ou alguns medicamentos (por exemplo, indometacina, salicilatos, furosemida) e em recém-nascidos prematuros (média de 5,5 porcento, variação entre 1 e 35 porcento). [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 591-592).

Os acantócitos estão presentes nos esfregaços sanguíneos de pacientes com doença hepática severa, abetalipoproteinemia, algumas doenças neurológicas herdadas sem abetalipoproteinemia, e em associação com a herança de alguns polimorfismos dos antígenos das hemácias como o fenótipo de McLeod. [...] Pequenos números de acantócitos (< 10%) podem ser vistos em pacientes com mielodisplasia, hipotireoidismo, e anorexia nervosa. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 592).

Um pequeno número de acantócitos são observados na desnutrição resultante de várias causas, incluindo anorexia nervosa e fibrose cística. [...]. (GALLAGHER, 2006, p. 594).

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EQUINÓCITODefinição[...] o equinócito, coberto por 10 a 30 projeções curtas uniformemente espaçadas sobre a superfície celular. [...]. (BULL, 2006, p. 377).

Causas[...] As células espiculadas, particularmente os equinócitos, são artefatos comuns da preparação do esfregaço sanguíneo. (GALLAGHER, 2006, p. 591-592).

[...] Os equinócitos podem ser observados nos esfregaços sanguíneos de pacientes com uremia severa, defeitos glicolíticos, anemia hemolítica microangiopática, e transitoriamente após a transfusão de hemácias estocadas. (GALLAGHER, 2006, p. 592).

[...] A presença de equinócitos no esfregaço sanguíneo frequentemente é um artefato, causado pelas interações das hemácias com o vidro. Entretanto, equinócitos também são vistos em associação com anemias hemolíticas em pacientes com hipofosfatemia, em pacientes com deficiência de piruvato quinase, em pacientes com uremia, e em alguns corredores de longa distância. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1151).

CODÓCITO (CÉLULA ALVO)DefiniçãoAs células alvo são hemácias discóides com uma área hemoglobinizada centralizada no centro claro, lembrando por isso um alvo. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1152).

Causas[...] Nas hemácias microcíticas de pacientes com deficiência de ferro, doenças talassêmicas, e algumas hemoglobinopatias [...] Na doença hepática obstrutiva e doenças com colestase intra-hepática [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1152).

[...] Deficiência de lecitina aciltransferase familiar é uma doença rara caracterizada por anemia leve, opacidades corneanas, e doença renal. [...] A anemia é leve e as células alvo são proeminentes no esfregaço sanguíneo. [...]. (GLADER; LUKENS, 1998, p. 1152).

[...] As células alvo são características de talassemia, estados de hemoglobina anormal homozigóticos, e deficiência de lecitina aciltransferase; elas também ocorrem em estados não-hemolíticos como icterícia obstrutiva e após esplenectomia. (LEE, 1998 e, p. 1123).

DREPANÓCITO (CÉLULA FALCIFORME)DefiniçãoO drepanócito (célula falciforme) descreve a célula falciforme e uma variedade de formas induzidas pela polimerização da hemoglobina falciforme. Os drepanócitos variam na forma [...]. (BULL, 2006, p. 377).

CausasO termo distúrbio falciforme refere-se a estados nos quais a hemácia sofre afoiçamento quando está desoxigenada. As doenças falciformes são distúrbios nos quais o afoiçamento produz manifestações clínicas proeminentes. Estão incluídos a doença da hemoglobina C falciforme (doença da hemoglobina SC), doença da hemoglobina D falciforme (doença da hemoglobina SD), talassemia beta falciforme, e anemia falciforme. [...]. (BEUTLER, 2006 b, p. 668).

ESQUIZÓCITODefiniçãoO esquizócito refere-se a um fragmento de hemácia que caracteristicamente assume uma forma de meio-disco com duas ou três extremidades pontiagudas. Como ela é produzida pelo fechamento de duas superfícies de membrana opostas após clivagem física ou fragmentação de uma hemácia, o esquizócito é menor que o discócito normal e pode mostrar uma ou mais regiões de membrana rígidas e distorcidas onde o fechamento e a clivagem ocorreram. (BULL, 2006, p. 377).

CausasFinalmente, grande número de esquizócitos, helmet cells, ou outras hemácias fragmentadas sugere hemólise associada com trauma físico das hemácias ou com doenças afetando os pequenos vasos sanguíneos. (LEE, 1998 e, p. 1123).

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Os esquizócitos ocorrem em uma variedade de condições além da púrpura trombocitopênica trombótica, embora o nível raramente entre na faixa de 1 a 18% típica da púrpura trombocitopênica trombótica idiopática. Por exemplo, esquizócitos foram vistos no esfregaço sanguíneo de 58% dos controles saudáveis, com uma média de 0,05% e uma variação de 0 a 0,27% de todas as hemácias. Até 0,6% de esquizócitos foram observados em pacientes com insuficiência renal crônica, pré-eclâmpsia, ou próteses valvares cardíacas funcionando normalmente. Hemólise severa e esquizocitose acentuada ocorrem em pacientes com valvas cardíacas mecânicas defeituosas. Pacientes que receberam enxertos de medula autólogos ou alogênicos, por uma variedade de indicações, têm uma média de 0,7% de esquizócitos 6 semanas após o transplante, com uma variação de 0 a aproximadamente 4% de esquizócitos. Aproximadamente 10% dos pacientes tinham pelo menos 1,3% de esquizócitos, colocando-os em risco para o diagnóstico de microangiopatia trombótica. (SADLER; PONCZ; 2006, p. 2035).

DACRIÓCITO (HEMÁCIA EM LÁGRIMA)DefiniçãoO dacriócito refere-se a uma célula caracterizada por uma extremidade única alongada ou pontiaguda. Este formato celular tem sido referido como lágrima, raquete, tail poikilocyte. (BULL, 2006, p. 377).

CausasOs dacriócitos tipicamente são encontrados na corrente sanguínea de pacientes com fibrose medular, frequentemente acompanhada por hematopoese extramedular. [...]. (BULL, 2006, p. 381).

Os dacriócitos são vistos em: eliptocitose hereditária, piropoiquilocitose hereditária, deficiência de ferro severa, talassemias, anemia megaloblástica, síndromes mielodisplásicas e mielofibrose (RYAN, 2006, p. 15).

INCLUSÕES ERITROCITÁRIASCorpos de Howell-Jolly[...] Eles estão caracteristicamente presentes no sangue de pessoas esplenectomizadas e em pacientes sofrendo de anemia hemolítica, anemia megaloblástica e estados hipoesplênicos. (BULL, 2006, p. 374).

Faltam: leptócito, queratócito, bit cell, e outras inclusões eritrocitárias.

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ALTERAÇÕES NUMÉRICAS DAS PLAQUETAS

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TROMBOCITOSECAUSAS

Trombocitose clonal Trombocitose secundária (reativa)Doenças mieloproliferativas crônicas (continuação)

Trombocitemia essencial Processos mantidosPolicitemia vera Deficiência de ferroLeucemia mielóide crônica Anemia hemolítica (Quadros 38 e 39)Mielofibrose idiopática crônica Pós-esplenectomia

Trombocitose familiar Estados asplênicos (Quadro 57)Trombocitose secundária (reativa) Malignidades

Processos transitórios Doenças inflamatórias crônicasHemorragia aguda Doenças infecciosas crônicasRecuperação (“rebote”) da trombocitopenia Resposta a medicamentosInfecção aguda VincristinaInflamação aguda AdrenalinaResposta ao exercício Ácido all-trans-retinóicoPós-operatório Alguns antibióticos

CitocinasFatores de crescimento

QUADRO 56 – Causas de trombocitose.Fonte: SCHAFER, 2006, p. 1785; LEVINE, 1998 c, p. 1649.

Recém-nascidos normais Doenças gastrointestinaisIdade avançada Doença celíacaAsplenia congênita Doença de CrohnPós-esplenectomia Colite ulcerativaRadioterapia esplênica Dermatite herpetiformeAnemia falciforme Doença hepática alcoólicaDistúrbios auto-imunes Substituição do tecido esplênico

Glomerulonefrite NeoplasiasLúpus eritematoso sistêmico CistosArtrite reumatóide Amiloidose

Crises de sequestro repetidas Outras causasHemoglobinopatias falciformes SarcoidoseMalária Doença enxerto-hospedeiro

Obstrução vascular

QUADRO 57 – Causas de hipoesplenismo.Fonte: CARO, 2006, p. 776.

DEFINIÇÃOO limite superior da contagem plaquetária geralmente está entre 350.000/µL (350 x 109/litro) e 450.000/µL (450 x 109/litro). O valor varia entre os diferentes laboratórios. Em uma amostra de 10.000 indivíduos saudáveis com idade entre 18 e 65 anos, 99 (1%) tinham contagens plaquetárias superiores a 400.000/µL. Entre esses indivíduos, a trombocitose foi confirmada em apenas oito em exame repetido após 6 a 12 meses. [...]. (SCHAFER, 2006, p. 1785).

COMENTÁRIOSA maioria dos casos de trombocitose são reativos e quando descobre-se que esta é uma manifestação de uma doença mieloproliferativa, apenas uma pequena percentagem dos pacientes possui trombocitemia essencial. Quando 100 pacientes com contagens plaquetárias superiores a 500.000/µL foram relatados em 1973, 36% tinham malignidade (geralmente disseminada) e apenas 6% tinham doença mieloproliferativa (5 pacientes tinham policitemia vera e 1 tinha leucemia mielóide crônica). Apenas 8% tinham uma infecção aguda. Em um estudo mais recente, prospectivo, com duração de 1 ano, de pacientes sauditas consecutivos com contagens plaquetárias superiores a 500.000/µL, 21% dos 777 casos de trombocitose foram causados por infecção, 18% por dano tecidual, 13% por inflamação crônica e 19% por rebote após sangramento, deficiência de ferro ou quimioterapia. Malignidade, esplenectomia e doenças mieloproliferativas responderam cada uma por menos de 5% dos casos.

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Em um estudo de pacientes consecutivos apresentando contagens plaquetárias acima de 1.000.000/µL, a trombocitose reativa respondeu por 82% dos pacientes, as doenças mieloproliferativas responderam por 14%, e 4% foram de etiologia indeterminada. As causas mais comuns de trombocitose reativa foram: infecção (31%), pós-esplenectomia (19%), malignidade (14%) e trauma (14%). Entre os pacientes com doenças mieloproliferativas, quase metade tinha leucemia mielóide crônica (42%), 29% tinham trombocitemia essencial, 13% tinham policitemia vera, 5% tinham mielofibrose e 11% tinham doença não-classificável. Em um breve relato de 158 pacientes consecutivos descritos como “milionários de plaquetas”, as doenças mieloproliferativas responderam por 18%. (LEVINE, 1998 c, p. 1648-1649).

Sem dúvida, a causa mais comum de trombocitose na prática médica geral é um processo secundário ou reativo. O grau de trombocitose não pode diferenciar as causas clonais das reativas. Em uma série de 732 pacientes clínicos e cirúrgicos com contagens plaquetárias iguais ou superiores a 500.000/µL, 88% tinham trombocitose reativa, mais frequentemente secundária à cirurgia, infecção, malignidade e inflamação crônica. Similarmente, em outra série de 280 pacientes internados com contagens plaquetárias superiores a 1.000.000/µL, 82% tinham trombocitose reativa. Na maioria dos casos, a causa subjacente da trombocitose secundária é clinicamente evidente. Entretanto, pacientes com causas subclínicas de trombocitose (por exemplo, malignidade oculta) representam os problemas diagnósticos mais incômodos para o clínico. Antes de atribuir a trombocitose à uma doença mieloproliferativa clonal, que é basicamente um diagnóstico de exclusão, o clínico deve estar certo que a contagem plaquetária elevada não é o resultado de uma doença subjacente inaparente, porém, potencialmente tratável. (SCHAFER, 2006, p. 1786).

Um grande número de processos diversos está associado com trombocitose reativa (Quadro 56). Embora muitos sejam doenças sistêmicas ativas que dominam o quadro clínico nesses pacientes, em alguns indivíduos distúrbios subclínicos (por exemplo, câncer oculto) podem ser responsáveis pela trombocitose secundária. Nesses casos, a trombocitose reativa é particularmente difícil de diferenciar da trombocitemia essencial. [...]. (SCHAFER, 2006, p. 1789).

Atualmente, não existem achados diagnósticos que possam diferenciar definitivamente entre trombocitose clonal e secundária (reativa). Os pacientes com trombocitose secundária tipicamente têm doenças subjacentes sistêmicas subjacentes, coexistentes, clinicamente aparentes, que são responsáveis pela contagem plaquetária elevada. Ao contrário dos pacientes com trombocitose secundária, aqueles com trombocitose clonal têm complicações trombóticas, vasculares e hemorrágicas. A esplenomegalia é encontrada em cerca de 40% dos pacientes com trombocitemia essencial, porém, também pode ocorrer em alguns pacientes com trombocitose secundária, particularmente quando o baço aumentado é detectado por estudos de imagem. Do mesmo modo, os testes laboratoriais não oferecem distinções claras. Plaquetas gigantes são frequentemente encontradas no esfregaço de sangue periférico na trombocitose clonal, porém, não na trombocitose secundária. Uma variedade de anormalidades da função plaquetária também têm sido descritas na trombocitose clonal, porém, não na forma secundária. Essas anormalidades podem incluir a síndrome de von Willebrand adquirida e a ausência de agregação plaquetária induzida pela adrenalina. O exame de amostras de aspirado e biópsia de medula óssea revela números aumentados de megacariócitos em ambas formas de trombocitose, porém, pode haver diferenças relativamente sutis em suas características morfológicas. Os megacariócitos na trombocitose secundária parecem normais, porém, na trombocitose clonal eles podem assumir formas displásicas, gigantes, com ploidia aumentada e podem estar associados com grandes massas de fragmentos plaquetários (platelet drifts). Portanto, o exame da medula óssea é um exame complementar útil para trombocitose clonal, embora não seja diagnóstico. (SCHAFER, 2004, p. 1214-1215).

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Reticulócitos, contagem; Proteína C reativa; Alfa-1-glicoproteína ácida; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Bilirrubinas; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Hematoscopia; Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre – zinco; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de. Cariótipo de medula (técnicas com com bandas); Detecção da mutação v617f no gene jak2.

Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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TROMBOCITOPENIACAUSAS

Trombocitopenia espúria Destruição acelerada(pseudo-trombocitopenia) Processos imunológicos (Quadro 62)Aglutinação plaquetária induzida por anticorpos Alo-imuneSatelitismo plaquetário Auto-imuneAntagonistas da glicoproteína IIB-IIIA Trombocitopenia induzida pela heparinaPlaquetas gigantes Processos não-imunológicos (Quadro 63)

Produção diminuída Distribuição anormalCausas herdadas (Quadros 59 e 60) Esplenomegalia (Quadro 75)Causas adquiridas (Quadro 61) Hiperesplenismo (Quadro 75)

HipotermiaTransfusão de hemácias maciça

QUADRO 58 – Classificação da trombocitopenia.Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1750.

Autossômicas dominantes Autossômicas dominantes (continuação)Macrotrombocitopenia mediterrânea Síndromes trombocitopênicas associadas aoSíndromes velocardiofacial e de DiGeorge gene MYH9Trombocitopenia familiar com propensão para Anomalia de May-Hegglin

leucemia mielóide aguda Síndrome de FechtnerTrombocitopenia dominante autossômica Síndrome de Epstein

ligada ao cromossomo 10 Síndrome de SebastianTrombocitopenia de Paris-Trousseau Autossômicas recessivasSíndrome de Jacobsen Trombocitopenia amegacariocítica congênitaSíndrome das plaquetas cinzentas Síndrome de trombocitopenia com ausência deTrombocitopenia amegacariocítica com rádio

sinostose radioulnar Síndrome de Bernard-SoulierDoença de von Willebrand tipo 2b Ligadas ao XDoença de von Willebrand tipo plaquetário Síndrome de Wiskott-Aldrich

Trombocitopenia ligada ao XMutações no gene GATA-1

QUADRO 59– Causas herdadas de trombocitopenia.Fonte: DRACHMAN, 2004, p. 394; DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1752.

Associadas com plaquetas grandes Associadas com plaquetas normais(VPM > 11fL) (VPM entre 7 e 11fL)Síndromes trombocitopênicas associadas ao Trombocitopenia familiar com propensão para

gene MYH9 leucemia mielóide agudaAnomalia de May-Hegglin Trombocitopenia dominante autossômicaSíndrome de Fechtner ligada ao cromossomo 10Síndrome de Epstein Trombocitopenia amegacariocítica congênitaSíndrome de Sebastian Síndrome de trombocitopenia com ausência de

Macrotrombocitopenia mediterrânea rádioSíndrome de Bernard-Soulier Trombocitopenia amegacariocítica com sinostoseSíndromes velocardiofacial e de DiGeorge radioulnarMutações no gene GATA-1 Associadas com plaquetas pequenasSíndrome das plaquetas cinzentas (VPM < 7 fL)Trombocitopenia de Paris-Trousseau Síndrome de Wiskott-AldrichSíndrome de Jacobsen Trombocitopenia ligada ao XDoença de von Willebrand tipo plaquetárioDoença de von Willebrand tipo 2b

QUADRO 60 – Classificação das causas herdadas de trombocitopenia conforme o tamanho das plaquetas.Fonte: DRACHMAN, 2004, p. 394; COLLER; MITCHELL; FRENCH, 2006, p. 1796; DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1752.

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Deficiências nutricionais InfecçõesDeficiência de ácido fólico Vírus da imunodeficiência humanaDeficiência de vitamina B12 CitomegalovírusDeficiência de ferro Parvovírus B19

Medicamentos, substâncias químicas e Outrasagentes físicos OutrasQuimioterapia Infiltração medular (Quadro 72)Radioterapia Síndromes mielodisplásicasEtanol Hemoglobinúria paroxística noturnaClorotiazidas Anemia aplástica (Quadros 68 e 69)

Trombocitopenia cíclica Trombocitopenia amegacariocítica puraadquirida

QUADRO 61 – Causas adquiridas de trombocitopenia secundária à produção plaquetária diminuída.Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1750, 1757; LEVINE, 1998 a, p. 1625-1626.

Auto-imune Auto-imune (continuação)Primária Secundária (continuação)

Púrpura trombocitopênica auto-imune InfecçõesIdiopática (PTI) Vírus da imunodeficiência humana

Secundária Vírus da hepatite CDoenças auto-imunes Helicobacter pylori

Lúpus eritematoso sistêmico Mononucleose infecciosaSíndrome antifosfolípide CitomegalovírusHepatite auto-imune VaricelaTireoidite auto-imune Herpes zoster

Doenças linfoproliferativas TuberculoseLeucemia linfocítica crônica Síndromes mielodisplásicasLinfomas de Hodgkin Medicamentos (Quadro 64)Leucemia linfocítica de grandes linfócitos T Gravidez

granulares Neoplasias sólidasImunodeficiências herdadas Alo-imune

Agamaglobulinemia Trombocitopenia neonatalHipogamaglobulinemia Púrpura pós-transfusionalDeficiência de IgA Trombocitopenia induzida pela heparina

QUADRO 62 – Causas de trombocitopenia secundária à destruição plaquetária acelerada por processos imunológicos.Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1750, 1758; LEVINE, 1998 a, p. 1595, 1597.

Microangiopatias trombóticas (Quadro 47) Síndrome de Kasabach-MerrittCoagulação intravascular disseminada Hemangioendotelioma kaposiforme

(Quadro 106) Angioma em tufosHistiocitose hemofagocítica Superfícies vasculares anormais e artificiaisOutras Valva cardíaca estenosada

Queimadura extensa Valva cardíacas artificialDoença de descompressão Cateter vascularCrioterapia hepática Enxerto vascular artificialMedicamentos Cirurgia de bypass cardiopulmonar

Concentrado de fator de von Willebrand Bomba de circulação extracorpóreaProtamina Bomba de circulação implantada

QUADRO 63 – Causas de trombocitopenia secundária à destruição acelerada por processos não-imunológicos.Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1750, 1754; LEVINE, 1998 d, p. 1613,1617.

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Antimicrobianos Cardiovasculares Antipsicóticos, hipnóticos eÁcido aminossalicílico Alprenolol sedativosÁcido nalidíxico Amiodarona ClorpromazinaAmpicilina Anrinona DiazepamAnfotericina B Captopril LítioCefalotina Diazóxido HaloperidolEtambutol Digoxina TiotixenoFluconazol Metildopa Metais pesadosIsoniazida Nitroglicerina OuroLevamisol Oxprenolol OutrosMeclofenamato Procainamida Ácido iopanóicoMeticilina Quinidina AlfainterferonaNovobiocina Analgésicos e AminoglutetimidaPiperacilina antiinflamatórios ClorpropamidaRifampicina Diclofenaco DanazolSulfisoxazol Fenilbutazona DeferoxaminaTetraciclina Ibuprofeno Diatrizoato sódico deTrimetoprim / sulfametoxazol Paracetamol megluminaVancomicina Quinina Diatrizoato de meglumina

Diuréticos Sulindaco DietilestilbestrolClorotiazida Tolmetina EflornitinaHidroclorotiazida Anticonvulsivantes Glibenclamida

Anti-histamínicos Carbamazepina MinoxidilCimetidina Fenitoína NafazolinaRanitidina Sulfassalazina

Tamoxifeno

QUADRO 64 – Medicamentos e substâncias químicas associados à trombocitopenia.Fonte: DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1769.

DEFINIÇÃO[...] trombocitopenia, definida como uma contagem plaquetária inferior a 150 x 109/L. [...]. (DIZ-KÜÇÜKKAYA; GUSHIKEN; LÓPEZ, 2006, p. 1749).

TABELA 5 – Intervalo de referência de 95% para a contagem plaquetária conforme sexo e origem étnica.

Origem étnica

Sexo

Homens Mulheres

Intervalo de referência de 95%

Caucasianos 143-332 169-358

Afro-caribenhos 122-313 149-374

Africanos 115-290 125-342

Fonte: BAIN, 1996, p. 665.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA DA PTI (EM ADULTOS)História e exame físico (GEORGE, 1996, p. 18, 20)A história e o exame físico são dirigidos para detectar causas alternativas de trombocitopenia. Os elementos mais importantes da história e do exame físico identificados pelo painel especialistas são mostrados no Quadro 65. O objetivo primário da história é avaliar o tipo de sangramento e diferenciar o sangramento mucocutâneo associado às plaquetas dos hematomas viscerais tardios, que são característicos dos distúrbios da coagulação.

A trombocitopenia induzida por medicamentos deve ser sempre considerada e pode ser difícil excluí-la. Os medicamentos mais comumente associados com trombocitopenia incluem quinidina e medicações contendo quinina entre os pacientes não hospitalizados, e heparina entre os pacientes hospitalizados. Um estudo caso-controle também relatou associação com sulfonamidas, sulfoniluréias, dipiridamol e salicilatos. O álcool também causa trombocitopenia, bem como a doença hepática crônica, que pode levar à esplenomegalia congestiva e armazenagem plaquetária aumentada. Finalmente, a história deve considerar o estilo de vida do paciente, que pode influenciar os objetivos do tratamento. Um indivíduo

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sedentário, por exemplo, pode tolerar uma contagem plaquetária menor que um paciente cujo trabalho ou passatempos envolvam um nível elevado de esforço ou trauma potencial.

O exame físico é dirigido principalmente para avaliar o tipo e a severidade do sangramento e para excluir outras causas de trombocitopenia. A esplenomegalia, por exemplo, fornece evidência contra PTI. Um grande estudo relatou que menos de 3% dos pacientes com PTI tinham esplenomegalia. Isto corresponde com a observação que cerca de 3% dos adultos jovens saudáveis têm baço palpável. Sinais de doença hepática ou linfadenopatia podem sugerir doenças linfoproliferativas, auto-imunes ou infecciosas. Trombocitopenia aguda e severa pode ser uma manifestação de bacteremia ou de infecção viral; a infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) é comumente associada com trombocitopenia. Anemia aguda e anormalidades neurológicas ou renais podem sugerir púrpura trombocitopênica trombótica. A função neurológica e a fundoscopia também fornecem uma referência no caso de sangramento de sistema nervoso central subsequente. Adicionalmente, déficit auditivo e anormalidades esqueléticas podem sugerir distúrbios associados com trombocitopenia congênita.

HistóriaSintomas de sangramento: Tipo de sangramento; Severidade do sangramento; Duração do

sangramento; Hemostasia com cirurgias prévias; GestaçõesSintomas sistêmicos, incluindo perda de peso, cefaléia e sintomas de distúrbios auto-imunes como

artralgias, exantema cutâneo, alopecia e trombose venosaFatores de risco para infecção pelo HIVEstado gravídicoMedicações, incluindo heparina, álcool, quinidina/quinina, e sulfonamidas, que podem causar

trombocitopenia, e aspirina, que pode exacerbar o sangramentoHistória de transfusãoHistória familiar de trombocitopenia, incluindo sintomas de sangramento e sintomas de distúrbios

auto-imunesComorbidades que podem aumentar o risco de sangramento, como doença gastrointestinal, doença

do sistema nervoso central e doença urológicaEstilo de vida, incluindo atividades vigorosas e potencialmente traumáticas

Exame físicoSinais de sangramento: Tipo de sangramento (incluindo hemorragias retinianas); Severidade do

sangramentoFígado, baço e linfonodos; icterícia e outros estigmas de doença hepáticaEvidência de infecção, particularmente bacteremia ou infecção pelo HIVEvidência de doença auto-imune, como artrite, bócio, nefrite ou vasculite cutâneaEvidência de tromboseFunção neurológicaAnormalidades esqueléticas

QUADRO 65 – Principais elementos da história e do exame físico em um adulto com suspeita de possuir PTI.Fonte: GEORGE, 1996, p. 20.

Hemograma completo com exame do esfregaço de sangue periférico (GEORGE, 1996, p. 20)O hemograma completo e o exame do esfregaço de sangue periférico são essenciais para o diagnóstico de PTI. A trombocitopenia incidentalmente detectada em um hemograma de rotina é frequentemente a primeira pista para o diagnóstico. A avaliação de uma contagem plaquetária baixa deve diferenciar entre trombocitopenia verdadeira e pseudo-trombocitopenia, que ocorre em cerca de 0,1% dos adultos, mais comumente devido aglutininas plaquetárias inocentes que causam aglutinação plaquetária na presença do anticoagulante EDTA. Em todos os pacientes, a trombocitopenia deve ser confirmada através do exame direto do esfregaço de sangue periférico. Os principais elementos do exame do esfregaço sanguíneo são descritos no Quadro 66. Particularmente em pacientes mais velhos, evidência de mielodisplasia deve ser cuidadosamente avaliada, incluindo a presença da anomalia de Pelger-Huet, hemácias nucleadas, esquizócitos e granulócitos imaturos. Outras anormalidades do esfregaço de sangue periférico podem sugerir a presença de infecção viral, hematopoese megaloblástica ou distúrbios microangiopáticos.

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Consistente com o diagnóstico de PTI Inconsistente com o diagnóstico de PTITrombocitopenia. As plaquetas possuem Plaquetas predominantemente gigantes

tamanho normal ou podem parecer maiores Poiquilocitose eritrocitária, esquizócitos,que o normal, porém, plaquetas policromatofilia (exceto em resposta àconsistentemente gigantes (aproximando-se sangramento), macrócitos, hemáciasdo tamanho de hemácias) devem estar nucleadasausentes. Leucocitose ou leucopenia, com células imaturas

Morfologia eritrocitária normal. ou anormais (embora linfócitos atípicos eMorfologia leucocitária normal. eosinofilia possam ocorrer em crianças com

PTI)

QUADRO 66 – O esfregaço de sangue periférico na PTI.Fonte: GEORGE, 1996, p. 10.

Outros dados laboratoriais (GEORGE, 1996, p. 20)[...] As recomendações assumem que a história, o exame físico, o hemograma e o esfregaço de sangue periférico foram compatíveis com o diagnóstico de PTI e não incluem achados atípicos que são incomuns na PTI ou sugerem outras etiologias. Se achados atípicos estão presentes, então avaliação diagnóstica adicional pode ser necessária. [...].

Recomendações para adultos (BRITISH COMMITTEE FOR STANDARDS IN HAEMATOLOGY GENERAL HAEMATOLOGY TASK FORCE, 2003, p. 576)O diagnóstico de PTI é baseado principalmente na exclusão de outras causas de trombocitopenia usando história, exame físico, hemograma, esfregaço de sangue periférico, perfil auto-imune e outras investigações. Investigações adicionais não são incluídas na investigação inicial de rotina de pacientes com suspeita de PTI se a história, exame físico, hemograma e esfregaço de sangue periférico são típicos do diagnóstico de PTI e não incluem características incomuns que são raras na PTI ou sugestivas de outras causas [..].

O exame da medula óssea é desnecessário em adultos a menos que existam características atípicas, ou o paciente possua mais de 60 anos, ou o paciente recidive após remissão completa, durante ou após o tratamento, ou a esplenectomia esteja sendo considerada [...].

A IgG associada a plaquetas está elevada tanto na trombocitopenia imune como na não-imune e portanto não possui papel no diagnóstico da PTI não complicada [...].

É útil determinar a presença de H. pylori em pacientes refratários ao tratamento visto que alguns pacientes mostraram melhora nas contagens plaquetárias após a terapia de erradicação [...].

Procedimentos diagnósticos CBHPM (TROMBOCITOPENIA ESPÚRIA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Contagem de plaquetas (manual / EDTA); Contagem de plaquetas (manual / CS).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (PRODUÇÃO DIMINUÍDA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Vitamina B12; Ácido fólico sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Protoporfirina eritrocitária livre – zinco; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular; pesquisa de; Imunofenotipagem para hemoglobinúria paroxística noturna;Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (DISTRIBUIÇÃO ANORMAL)Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de abdome superior.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (DESTRUIÇÂO ACELERADA NÃO-IMUNOLÓGICA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Hematoscopia; Bilirrubinas; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Reticulócitos, contagem; Tempo de protrombina; Tempo de tromboplastina parcial ativada; Tempo de trombina; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (DESTRUIÇÂO ACELERADA IMUNOLÓGICA)Medicina laboratorial: Fator antinúcleo, (FAN); Anticorpo anti-DNAse B; Anti-Sm; Anticardiolipina – IgG; Anticardiolipina – IgM. Anti-Beta-2-glicoproteína 1 - IgG , Anti-Beta-2-glicoproteína 1 - IgM; Anticoagulante lúpico, pesquisa; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Antimúsculo liso; Anti-LKM-1; TSH; T4 livre; Anticorpos antitireóide (tireoglobulina); Anti-TPO; Imunofenotipagem para linfoma não-Hodgkin /síndrome linfoproliferativa crônica; IgM; IgG; IgA; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Hepatite C – Anti-HCV; Helicobacter pylori – IgG; Helicobacter pylori – IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; ID-PaGIA

Detecção de Anticorpos Anti-Heparina/PF4; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Ferro medular, pesquisa de.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

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PANCITOPENIA

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PANCITOPENIACAUSAS

Com medula óssea hipocelular Com medula óssea celular (continuação)Anemia aplástica herdada (Quadro 68) Doenças difusas do tecido conjuntivoAnemia aplástica adquirida (Quadro 69) Lúpus eritematoso sistêmicoNeoplasias hematológicas Síndrome de Sjögren

Síndromes mielodisplásicas (algumas) InfecçõesLeucemia mielóide aguda hipocelular (raras) Infecção fulminanteLeucemia linfoblástica aguda (algumas) BruceloseLinfomas com infiltração medular (alguns) Ehrlichiose

Hemoglobinúria paroxística noturna TuberculoseCom medula óssea celular Micobactérias atípicas

Neoplasias hematológicas OutrasSíndromes mielodisplásicas Anemia megaloblásticaHemoglobinúria paroxística noturna Anemia mielopática (Quadro 72)Mielofibrose idiopática crônica Hiperesplenismo (Quadro 75)Tricoleucemia SarcoidoseLinfomas com infiltração medularLeucemias agudas aleucêmicasMieloma múltiplo

QUADRO 67 – Causas de pancitopenia.Fonte: YOUNG; SCHEINBERG; LIU, 2005, p. 69; WILLIAMS, 1998, p. 1450; SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 420,424.

Anemia de Fanconi Outras síndromes raras (continuação)Disceratose congênita Síndrome de DubowitzSíndrome de Shwachman-Diamond Disgenesia reticularOutras síndromes raras Síndrome de Seckel

Ataxia-pancytopenia syndrome WT syndrome

QUADRO 68 – Causas herdadas de anemia aplástica.Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 420,424.

Idiopática (auto-imune) Doenças do tecido conjuntivo / doençasRadiação ionizante auto-imunesMedicamentos e substâncias químicas Fasciite eosinofílica

Reações idiossincrásicas (Quadro 70) Doença de GravesEfeitos regulares (Quadro 71) Tireoidite de Hashimoto

Infecções virais Artrite reumatóideVírus de Epstein-Barr Lúpus eritematoso sistêmicoHepatite não-A, não-B, não-C, não-D, não-E, Timoma

não-G Hemoglobinúria paroxística noturnaHepatite A e B GravidezVírus da imunodeficiência humana

QUADRO 69 – Causas de anemia aplástica adquirida.Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 420,423; YOUNG; ABKOWITZ; LUZZATTO, 2000, p. 19.

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Antimicrobianos Sulfonamidas e derivados AnticonvulsivantesAntibacterianos Antibacterianos Carbamazepina

Beta-lactâmicos Numerosas sulfonamidas EtossuximidaCloranfenicol Diuréticos FelbamatoDapsona Acetazolamida HidantoínaEstreptomicina Clorotiazida FenacemidaMeticilina Furosemida PrimidonaPenicilina Hipoglicemiantes Trimetadiona

Antifúngicos Clorpropamida Valproato sódicoAnfotericina Tolbutamida AntiinflamatóriosFlucitosina Antitireoidianos Diclofenaco

Antiprotozoários Carbimazol FenilbutazonaCloroquina Metiltiouracila IbuprofenoMepacrina Metimazol IndometacinaPirimetamina Perclorato de potássio NaproxenoQuinacrina Propiltiouracila Oxifembutazona

Analgésicos Tiocianato de sódio PenicilaminaÁcido acetil salicílico Sedativos e tranquilizantes SulindacoFenacetina Clordiazepóxido AntiartríticosSalicilamida Clorpromazina (e outras Sais de ouro

Antiarrítmicos fenotiazinas) ColchicinaQuinidina Lítio Anti-hipertensivos

Anti-histamínicos Meprobamato CaptoprilClorfeniramina Metiprilona MetildopaMepiramina Outros medicamentos InseticidasTripelenamina Alopurinol Clordano

Antiplaquetários Interferona DiclorodifeniltricloroetanoTiclopidina Pentoxifilina Lindano

QUADRO 70 – Medicamentos e substâncias químicas ocasionalmente associados com anemia aplástica.Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 421.

Antineoplásicos Antineoplásicos (continuação)Agentes alquilantes Antibióticos

Bussulfano, Ciclofosfamida, Melfalano, Daunorrubicina, Doxorrubicina, MitoxantronaMostarda nitrogenada Agentes anti-mitóticos (colchicina, alcalóides da vinca)

Antimetabólitos Benzeno, seus derivados (trinitrotolueno) eFluorouracil, Mercaptopurina, Metotrexato, agentes relacionados

Citarabina, Tioguanina Outros agentes tóxicos (arsênico inorgânico,Alcalóides da vinca diclorovinilcisteína, estrógenos)

QUADRO 71 – Medicamentos que regularmente produzem anemia aplástica (se uma dose suficiente é administrada).Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 421; WILLIAMS, 1998, p. 1453.

Fibroblastos e colágeno (mielofibrose) Granulomas (células inflamatórias)Mielofibrose idiopática crônica Tuberculose miliarOutras doenças mieloproliferativas crônicas Infecções fúngicasTricoleucemia SarcoidoseMalignidades metastáticas MacrófagosSarcoidose Doença de GaucherSecondary myelofibrosis with pulmonary hypertension Doença de Niemann-PickOutras (Quadro 73) Necrose medular

Outro material acelular Anemia falciformeOxalose Sepse

Células neoplásicas NeoplasiasCarcinoma Terapia com arsênico (na leucemia

Pulmão, próstata, mama promielocítica aguda)Outros

Sarcoma

QUADRO 72 – Causas de anemia mielopática.Fonte: PRCHAL, 2006 a, p. 561-562.

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Mielofibrose auto-imune primária Síndrome hipereosinofílicaInfecção micobacteriana disseminada LeishmanioseMastocitose Púrpura trombocitopênica auto-imuneLinfadenopatia angioimunoblástica Púrpura trombocitopênica trombóticaAngiossarcoma Administração de tretinoínaLinfomas NeuroblastomaMieloma múltiplo Hiperplasia do linfonodo gigante (doença deOsteodistrofia renal Castleman)Osteoartropatia hipertrófica Raquitismo por deficiência de vitamina DSíndrome da plaqueta cinzenta Histiocitose de células de LangerhansLúpus eritematoso sistêmico Leucemia promielocítica agudaPoliarterite nodosa Histiocitose maligna

QUADRO 73 – Outras causas de mielofibrose.Fonte: LICHTMAN, 2006 a, p. 1301.

DEFINIÇÃOPancitopeniaPancitopenia é uma redução em todas as três principais classes dos elementos formados do sangue: eritrócitos, leucócitos e plaquetas. [...]. (WILLIAMS, 1998, p. 1449).

Anemia aplásticaAnemia aplástica é uma síndrome clínica manifestada pela deficiência de eritrócitos, neutrófilos, monócitos e plaquetas no sangue, e substituição gordurosa da medula com uma quase ausência das células hematopoéticas precursoras. [...]. (SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 419).

Anemia aplástica severaPara qualificar como severamente aplásicos, os pacientes tinham que ter pelo menos dois dos seguintes três valores de sangue periférico: (1) granulócitos < 500/mm3, (2) plaquetas < 20.000/mm3 e (3) reticulócitos < 1% (corrigido pelo hematócrito). Além disso, a medula tinha que estar acentuadamente hipoplásica (< 25% da celularidade normal) ou moderadamente hipoplásica (25 a 50% da celularidade normal com < 30% das demais células sendo hematopoéticas) como estimado pelas biópsias. (CAMITTA, 1976, p. 64).

Anemia mielopáticaAnemia mielopática é o termo que tem sido usado para descrever diversos processos patológicos incluindo anemia de Fanconi, porém, atualmente refere-se à anemia resultante da presença de infiltração medular irregular a maciça com células anormais ou componentes teciduais. Estritamente falando, os blastos da leucemia aguda, os plasmócitos do mieloma múltiplo e as células dos linfomas, das leucemias crônicas e das doenças mieloproliferativas se enquadram nesta definição. Entretanto, o termo anemia mielopática é melhor reservado para a substituição medular por neoplasias não-hematológicas e tecido não-hematopoiético. [...]. (PRCHAL, 2006 a, p. 561).

Reação leucoeritroblástica[...] Infiltração extensa pode levar à anemia ou mesmo à pancitopenia; entretanto, a anemia pode ser acompanhada frequentemente por contagem leucocitária elevada, muitas vezes com células mielóides imaturas no sangue. A contagem plaquetária pode estar aumentada, diminuída ou normal (fragmentos megacariocíticos são vistos ocasionalmente no sangue). A condição acompanhada por hemácias em lágrima, eritrócitos nucleados liberados prematuramente e células mielóides imaturas é referida como reação leucoeritroblástica. (PRCHAL, 2006 a, p. 561).

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ABORDAGEM DIAGNÓSTICAHistória e exame físicoEstudos laboratoriais iniciais

Hemograma completo, contagem de reticulócitos, e exame do esfregaço de sangue periféricoAspiração e biópsia de medula ósseaCitogenética de medula óssea para avaliar doença mielóide clonalConteúdo de hemoglobina F eritrocitária e testes de estabilidade do DNA como marcadores de anemia

de FanconiImunofenotipagem dos eritrócitos e dos leucócitos, especialmente para CD59 para excluir

hemoglobinúria paroxística noturnaTeste de Coombs direto e indireto para excluir citopenia auto-imuneDesidrogenase láctica e ácido úrico séricos, que podem refletir proliferação de células neoplásicasTestes de função hepática para avaliar evidência de exposição recente a vírus da hepatiteTestes de triagem para os vírus da hepatite A, B e CTestes de triagem para citomegalovírus, vírus de Epstein-Barr e vírus da imunodeficiência humanaNíveis de ácido fólico eritrocitário e de vitamina B12 sérica, para excluir pancitopenia megaloblásticaFerro sérico, capacidade de ligação do ferro e ferritina, como parâmetros antes da terapia

transfusional crônica

QUADRO 74 – Abordagem diagnóstica da pancitopenia.Fonte: SEGEL; LICHTMAN, 2006, p. 425.

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Fator antinúcleo, (FAN); Anti-Ro/SSA; Enzima conversora da angiotensina (ECA); Hemograma com contagem de plaquetas; Reticulócitos, contagem; Haptoglobina; Hematoscopia; Hemoglobina fetal; Cariótipo para pesquisa de instabilidade cromossômica; Ham, teste de; Imunofenotipagem para hemoglobinúria paroxística noturna; Coombs direto; Coombs indireto; Desidrogenase láctica; Ácido úrico; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Vitamina B12; Ácido fólico

sérico; Ácido fólico, dosagem nos eritrócitos; Homocisteína; Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma; Cariótipo de medula (técnicas com bandas); Ferro medular, pesquisa de.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de abdome superior.

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ALTERAÇÕES DO EXAME FÍSICO

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ESPLENOMEGALIACAUSAS

Infecções Anemias hemolíticas herdadas (Quadro 38)Agudas Doenças infiltrativas benignas

Hepatite viral Doenças metabólicas herdadasMononucleose infecciosa Doença de Gaucher*Septicemias (incluindo tuberculose) Doença de Niemann-PickSalmoneloses Síndrome de HurlerFebre recorrente Doença de TangierTularemia Neoplasias benignasAbscesso esplênico FibromaCitomegalovírus HemangiomaToxoplasmose LinfangiomaVírus da imunodeficiência humana Hamartoma

Subagudas e crônicas Doenças granulomatosasEndocardite bacteriana subaguda SarcoidoseSepticemia crônica BerilioseTuberculose Hematopoese extramedularBrucelose Neoplasias malignasSífilis HematológicasMalária* Leucemias agudasLeishmaniose* Leucemias crônicas*Tripanossomíase Tricoleucemia*Histoplasmose e outras doenças fúngicas Linfomas não-Hodgkin*

sistêmicas Mieloma múltiploVírus da imunodeficiência humana Linfomas de Hodgkin

Esplenomegalia congestiva Doenças mieloproliferativas crônicasHipertensão portal obstrutiva intra-hepática Mielofibrose idiopática crônica*

Cirrose portal Policitemia veraCirrose pós-necrótica Trombocitemia essencialCirrose biliar Histiocitose de células de LangerhansDoença de Wilson MastocitoseHemocromatose Não-hematológicasOclusão das veias hepáticas Primárias

Hipertensão portal obstrutiva extra-hepática LinfossarcomaMá-formação, trombose, estenose, atresia, Plasmocitoma

formação aneurismática e oclusão Fibrossarcomaextrínseca da veia porta ou da veia Angiossarcomaesplênica Metastáticas

Congestão passiva crônica de origem cardíaca CarcinomaDoenças imunológicas Melanoma

Síndrome de Felty OutrasLúpus eritematoso sistêmico AmiloidoseFebre reumática Anemias megaloblásticasDoença do soro Cistos: cisto parasitário, pseudocistoAnemia hemolítica auto-imune por anticorpos Deficiência de ferro

quentes Telangiectasia hemorrágica hereditáriaTireotoxicose

* Principais causas de esplenomegalia acentuada

QUADRO 75 – Causas de esplenomegalia.Fonte: BOWDLER, 1983, p. 469, 471; HAYNES, 1994, p. 343.

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Lesões solitárias Anormalidades focais múltiplasFoco solitário de qualquer doença tipicamente Trauma (lacerações, fraturas, hematomas

multifocal intra-esplênicos e subcapsulares)Hemangioma, linfangioma Ruptura esplênica (secundária a trauma, infarto,Hamartoma esplenomegalia de qualquer causa, peliose,Cistos hemangioma, cisto epidermóide, pancreatite)

Verdadeiros (epidermóide, Echinococcus sp.) Abscesso (bacteriano, fúngico, granulomatoso)Falsos (secundários a infarto ou trauma) Granuloma calcificado (Histoplasma capsulatum,

Doença difusa sem lesão focal Mycobacterium species, Pneumocystis carinii,Linfomas, leucemias febre por arranhadura do gato, agentesInfarto (secundário a êmbolos, torção, doença TORCH [Toxoplasma gondii, vírus da rubéola,

vascular do colágeno, hipertensão portal, citomegalovírus, vírus do herpes simples)anemia falciforme, trombose venosa Linfomas, doenças linfoproliferativasesplênica, infiltração, doença de Gaucher) Linfangiomatose, hemangiomatose

Hemocromatose Histiocitose de células de LangerhansHemangioma, hemangioendotelioma Doença de GaucherPeliose Doença de Niemann-PickLesão solitária extensa ou doença multifocal Sarcoidose

QUADRO 76 – Padrões de envolvimento na doença parenquimatosa esplênica.Fonte: PATERSON et al., 1999, p. 1473.

COMENTÁRIOSQuando de tamanho e em posição normais, o baço é de modo geral inacessível à palpação. Um baço de tamanho normal tem cerca de 12 cm de comprimento, 7 cm de largura e 250 cm3 de volume. [...]. (HAYNES, 1994, p. 344).

[...] Um estudo documentou baço palpável em 3% dos homens universitários (nos dois primeiros anos de faculdade), e nenhum aumento de risco de qualquer doença durante os seis anos que se seguiram. (HAYNES, 1994, p. 344).

MESSINEZY et al., 1997, p. 105-106.[...] O comprimento esplênico médio do grupo inteiro dos indivíduos controles normais foi de 9,2 cm (desvio padrão de 12 cm), assim a faixa de 95% para o comprimento do baço deveria ser de 9,2 cm ± 2,4 cm, dando um limite superior de 11,6 cm (não ajustado para idade e peso do indivíduo).

Constatou-se que o comprimento do baço esteve associado significativamente e independentemente com a idade e o peso do indivíduo. Nem o sexo nem a altura (uma vez removido o sexo do modelo) estiveram adicionalmente associados significativamente (p > 0,05) com o comprimento do baço. O comprimento do baço diminuiu em 0,032 ± 0,009 cm (p < 0,001) por ano de aumento da idade e aumentou em 0,044 ± 0,011 cm (p < 0,001) por aumento de 1 Kg no peso.

A equação que predisse o comprimento do baço ajustado para idade e peso corporal foi:Comprimento esplênico médio predito (cm) =

7,86 – 0,032 x idade (anos) + 0,044 x peso (Kg)

A variação em volta dos valores preditos teve um desvio padrão de 1,0 cm. Desse modo, um valor normal poderia ser até 2,0 cm maior que o predito. [...].

Este estudo estabeleceu um faixa de referência do comprimento 'normal' do baço, que é comparável àquela de Frank et al. (1986) (95% de seus indivíduos adultos normais tinham baços com comprimento < 11 cm na ultra-sonografia) e Pietri & Boscaini (1984) (comprimento esplênico médio de 9,0 cm, desvio padrão de 1,7 cm). [...].

[...] Outros autores também mostraram que o tamanho do baço diminui com a idade e aumenta com o peso e a área de superfície corporal, porém, diferentemente de nós , Niederau et al. (1983) não sentiu que a correção rotineira dos diâmetros esplênicos medidos por ultra-sonografia fosse necessária. Pietri & Boscaini (1984) não mostraram variação de seu 'índice volumétrico esplênico' com idade, sexo ou morfótipo.

70

TABELA 6 – Comprimento do baço em 129 atletas saudáveis e altos conforme sexo e altura.

Sexo e Altura (cm)

Comprimento do baço (cm)

MédioLimite superior

do normal

Masculino

183 11,0 14,0

193 11,7 14,8

203 12,4 15,6

213 13,1 16,3

Feminino

173 10,2 12,6

183 10,6 13,2

188 10,8 13,4

198 11,2 14,0

Fonte: SPIELMAN; DELONG; KLIEWER, 2005, p.48

TABELA 7 – Comprimento do baço em 230 crianças e adolescentes conforme a faixa etária.

Faixa etária Número

Comprimento do baço (cm)

Percentil 10 Mediana Percentil 90Limite superior

sugerido

0 3 meses⊢ 28 3,3 4,5 5,8 6,0

3 6 meses⊢ 13 4,9 5,3 6,4 6,5

6 12 meses⊢ 17 5,2 6,2 6,8 7,0

1 2 anos⊢ 12 5,4 6,9 7,5 8,0

2 4 anos⊢ 24 6,4 7,4 8,6 9,0

4 6 anos⊢ 39 6,9 7,8 8,8 9,5

6 8 anos⊢ 21 7,0 8,2 9,6 10,0

8 10 anos⊢ 16 7,9 9,2 10,5 11,0

10 12 anos⊢ 17 8,6 9,9 10,9 11,5

12 15 anos⊢ 26 8,7 10,1 11,4 12,0

15 20 anos⊢ 17

Feminino 9,0 10,0 11,7 12,0

Masculino 10,1 11,2 12,6 13,0

Fonte: ROSENBERG et al., 1991, p. 121.

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TABELA 8 – Comprimento do baço em 454 crianças saudáveis com parâmetros somatométricos normais conforme sexo e faixa etária.

Sexo efaixa etária Número

Comprimento do baço (cm)

MédiaLimite superior

do normal

Masculino

0 3 meses⊢ 35 4,6 6,3

3 6 meses⊢ 10 5,8 7,1

6 12 meses⊢ 12 6,4 8,0

1 2 anos⊢ 17 6,8 8,2

2 4 anos⊢ 22 7,6 9,7

4 6 anos⊢ 18 8,1 10,1

6 8 anos⊢ 26 8,9 10,7

8 10 anos⊢ 15 9,0 11,0

10 12 anos⊢ 19 9,8 11,9

12 14 anos⊢ 18 10,2 11,8

14 17 anos⊢ 13 10,7 12,5

Feminino

0 3 meses⊢ 22 4,4 5,5

3 6 meses⊢ 06 5,2 6,1

6 12 meses⊢ 15 6,3 7,7

1 2 anos⊢ 18 6,3 7,7

2 4 anos⊢ 24 7,5 9,2

4 6 anos⊢ 36 8,0 9,5

6 8 anos⊢ 25 8,2 10,2

8 10 anos⊢ 26 8,7 10,5

10 12 anos⊢ 34 9,1 11,3

12 14 anos⊢ 30 9,8 11,8

14 17 anos⊢ 13 10,3 11,7

Fonte: MEGREMIS; VLACHONIKOLIS; TSILIMIGAKI, 2004, p. 131.

DEFINIÇÃOHiperesplenismo[...] Embora a definição de hiperesplenismo seja controversa, Dameshek propôs a seguinte tetralogia clássica: (1) alguma redução no número de células sanguíneas circulantes, afetando granulócitos, eritrócitos ou plaquetas, em qualquer combinação, (2) hiperplasia medular correspondente à deficiência (por exemplo, hiperplasia megacariocítica na trombocitopenia), (3) esplenomegalia, e (4) correção do distúrbio através da esplenectomia. [...]. (BRUCKSTEIN, 1986, p. 289).

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Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Toxoplasmose IgG; Toxoplasmose IgM; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Waaler-Rose (fator reumatóide); Fator antinúcleo (FAN); Aslo; Reticulócitos, contagem; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Hematoscopia; Enzima conversora da angiotensina (ECA); Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Medula óssea, aspiração para mielograma; Mielograma.Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa e Pearls); Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de abdome superior; Doppler colorido do sistema porta.Endoscopia diagnóstica: Endoscopia digestiva alta.

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LINFADENOPATIACAUSAS

Submandibular e cervical anterior Pré-auricular e cervical posteriorInfecções Infecções

Injúrias locais Infecção do couro cabeludoLesões orais ou dentárias Infecção micobacterianaFaringite bacteriana Doenças oculares (conjuntivite, ceratoconjuntiviteInfecção bacteriana / viral do trato epidêmica e febre faringoconjuntival

respiratório superior Febre por arranhadura do gatoMononucleose infecciosa RubéolaCitomegalovírus MalignidadesRubéola Neoplasias de peleInfecção micobacteriana LinfomasOutras infecções virais Câncer da cabeça e do pescoçoFebre por arranhadura do gato Outras causasToxoplasmose Linfadenite histiocítica necrosante (doença de Kikuchi)

Malignidades SuboccipitalCâncer da cabeça e do pescoço InfecçõesLinfomas Infecção do couro cabeludoLeucemias Mononucleose infecciosaCâncer de pulmão e de mama Toxoplasmose

Outras causas Pediculosis capitisSarcoidose Malignidades

Retroauricular Linfomas não-HodgkinRubéola Outras causas

Picadas de inseto

QUADRO 77 – Causas de linfadenopatia cervical.Fonte: BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2106; PANGALIS et al., 1993, p. 574; HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726.

Infecções MalignidadesInfecções fúngicas Nódulo de VirchowInfecções micobacterianas Linfomas não-HodgkinToxoplasmose Linfoma de Hodgkin

Outras causas Câncer de mama e de pulmãoSarcoidose Neoplasias torácicas e abdominaisInespecífica (rara) Nódulo de Delphian

Doença da tireóideCâncer de laringeLinfomas

QUADRO 78 – Causas de linfadenopatia supraclavicular.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726; PANGALIS et al., 1993, p. 574.

74

Infecções MalignidadesInfecções estreptocócicas e estafilocócicas do Linfoma de Hodgkin

membro superior Linfomas não-HodgkinFebre por arranhadura do gato Câncer de mamaTularemia MelanomaEsporotricose Sarcoma de Kaposi / de tecidos molesSífilis Câncer de pulmão (raro)Hanseníase Outras causasBrucelose SarcoidoseLeishmaniose Implantes de siliconeMononucleose infecciosa (raro)Toxoplasmose (raro)Tuberculose (raro)

QUADRO 79 – Causas de linfadenopatia axilar.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2105, 2107; PANGALIS et al., 1993, p. 574; FERRER, 1998, p. 1317.

Linfadenopatia reacional benigna (especialmente Malignidadesem quem anda descalço) Linfomas não-Hodgkin

Infecções Linfoma de HodgkinCelulite MelanomaDoenças sexualmente transmissíveis Câncer de pênis, de vulva e de ânus

Sífilis Sarcoma de Kaposi / de tecidos molesCancróideHerpes genitalLinfogranuloma venéreo

QUADRO 80 – Causas de linfadenopatia inguinal.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 727; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2107.

Unilateral BilateralInfecções Infecções

Pneumonia bacteriana Infecções bilateraisTuberculose MalignidadesMicobactérias atípicas Carcinoma metastáticoHistoplasmose Linfomas não-HodgkinCoccidioidomicose Linfoma de HodgkinTularemia Outras causasPsitacose Outras doenças granulomatosasCoqueluche Sarcoidose

Malignidades BerilioseCâncer de pulmão OutrasCâncer de mama e do trato gastrointestinal CalcificadaLinfomas não-Hodgkin TuberculoseLinfoma de Hodgkin Histoplasmose

Outras causas SilicoseOutras doenças granulomatosas

QUADRO 81 – Causas de linfadenopatia hilar.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728.

Infecções Malignidades (continuação)Tuberculose Carcinoma de células transicionais do tratoDoença de Whipple urinário

Malignidades Linfomas não-HodgkinAdenocarcinoma metastático (incluindo Linfoma de Hodgkin (raramente mesentérico)

gástrico) Leucemia linfocítica crônicaTricoleucemia

QUADRO 82 – Causas de linfadenopatia abdominal (mesentérica e/ou retroperitoneal).Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728-729; FENOLLAR; PUÉCHAL; RAOULT, 2007, p. 58.

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Infecções Malignidades hematológicasMononucleose infecciosa Linfomas não-HodgkinCitomegalovírus Linfoma de HodgkinVírus da imunodeficiência humana Leucemia linfocítica crônicaHepatite B Leucemia linfoblástica agudaToxoplasmose Síndromes de hipersensibilidadeTuberculose Doença do soroBrucelose Hipersensibilidade medicamentosa (Quadro 89)Sífilis secundária Outras causasHistoplasmose Linfadenopatia angioimunoblásticaCoccidioidomicose Sarcoidose

Doenças difusas do tecido conjuntivo Síndrome do linfonodo mucocutâneo (doença deArtrite reumatóide Kawasaki)Lúpus eritematoso sistêmico Hipertireoidismo

QUADRO 83 – Causas comuns de linfadenopatia generalizada.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 729; FERRER, 1998, p. 1318; PANGALIS et al., 1993, p. 580.

Infecções Malignidades hematológicasRubéola AmiloidoseSarampo Histiocitose de células de LangerhansTularemia Outras causasFebre tifóide Doenças metabólicas herdadas (G)Doença de Lyme Doença de Gaucher

Doenças difusas do tecido conjuntivo Doença de Niemann-PickArtrite reumatóide juvenil Doença de FabryDermatomiosite Doença de Tangier

Doenças linfoproliferativas atípicas Hipertrigliceridemia severaHiperplasia do linfonodo gigante (doença de Doença de Kimura

Castleman) BerilioseLinfadenite histiocítica necrosante (doença de Silicose

Kikuchi)

QUADRO 84 – Causas incomuns de linfadenopatia generalizada.Fonte: FERRER, 1998, p. 1318; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2110.

DEFINIÇÃOA linfadenopatia é definida como uma anormalidade no tamanho ou característica dos linfonodos (BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2103).

Linfadenopatia refere-se a linfonodos que são anormais no tamanho, consistência ou número. Existem várias classificações de linfadenopatia, porém um sistema simples e clinicamente útil é classificar a linfadenopatia como “generalizada” se os linfonodos estão aumentados em duas ou mais áreas não-contíguas ou “localizada” se apenas uma área está envolvida. Diferenciar entre linfadenopatia localizada e generalizada é importante na formulação do diagnóstico diferencial. (FERRER, 1998, p. 1313).

A linfadenopatia pode ser dividida em localizada ou regional (uma única área anatômica envolvida), limitada (duas ou três áreas envolvidas) e generalizada (quatro ou mais áreas envolvidas). [...]. (PANGALIS et al., 1993, p. 573).

COMENTÁRIOSNormal versus anormalQuando um médico é confrontado com um paciente apresentando aumento no tamanho de linfonodos, é necessário decidir se tal achado está dentro ou fora dos limites normais. Na prática diária, alguns linfonodos cervicais, axilares ou inguinais podem ser palpáveis em uma grande proporção de pacientes; de acordo com um estudo, 56% dos pacientes examinados por outros motivos tinham linfonodos cervicais palpáveis. Evidentemente tal frequência elevada necessita de prudência na rotulação de linfonodos palpáveis como anormalmente aumentados. Entretanto, uma vez que o aumento seja considerado anormal, o médico deve determinar a causa exata da linfadenopatia. (PANGALIS et al., 1993, p. 570).

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O corpo tem aproximadamente 600 linfonodos, porém, apenas aqueles nas regiões submandibular, axilar ou inguinal podem normalmente ser palpáveis em pessoas saudáveis. [...]. (FERRER, 1998, p. 1313).

[...] Não é possível determinar um limite de tamanho exato que possa diferenciar ente linfonodos normais e anormais, visto que o tamanho e a distribuição do tecido linfóide normal varia devido múltiplos fatores, incluindo idade e estimulação antigênica. [...]. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 723).

Os linfonodos são geralmente considerados normais se eles têm até 1 cm de diâmetro; entretanto, alguns autores sugerem que linfonodos epitrocleares maiores que 0,5 cm ou linfonodos inguinais maiores que 1,5 cm devem ser considerados anormais. [...]. (FERRER, 1998, p. 1316).

Linfadenopatia é classicamente descrita como um linfonodo maior que 1 cm, embora isto varie conforme a região linfática. Linfonodos supraclaviculares, ilíacos ou poplíteos palpáveis de qualquer tamanho, e linfonodos epitrocleares maiores que 0,5 cm são considerados anormais. [...]. (BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2108).

Aumento substancial de linfonodos necessitando de investigação é definido como um ou mais linfonodos com diâmetro estimado em 1 cm ou mais, recém descobertos, e sabidamente não originados de uma causa previamente reconhecida. Múltiplos linfonodos pequenos também podem indicar investigação. [...]. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1388).

[...] Em nosso estudo, a grande maioria de pacientes com linfonodos de tamanho < 1 cm tinham linfadenopatia de etiologia inespecífica, enquanto que alguns tinham mononucleose infecciosa ou toxoplasmose. [...] Com base nesta observação, os pacientes com linfonodos de tamanho < 1 cm poderiam ser simplesmente observados, após a exclusão de toxoplasmose e/ou mononucleose infecciosa, exceto quando houver evidência de outra doença sistêmica subjacente. (PANGALIS et al., 1993, p. 574).

HistóriaO esboço da história e do exame físico é mostrado no Quadro 86.

HistóriaSexo; Idade; Duração da linfadenopatia; Eventos coincidentes (ocupação, viagens, exposição a

animais, hábitos dietéticos, área geográfica da residência, hábitos e estilo de vida, passatempos);Sintomas (sintomas constitucionais, sintomas localizados, sintomas de processos malignos não-hematológicos, dor); Hábitos sexuais; Exantema; Medicamentos e outros fatores iatrogênicos

Exame físicoExtensão da linfadenopatia; Localização da linfadenopatia; Tamanho e consistência dos linfonodos;

Hiperestesia ou dor dos linfonodos; Sinais inflamatórios regionais; Esplenomegalia; Exame doouvido, nariz e garganta; Lesões cutâneas; Enantemas

QUADRO 85 – Informações clínicas a serem consideradas na avaliação do paciente com linfadenopatia.Fonte: PANGALIS et al., 1993, p. 572.

Exame físicoQuando a linfadenopatia é localizada, o clínico deve examinar a região drenada pelos linfonodos para evidência de infecção, e lesões ou neoplasias de pele (Quadro 86). Outras cadeias nodais também devem ser cuidadosamente examinadas para excluir a possibilidade de linfadenopatia generalizada. Este é um aspecto importante do exame, visto que um estudo de médicos de atenção primária constatou que a linfadenopatia generalizada foi identificada por apenas 17% dos pacientes nos quais ela estava presente. A palpação cuidadosa dos linfonodos submandibulares, cervicais anteriores e posteriores, supraclaviculares, axilares e inguinais pode ser realizada em um período curto e irá identificar pacientes com linfadenopatia generalizada. (FERRER, 1998, p. 1316).

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Cadeia nodal Área de drenagem linfáticaSubmandibular Língua, glândulas submandibulares, lábios e cavidade oral, conjuntivaSubmentoniana Lábio inferior, assoalho da cavidade oral, ponta da língua, pele das

bochechasCervical anterior Língua, amígdalas, orelha, parótida, laringe, orofaringe, pescoço anteriorCervical posterior Couro cabeludo e pescoço, pele dos membros superiores e peitorais, tórax,

linfonodos cervicais e axilaresSuboccipital Couro cabeludo e cabeçaRetroauricular Conduto auditivo externo, orelha, couro cabeludoPré-auricular Pálpebras e conjuntivas, região temporal, orelhaSupraclavicular direito Mediastino, pulmões, esôfagoSupraclavicular esquerdo Tórax, abdome via ducto torácicoAxilar Membros superiores, parede torácica, mamasEpitroclear Face ulnar dos antebraços e mãosInguinal Pênis, escroto, vulva, vagina, períneo, região glútea, parede abdominal

inferior, canal anal, abdome inferior, membros inferiores

QUADRO 86 – Cadeias nodais e respectivas áreas de drenagem linfática.Fonte: FERRER, 1998, p. 1317; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2106-2107.

Linfadenopatia cervicalLinfonodos cervicais palpáveis, que são comumente apreciáveis durante toda a infância, foram observados em 56% de indivíduos adultos em um estudo de atenção primária ambulatorial, embora a incidência diminuiu com a idade. [...]. (BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2105).

[...] Linfonodos aumentados confinados ao pescoço podem resultar de infecção que não é óbvia. Infecção em resolução da face, otite externa sem dor, ou abscesso dentário não acompanhado por dor ou edema local na época da apresentação podem ser a fonte dos linfonodos aumentados. Faringite, mesmo leve, ou uma história de dor de garganta recente apontam para infecção de garganta, e cultura deve ser realizada. Faringite gonocócica deve ser considerada se houve contato oro genital recente. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).

Na ausência de infecção facial, dentária, de garganta e de ouvido, a possibilidade de uma doença semelhante à mononucleose deve ser considerada. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).

Linfadenopatia supraclavicularA linfadenopatia supraclavicular tem o maior risco de malignidade, estimado em 90% nos pacientes com mais de 40 anos de idade e 25% naqueles com menos de 40 anos. [...]. A linfadenopatia supraclavicular direita está associada com câncer do mediastino, pulmões ou esôfago. O linfonodo supraclavicular esquerdo (de Virchow) recebe fluxo linfático do tórax e do abdome, e pode sinalizar patologia nos testículos, ovários, rins, pâncreas, próstata, estômago ou vesícula. (FERRER, 1998, p. 1317).

[...] Linfonodos supraclaviculares palpáveis frequentemente resultam de neoplasias de um foco distante, e uma amostra de biópsia deve ser obtida. [...]. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).

Linfadenopatia axilarO aumento dos linfonodos axilares é geralmente devido causas inespecíficas porque as extremidades superiores, drenadas pelos linfonodos axilares, são frequentemente expostas a injúrias ou infecções localizadas. [...]. (PANGALIS et al., 1993, p. 574).

Linfadenopatia epitroclearSelby et al. realizaram um estudo prospectivo sobre linfadenopatia epitroclear em 324 pacientes. Nenhum dos 140 controles saudáveis no estudo tinha linfonodos epitrocleares palpáveis. Um total de 184 pacientes consecutivos com condições associadas com linfadenopatia em outras regiões foram examinados; destes, 49 pacientes (27%) tinham linfadenopatia epitroclear palpável. Os dois diagnósticos mais comuns foram linfoma/leucemia linfocítica crônica (22 pacientes) e mononucleose infecciosa (12 pacientes). Outros diagnósticos incluíram sarcoidose, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana, doenças dermatológicas e algumas doenças do tecido conjuntivo. Historicamente, a linfadenopatia epitroclear tem sido associada com sífilis secundária, hanseníase, leishmaniose e rubéola. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726-727).

Linfadenopatia inguinalA maioria dos adultos tem algum grau de aumento de linfonodos inguinais. A linfadenopatia inguinal reacional benigna é mais comum em pacientes que andam descalços fora de casa. [...]. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 727).

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Em relação aos linfonodos aumentados localizados na região inguinal, infecções locais não informadas pelo paciente podem ser detectadas através do exame cuidadoso dos membros inferiores, região inguinal e região genital. Sífilis, linfogranuloma venéreo, herpes genital, melanoma e outras neoplasias podem manifestar-se através da descoberta acidental de um linfonodo aumentado pelo paciente ou pelo médico. Visto que uma lesão genital pode não ser evidente na mesma época de um linfonodo aumentado resultante do linfogranuloma, um teste de fixação do complemento para anticorpos contra linfogranuloma venéreo pode ser realizado. [...]. (GREENFIELD; JORDAN, 1978, p. 1389).

Achado clínico Sífilis primáriaLinfogranuloma

venéreo Cancróide Herpes genital

Lesão primária Ulcera induradaindolor

Geralmente não detectável

Ulcera não indurada indolor

Lesão herpética

Duração da lesão primária

4 semanas (2 a 12) Poucos dias 1 a 2 semanas Algumas semanas

Hiperestesia do linfonodo

Não Sim Sim Sim

Localização da linfadenopatia

Geralmente bilateral Unilateral (67%) Unilateral (67%) Bilateral

Supuração Não Sim (se não tratada) Sim (se não tratada) Não

Duração da linfadenopatia

Poucos meses Poucos meses Poucos meses 9 a 14 dias

Tempo de aparecimento da linfadenopatia

1 semana após a lesão primária

2 a 6 semanas após a cicatrização da úlcera

Geralmente 7 a 10 dias após a lesão

primária, ocasionalmente

simultaneamente com a úlcera

Geralmente simultaneamente,

ocasionalmente antes da lesão herpética

Sintomas sistêmicos Não Provavelmente Não Sim

QUADRO 87 – Diagnóstico diferencial das doenças sexualmente transmissíveis que causam linfadenopatia inguinal.Fonte: PANGALIS et al., 1993, p. 575.

Linfadenopatia mediastinalO diagnóstico diferencial da linfadenopatia mediastinal é similar ao da linfadenopatia hilar (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728).

Pode ser difícil diferenciar a linfadenopatia mediastinal das muitas outras causas de alargamento mediastinal. O alargamento mediastinal difuso pode estar associado com mediastinite aguda, hemorragia, lipomatose ou mediastinite fibrosante. [...] Massas mediastinais anteriores podem representar timoma, teratoma ou outro tumor germinativo, bócio intratorácico, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, massa da paratireóide, coriocarcinoma, ou tumores benignos como lipomas, fibromas, hemangiomas e linfangiomas. Massas mediastinais médias podem ser secundárias à linfoma não-Hodgkin, linfoma de Hodgkin, carcinoma da traquéia, carcinoma metastático, mediastinite granulomatosa, cisto broncogênico, cisto pleuropericárdico, hérnia diafragmática através do forame de Morgagni, doença de Castleman ou dilatação vascular. Massas mediastinais posteriores são geralmente devido tumores neurogênicos, cistos neuroentéricos, cistos gastroentéricos, cistos do ducto torácico, neoplasias e divertículos esofágicos, hérnia diafragmática através do forame de Bochdalek, doença da coluna torácica ou hematopoese extramedular. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 728-729).

Biópsia de linfonodo[...] Aspiração por agulha fina é ocasionalmente considerada como uma alternativa à biópsia excisional porém frequentemente produz um número elevado de resultados não diagnósticos devido à pequena quantidade de tecido obtido e à inabilidade para examinar a arquitetura da glândula. Além disso, existe algum risco de formação de fístula, dependendo da patologia subjacente. (FERRER, 1998, p. 1317).

Uma vez optado pela biópsia, idealmente o linfonodo maior, mais suspeito e mais acessível é selecionado, levando em consideração os rendimentos diagnósticos diferentes de cada sítio. Os linfonodos inguinais oferecem o menor rendimento, e os linfonodos supraclaviculares têm o maior. Embora o advento de novas técnicas analíticas imunoistoquímicas tenha aumentado a sensibilidade e a especificidade da aspiração por agulha fina, a biópsia excisional permanece o procedimento diagnóstico de escolha. A preservação da arquitetura nodal é crítica para o diagnóstico apropriado da linfadenopatia, particularmente na diferenciação do linfoma da hiperplasia reativa benigna. Rendimentos diagnósticos maiores podem ser esperados de centros médicos que aderem a protocolos rígidos sobre a manipulação

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da amostra e de citopatologistas registrados no conselho. A biópsia excisional tem poucas complicações, como lesão de vaso e a rara lesão de nervo espinhal acessório. (BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2110).

Quando uma biópsia de linfonodo em um paciente com mais de um linfonodo anormal é cogitada, a questão-chave é qual dos linfonodos deve ser biopsiado. Em geral, o maior linfonodo é o mais adequado para descobrir o diagnóstico. Os linfonodos menos úteis para biopsiar estão na região inguinal. Ocasionalmente, entretanto, o linfonodo mais acessível ou mais anormal está na região inguinal e é razoável tentar biopsiá-lo. Uma série retrospectiva de biópsias inguinais demonstrou uma taxa diagnóstica de 53%, provavelmente devido a seleção cuidadosa dos pacientes pelos cirurgiões. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 724).

Se múltiplas cadeias nodais estão envolvidas, o linfonodo preferido para biópsia é o maior fora da região inguinal. Se nenhum linfonodo periférico estiver disponível, então os linfonodos mediastinais (se presentes) são frequentemente mais facilmente acessíveis que os linfonodos abdominais ou retroperitoneais. Se vários linfonodos periféricos têm tamanho similar (por exemplo, em um paciente com linfadenopatia generalizada), os linfonodos mais habituais para biopsiar, em ordem decrescente, são os linfonodos supraclaviculares, cervicais, axilares, epitrocleares e inguinais. [...] A biópsia de linfonodos na região da parótida pode lesionar o nervo facial ou seus ramos, e a biópsia de linfonodos no triângulo posterior do pescoço é a causa mais comum de lesão iatrogênica do nervo espinhal acessório. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 724-725).

[..] Linfonodos biopsiados durante a mononucleose infecciosa aguda tem sido confundidos com linfoma de Hodgkin, visto que células parecidas com células de Reed-Sternberg podem às vezes estar presentes na amostra patológica. Entretanto, estudos imunoistoquímicos diferenciam a mononucleose infecciosa do linfoma de Hodgkin. (HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 723).

Artralgias e artrite HipogamaglobulinemiaArtrite reumatóide AmiloidoseDoença de Whipple Doença de WhippleGranulomatose de Wegener Imunodeficiência variável comumLinfomas não-Hodgkin Leucemia linfocítica crônicaLúpus eritematoso sistêmico Linfoma não-HodgkinVasculite Má-absorção

Doença renal AmiloidoseAmiloidose Doença celíacaDoença de Whipple Doença de CrohnDoença mista do tecido conjuntivo Doença de WhippleLinfoma de Hodgkin (doença de lesões Proteínas monoclonais

mínimas paraneoplásica) AmiloidoseLúpus eritematoso sistêmico Leucemia linfocítica crônica

Linfomas não-HodgkinMieloma múltiplo

QUADRO 88 – Associações históricas e laboratoriais com linfadenopatia.Fonte: HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 729.

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Infecções Doenças difusas do tecido conjuntivoVirais Artrite reumatóide (L ou G)

Mononucleose infecciosa (L ou G) Artrite reumatóide juvenil (G)Citomegalovírus (L ou G) Lúpus eritematoso sistêmico (L ou G)Herpes simples (L ou G) Dermatomiosite (L ou G)Herpes vírus humano tipo 6 (L ou G) Doença mista do tecido conjuntivo (L ou G)Herpes zoster (L) Síndrome de Sjögren (L)Rubéola Síndromes de hipersensibilidadeSarampo Doença do soro (L ou G)Vírus da imunodeficiência humana (G) Hipersensibilidade medicamentosa (L ou G)Hepatite infecciosa (G) AlopurinolAdenovírus (L ou G) AtenololFebre faringoconjuntival (L) CaptoprilCeratoconjuntivite epidêmica (L) Carbamazepina

Bacterianas CefalosporinasStaphylococcus (infecção cutânea) FenitoínaStreptococcus (infecção cutânea) HidralazinaEscarlatina (L ou G) IndometacinaFebre por arranhadura do gato (L) OuroBrucelose (L ou G) PenicilinasTularemia PirimetaminaPeste PrimidonaCancróide (L) QuinidinaMelioidose SulfonamidasMormo SulindacoSalmonelose (G) Reação ao silicone (L)Difteria Doença enxerto-hospedeiroTuberculose (L ou G) Linfadenopatia pós-vacinal (L)Micobactérias atípicas (L) Doenças linfoproliferativas atípicasSífilis primária (L) Hiperplasia do linfonodo gigante (doença deSífilis secundária (G) Castleman)

Por Chlamydias Linfadenopatia angioimunoblásticaLinfogranuloma venéreo (L) Linfadenite histiocítica necrosante (doença deTracoma (L) Kikuchi)

Protozoárias Histiocitose sinus (doença de Rosai-Dorfaman)Toxoplasmose (L ou G) Transformação progressiva dos centrosLeishmaniose (visceral e cutânea) (G) germinativosTripanossomíase Pseudotumor inflamatório dos linfonodos

Fúngicas Outras causasHistoplasmose (L ou G) SarcoidoseCoccidioidomicose Linfadenopatia dermatopáticaParacoccidioidomicose Linfadenopatia proteinácia

Riquetsioses Síndrome do linfonodo mucocutâneo (doença deTifo por ácaros (L ou G) Kawasaki)Riquetsiose variceliforme Doenças metabólicas herdadas (G)

Helmínticas Doença de GaucherFilariose (G) Doença de Niemann-Pick

Malignidades hematológicas (L ou G) Doença de FabryLinfoma de Hodgkin Doença de TangierLinfomas não-Hodgkin Hipertrigliceridemia severaLeucemia linfoblástica aguda Doença de KimuraLeucemia linfocítica crônica HipertireoidismoLeucemia mielóide aguda BerilioseLeucemia mielóide crônica (principalmente fase Silicose

blástica) Granulomatose de WegenerHistiocitose de células de Langerhans Transformação vascular dos seios linfonodaisMastocitose sistêmicaMieloma múltiplo (incomum)

Malignidades não-hematológicasMetástase de qualquer origem (L ou G)

QUADRO 89 – Causas de linfadenopatia periférica.Fonte: PANGALIS et al., 1993, p. 571; HABERMANN; STEENSMA, 2000, p. 726; BAZEMORE; SMUCKER, 2002, p. 2108.

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (LINFADENOPATIA CERVIACAL)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Rubéola – IgM; Rubéola – IgG; Toxoplasmose IgG; Toxoplasmose IgM; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Enzima conversora da angiotensina (ECA).Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Punção aspirativa orientada por US (acrescentar o exame de base); Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de estruturas superficiais (cervical ou axilas ou músculo ou tendão).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (LINFADENOPATIA SUPRACLAVICULAR)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Toxoplasmose IgG; Toxoplasmose IgM; Enzima conversora da angiotensina (ECA).Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Punção aspirativa orientada por US (acrescentar o exame de base); Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de estruturas superficiais (cervical ou axilas ou músculo ou tendão).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (LINFADENOPATIA AXILAR)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Sífilis – VDRL; Sífilis – FTA-ABS-IgG; Sífilis – FTA-ABS-IgM; Brucela – IgG; Brucela – IgM; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; Toxoplasmose IgG; Toxoplasmose IgM; Enzima conversora da angiotensina (ECA).Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Punção aspirativa orientada por US (acrescentar o exame de base); Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de estruturas superficiais (cervical ou axilas ou músculo ou tendão).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (LINFADENOPATIA INGUINAL)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Sífilis – VDRL; Sífilis – FTA-ABS-IgG; Sífilis – FTA-ABS-IgM; Treponema pallidum, pesquisa, vários materiais; Cultura bacteriana (em diversos materiais biológicos); Herpes simples – IgG; Herpes simples – IgM; Chlamydia, IgG; Chlamydia – IgM; Chlamydia, cultura; Chlamydia trachomatis, detecção do DNA por PCR, vários materiais.Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Punção aspirativa orientada por US (acrescentar o exame de base); Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de estruturas superficiais (cervical ou axilas ou músculo ou tendão).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (LINFADENOPATIA GENERALIZADA)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Mononucleose, anticorpos heterófilos; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgG; Mononucleose, anti-VCA (EBV) IgM; Epstein-Barr vírus, anti-EA (antígeno precoce), IgG; Epstein-Barr vírus, anti-EBNA (antígeno nuclear), IgG; Citomegalovírus IgG; Citomegalovírus IgM; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Toxoplasmose IgG; Toxoplasmose IgM; Fator reumatóide; Fator reumatóide, teste do látex; Fator antinúcleo, (FAN); Enzima conversora da angiotensina (ECA).Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Punção aspirativa orientada por US (acrescentar o exame de base); Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de estruturas superficiais (cervical ou axilas ou músculo ou tendão).

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PÚRPURASCAUSAS

Disproteinemias Púrpuras trombóticasCrioglobulinemia Necrose cutânea induzida pela heparinaPúrpura hipergamaglobulinêmica de Necrose cutânea induzida pela varfarina

Waldenström Deficiência de proteína CVasculopatia por cadeia leve Deficiência de proteína SCriofibrinogenemia Hemoglobinúria paroxística noturna

Púrpuras embólicas Síndrome antifosfolípideEmbolismo por cristais de colesterol Vasculite livedóideCalcifilaxia cutânea Picadas de artrópodesEmbolismo por mixoma atrial

QUADRO 90 – Causas de lesões purpúricas palpáveis ou reticulares, não-inflamatórias.Fonte: LEE; GALLO, 2006, p. 1857.

Pioderma gangrenoso Púrpura hipergamaglobulinêmica deSíndrome de Sweet WaldenströmSíndrome de Behçet Eritema multiformeDoença do soro Poliarterite nodosa cutâneaPúrpura de Henoch-Schonlein Vasculite paraneoplásicaInfecções Vasculite induzida por medicamentos

Bacterianas Vasculites associadas ao anticorpo anti-citoplasmaVirais de neutrófiloFúngicas Granulomatose de WegenerParasitárias Síndrome de Churg-StraussRiquetsioses Poliangeíte microscópica

QUADRO 91 – Causas de lesões purpúricas inflamatórias, palpáveis ou não, reticulares ou não.Fonte: LEE; GALLO, 2006, p. 1860-1861.

Gradiente de pressão transmural aumentado Integridade vascular diminuída, sem traumaPressão intravascular, aumento agudo Púrpura senil

Púrpura pós-ictal Glicocorticóide em excessoLevantamento de peso Síndrome de Cushing (Quadros 93 e 94)Púrpura facial pós-êmese Tratamento com glicocorticóideManobra de Valsava prolongada Deficiência de vitamina C (escorbuto)Trabalho de parto Amiloidose sistêmica

Pressão negativa extravascular, redução Amiloidose cutânea primáriaaguda (púrpura por sucção) Doenças hereditárias do tecido conjuntivoMáscara de gás Síndrome de Ehlers-DanlosBeijo Pseudoxantoma elásticoVentosa Mitochondrial encephalomyopathy with lactic

Pressão atmosférica reduzida acidosis and stroke-like syndrome (MELAS)Escaladores de montanhas Osteogenesis imperfecta

Incompetência venosa nos membros inferiores Síndrome de MarfanPlaquetopenia e disfunção plaquetária Dermatoses purpúricas pigmentadasDistúrbios da coagulação Púrpura de Schamberg (púrpura pigmentarReações medicamentosas progressiva)Trauma Púrpura anular telangiectásica de MajocchiPúrpura hipergamaglobulinêmica de Púrpura eczematóide de Doucas e Kapetanakis

Waldenström Dermatite liquenóide purpúrica e pigmentada dePúrpuras psicogênicas Gougerot e Blum

Sensibilização auto-eritrocitária Púrpura pruriginosa de LoewenthalLíquen áureo

QUADRO 92 – Causas de lesões purpúricas redondas, não-palpáveis e não-inflamatórias.Fonte: LEE; GALLO, 2006, p. 1862-1863; REES; RODGERS, 1998, p. 1637-1638, 1642-1643.

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Equimoses facilmente Miopatia facial (ou fraqueza muscular proximal)Pletora facial Estrias (especialmente se purpúricas

avermelhadas e > 1 cm de largura

QUADRO 93 – Características que melhor discriminam a síndrome de Cushing; a maioria não tem uma sensibilidade elevada.Fonte: NIEMAN et al., 2008, p. 6.

Sintomas Sinais Condições sobrepostasDepressão Coxim de gordura cervical HipertensãoFadiga posterior (“corcova de Massa adrenal incidentalGanho de peso búfalo”) Osteoporose vertebralDor nas costas Aumento de volume facial Síndrome do ovárioAlteração do apetite Obesidade policísticoConcentração diminuída Aumento de volume Diabetes tipo 2Libido diminuída supraclavicular HipocalemiaMemória prejudicada Pele fina Litíase renal

(especialmente de curto Edema periférico Infecções incomunsprazo) Acne

Insônia Hirsutismo ou calvícieIrritabilidade femininaAnormalidades menstruais Cicatrização cutânea

deficiente

QUADRO 94 – Características da síndrome de Cushing na população geral que são comuns e/ou menos discriminatórias.Fonte: NIEMAN et al., 2008, p. 6.

DEFINIÇÃOPúrpura, do latim purpura, é uma hemorragia visível dentro das membranas mucosas ou pele. Lesões purpúricas não branqueiam completamente sob compressão ao contrário do eritema, o qual branqueia completamente. O branqueamento é comumente testado pela compressão das lesões cutâneas com um lâmina de vidro, referida como diascopia. Algumas condições dão origem a lesões que imitam púrpura com branqueamento incompleto sob diascopia, porém, não são púrpura porque a hemorragia não ocorreu. Esses distúrbios incluem condições nas quais as hemácias são obstruídas ou movem lentamente, como em veias tortuosas. (LEE; GALLO, 2006, p. 1857).

Pequenas áreas focais de hemorragia são referidas como petéquias (≤ 4 mm). Lesões maiores são referidas como púrpuras intermediárias ou médias (> 4 mm, porém, < 1 cm) ou equimoses (≥ 1 cm). (LEE; GALLO, 2006, p. 1857).

Lesões purpúricas comumente são púrpuras, porém, elas podem tomar uma variedade de cores dependendo da idade da lesão e da saturação da hemoglobina das hemácias extravasadas. As equimoses geralmente começam azuis ou púrpuras, evoluem para um marrom esverdeado, e finalmente mudam para amarelo quando a hemoglobina lentamente se decompõe em bilirrubina. Embora a cor de uma equimose tem sido usada para estabelecer a idade do sítio do trauma, este hábito não é confiável. (LEE; GALLO, 2006, p. 1857).

Reticular refere-se a um padrão ramificado, radiado. (LEE; GALLO, 2006, p. 1858).

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA (LEE; GALLO, 2006, p. 1857)

Determinar se uma lesão é palpável é o primeiro passo na avaliação de lesões purpúricas e pode estreitar o diagnóstico diferencial (Quadro 90). [...].

Inspecionar a lesão para alterações inflamatórias é o próximo passo na avaliação de lesões purpúricas. Dor, eritema, calor e edema localizado são sinais de inflamação e sugerem uma vasculite ou distúrbio por imunocomplexo.

A forma de uma lesão purpúrica, redonda ou reticular, é importante na avaliação da lesão. Na ausência de inflamação associada, lesões purpúricas reticulares sugerem oclusão de pequenos vasos. Uma lesão purpúrica reticular, inflamatória, apóia o diagnóstico de vasculite, como resultado da formação de complexos de imunoglobulinas. [...].

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (PÚRPURAS REDONDAS, NÃO-PLAPÁVEIS E NÃO-INFLAMATÓRIAS)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Tempo de sangramento de IVY; Tempo de protrombina; Tempo de tromboplastina parcial ativada; Cortisol livre urinário em amostra de 24 horas (pelo menos duas amostras); Testes de supressão do cortisol com dexametasona: 1. Teste rápido com 1mg de dexametasona, 2. Teste de supressão com 2mg de dexametasona; Late-night salivary cortisol (two measurements); Ácido ascórbico (vitamina C); Creatinina; Cálcio; Cálcio iônico; Eletroforese de proteínas; Eletroforese de proteínas urinárias, com concentração; IgA; IgG; IgM; Hemossedimentação, (VHS); Fator reumatóide; Anti-Ro/SSA.Procedimentos: Biópsia de pele, tumores superficiais, tecido celular subcutâneo,linfonodo superficial, etc. Medicina transfusional: Coleta de biópsia de medula por agulha.Anatomia patológica: Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais – sem deslocamento do patologista; Ato de coleta de PAAF de órgãos ou estruturas superficiais com deslocamento do patologista; Procedimento diagnóstico em lâminas de PAAF até 5; Coloração especial por coloração (vermelho Congo); Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Coloração especial por coloração (reticulina, PAS, giemsa, Pearls, vermelho Congo); Procedimento diagnóstico em imunofluorescência; Procedimento diagnóstico em painel de imunoistoquímica (duas a cinco reações).

Procedimentos diagnósticos CBHPM (PÚRPURAS PALPÁVEIS OU RETICULARES, NÃO-INFLAMATÓRIAS)Medicina laboratorial: Crioglobulinas, caracterização – imunoeletroforese; Crioglobulinas, pesquisa; Eletroforese de proteínas; IgA; IgG; IgM; Hemossedimentação, (VHS); Fator reumatóide; Anti-Ro/SSA; Creatinina; Cálcio; Cálcio iônico; Imunocomplexos circulantes; Imunocomplexos circulantes, com células Raji; Proteína C; Proteína S livre, dosagem; Proteína S, teste funcional; Ham, teste de; Imunofenotipagem para hemoglobinúria paroxística noturna; Anticardiolipina – IgG; Anticardiolipina – IgM. Anti-

Beta-2-glicoproteína 1 - IgG , Anti-Beta-2-glicoproteína 1 - IgM; Anticoagulante lúpico, pesquisa.Procedimentos: Biópsia de pele, tumores superficiais, tecido celular subcutâneo,linfonodo superficial, etc. Anatomia patológica: Procedimento diagnóstico em biópsia simples “imprint” e “cell block”; Procedimento diagnóstico em imunofluorescência.

Skin biopsy (3 specimens)

1) 4–6-mm punch or excisional biopsy extending to the subcutis for routine histologic examination

2) 4-mm punch biopsy for direct immunofluorescence

3) 4-mm punch biopsy for tissue culture and sensitivity

Laboratory studies

1) Routine blood tests for full blood count, erythrocyte sedimentation rate, aminotransferases, alkaline

phosphatase, albumin, bilirubin, creatinine, blood urea nitrogen, serum electrolytes, and urine

analysis

2) Tests for ANCA, antinuclear antibodies (ANA), rheumatoid factor, antidouble-stranded DNA,

cryoglobulins, precipitins (Ro, La, RNP, Sm), and complement studies (CH50, C3, C4)

3) Thrombophilia tests for anticardiolipin antibody, lupus anticoagulant (activated partial

thromboplastin time, Russell viper venom test), thrombin time, prothrombin time, antigenic and

functional antithrombin III, protein C, protein S, factor V Leiden mutation, and serum

homocysteine levels

4) Paraproteinemia screens including serum protein electrophoresis, serum protein immunofixation,

serum immunoglobulins, and random urine protein immunofixation

5) Viral serologic screens for human immunodeficiency virus and hepatitis B and C

6) ECG, Chest X-ray

QUADRO 95– Laboratory work up for extracutaneous (systemic) vasculitis and associated disorders.Fonte: CARLSON; NG; CHEN, 2005, p. 521.

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DISTÚRBIOS DA HEMOSTASIA

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DIÁTESES HEMORRÁGICASCAUSAS

Trombocitopenias (Quadros 59 e 60) Distúrbios do tecido conjuntivoDistúrbios da função plaquetária (Quadro 99) Síndrome de Ehlers-DanlosMá-formações vasculares Osteogenesis imperfecta

Telangiectasia hemorrágica hereditária Pseudoxantoma elásticoSíndrome de Kassabach-Merritt Síndrome de Marfan

Deficiências dos fatores de coagulação (Quadro98)

QUADRO 96 – Causas herdadas de diáteses hemorrágicas.Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1742; REES; RODGERS, 1998, p. 1633.

Trombocitopenias (Quadros 61 a 64) Deficiências dos fatores de coagulaçãoDistúrbios da função plaquetária (Quadros 100 (continuação)

e 101) Anticorpos contra os fatores de coagulaçãoDistúrbios vasculares (Quadros 90 a 92) Neutralização da atividadeDeficiências dos fatores de coagulação Anticorpos específicos (Quadros 105 e

Síntese diminuída 106)Deficiência de vitamina K (Quadro 102) Heparin-like anticoagulantsDoença hepática Depuração acelerada

Catabolismo acelerado Hipoprotrombinemia associada comCoagulação intravascular disseminada anticorpos antifosfolípides

(Quadro 103) Doença de von Willebrand adquiridaFibrinólise primária (fibrinogenólise) (Quadro 104)

Doença hepática DilucionalNeoplasias urogenitais disseminadas Transfusão maciçaLeucemia promielocítica aguda PlasmaféresePuerpério imediato Induzidas por outros medicamentosCirurgia de bypass cardiopulmonar AsparaginaseAgentes trombolíticos Mitramicina

Depuração aumentada HematinaAmiloidose (deficiência do fator X) Anticoagulantes

QUADRO 97 – Causas adquiridas de diáteses hemorrágicas.Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1742; GROSSET; RODGERS, 1998, p. 1734, 1753, 1767; SCHROEDER, 1998, p. 862.

Traços autossômicos recessivos Traços autossômicos recessivosAfibrinogenemia (continuação)Deficiência de protrombina Doença de von Willebrand tipo 2NDeficiência do fator V Doença de von Willebrand tipo 3Deficiência do fator VII Traços autossômicos dominantesDeficiência do fator X DisfibrinogenemiasDeficiência do fator XI HipofibrinogenemiaDeficiência do fator XIII Doença de von Willebrand tipo 1Deficiência do inibidor da alfa 2-plasmina Doença de von Willebrand tipo 2ADeficiência do inibidor do ativador do Doença de von Willebrand tipo 2B

plasminogênio-1 Doença de von Willebrand tipo 2MDeficiência combinada dos fatores V e VIII Traços recessivos ligados ao XDeficiência combinada dos fatores de coagulação Hemofilia A

dependentes da vitamina K Hemofilia B

QUADRO 98 – Deficiências herdadas dos fatores de coagulação.Fonte: RODGERS; GREENBERG, 1998, p. 1683, 1709-1710; SELIGSOHN; ZIVELIN; INBAL, 2006, p. 1892,1894; JOHNSEN; GINSBURG, 2006, p. 1930; MOSESSON, 2006, p. 1912.

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Anormalidades das glicoproteínas receptoras Anormalidades dos grânulos plaquetáriosde adesão (continuação)Glicoproteína IIb-IIIa: Trombastenia de Deficiência dos grânulos densos e alfa

Glanzmann Deficiência dos grânulos densos e alfaGlicoproteínas Ib, IX e V: Síndrome de idiopática

Bernard-Soulier Anormalidades dos receptores agonistasGlicoproteína Ib: Doença de von Willebrand plaquetários, transdução do sinal e

tipo plaquetário secreçãoGlicoproteína Ia-IIa Defeitos nos receptores agonistas plaquetáriosGlicoproteína VI ou na transdução do sinal específica doCD43: Síndrome de Wiskott-Aldrich agonista

Anormalidades dos grânulos plaquetários Defeitos no receptor tromboxano A2

Deficiência dos grânulos alfa Defeitos nos receptores difosfato de adenosinaSíndrome da plaqueta cinzenta Defeitos nos adrenoceptoresTrombocitopenia de Paris-Trousseau / Defeitos no metabolismo do ácido araquidônico

Síndrome de Jacobsen Liberação defeituosa de ácido araquidônicoSíndrome da plaqueta de Quebec Deficiência de ciclooxigenaseArthrogryposis, renal disfunction and Deficiência de tromboxano-A sintase

cholestasis Outros defeitosDeficiência dos grânulos densos Mobilização de cálcio defeituosa

Deficiência dos grânulos densos idiopática Responsividade ao cálcio defeituosaSíndrome de Hermansky-Pudiak Deficiência de fosfolipase C beta 2

Síndrome de Chediak-Higashi Deficiência de proteína GαqTrombocitopenia familiar com propensão para Proteína Gαs anormal

leucemia mielóide aguda Anormalidades da atividade coagulanteplaquetáriaSíndrome de Scott

QUADRO 99 – Distúrbios herdados da função plaquetária.Fonte: COLLER; MITCHELL; FRENCH, 2006, p. 1795, 1809, 1812-1814; BOLTON-MAGGS et al, 2006, p. 616-618.

Medicamentos (Quadro 101) Distúrbios sistêmicosDistúrbios hematológicos Uremia

Doença de von Willebrand adquirida (Quadro Cirurgia de bypass cardiopulmonar104) Doença hepática

Doenças mieloproliferativas crônicas Coagulação intravascular disseminadaSíndromes mielodisplásicas (Quadro 103)Leucemia mielóide aguda Síndrome de BartterDisproteinemias Anticorpos antiplaquetários

Mieloma múltiplo Púrpura trombocitopênica autoimuneMacroglobulinemia de Waldenstrom Lúpus eritematoso sistêmicoGamopatia monoclonal de significado Aloimunização plaquetária

indeterminado

QUADRO 100 – Distúrbios adquiridos da função plaquetária.Fonte: ABRAMS; SHATTIL; BENNETT, 2006, p. 1833, 1840, 1842, 1844.

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Antiinflamatórios não- Antibióticos Antidepressivosesteroidais Penicilinas AmitriptilinaAspirina Ampicilina ImipraminaSulfimpirazona Apalcilina NortriptilinaIndometacina Azlocilina FluoxetinaIbuprofeno Carbenicilina ParoxetinaSulindaco Meticilina AntipsicóticosNaproxeno Mezlocilina ClorpromazinaFenilbutazona Nafcilina FlufenazinaÁcido meclofenâmico Oxacilina HaloperidolÁcido mefenâmico Penicilina G PrometazinaDiflunisal Piperacilina TrifluoperazinaPiroxicam Sulbenicilina QuimioterápicosTolmetina Temocilina MitramicinaZomepiraco Ticarcilina Carmustina

Tienopiridinas Cefalosporinas DaunorrubicinaTiclopidina Cefalotina Anti-histamínicosClopidogrel Cefazolina Clorfeniramina

Antagonistas da Cefotaxima Difenidraminaglicoproteína IIB-IIIA Cefoxitina MepiraminaAbciximabe Moxalactam Agentes de contrasteTirofiban Nitrofurantoína radiográficoEptifibatide Miconazol Diatrizoato de meglumina

Medicamentos que afetam Cardiovasculares Diatrizoato de sódioos níveis ou a função da Nitroglicerina Iopamidoladenosina monofosfato Dinitrato de isossorbida Iotalamatocíclica plaquetária Propranolol IoxaglatoDipiridamol Nitroprussiato OutrosCilostazol Nifedipina KetanserinaIloprosta Verapamil Alimentos e aditivosProstaciclina Diltiazem alimentares

Anticoagulantes Nisoldipino Ácidos graxos ômega-3Heparina Quinidina Ajoene

Agentes fibrinolíticos Anestésicos Chinese black tree fungusEstreptoquinase Locais CominhoAtivador de plasminogênio Butacaína Curcuma

tecidual Cocaína EtanolUroquinase Dibucaína Extrato de cebola

Agentes antifibrinolíticos HexilcaínaÁcido 6-aminocapróico Procaína

Expansores de volume Tetracaínaplasmático GeraisDextrano HalotanoHidroxietilamido

QUADRO 101 – Medicamentos associados com disfunção plaquetária.Fonte: ABRAMS; SHATTIL; BENNETT, 2006, p. 1834, 1836, 1837.

Doença hemorrágica do recém-nascido Absorção diminuída (continuação)Deficiência dietética Obstrução biliarProdução diminuída Doenças gastrointestinais

Antibióticos de largo espectro Doença celíacaAntagonismo farmacológico Espru tropical

Cumarínicos Fistulas gastrocólicasVitamina E em altas doses Colite ulcerativaAspirina em altas doses Doença de Crohn

Absorção diminuída Infecção por AscarisMedicamentos Fibrose cística

Colestiramina Ressecções intestinais extensasÓleo mineral e outros catárticos Diarréia prolongada de qualquer causa

QUADRO 102 – Causas de deficiência de vitamina K.Fonte: GROSSET; RODGERS, 1998, p. 1734, 1736.

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Complicações obstétricas Distúrbios hematológicosDescolamento prematuro da placenta, aborto Leucemia aguda (promielocítica, outros tipos)

séptico e corioamnionite, embolia do líquido Hemólise intravascular (transfusão de sangueamniótico, morte fetal intrauterina, outras incompatível, induzida por medicamentos,(molas hidatiformes e leiomiomas hemoglobinúria paroxística noturna, anemiadegenerativos, síndrome hemolítico-urêmica falciforme, submersão em água doce)puerperal, síndrome hepatorrenal induzida Distúrbios vascularespela tetraciclina, transfusão feto-materna, Má-formações (hemangiomas gigantesabortos induzidos por uréia e solução salina [síndrome de Kassabach-Merritt], aneurismas,

Pré-eclâmpsia e eclâmpsia coarctações da aorta e de outros grandesSíndrome HELLP vasos, aortite de Takayasu, grandes enxertosEsteatose hepática aguda da gravidez prostéticos arteriais, leões cardíacas

Infecções congênitas cianóticasVirais (herpes, rubéola, varicela, hepatite Distúrbios vasculares do colágeno

aguda, síndrome de Reye, citomegalovírus, Hipóxia e hipoperfusão (insuficiência cardíacavárias febres hemorrágicas epidêmicas, com embolia pulmonar, infarto do miocárdio,outras) parada cardíaca, várias formas de choque,

Riquetsioses (Febre maculosa das montanhas hipotermia)rochosas, outras) Injúria tecidual maciça

Bacterianas (meningococemia; sepse, Grandes injúrias traumáticas e queimaduras,particularmente devido gram-negativos; intervenção cirúrgica extensa, circulaçãomuitas outras) extracorpórea, embolia gordurosa

Fúngicas (histoplasmose, aspergilose) OutrasProtozoárias (malária, leishmaniose, Intoxicação por ferro aguda, traumatismo

tripanossomíase) crânio-encefálico, picada de cobra,Neoplasias não-hematológicas anafilaxia, concentrados dos fatores de

Carcinomas (próstata, pâncreas, mama, coagulação dependentes da vitamina K,pulmão, ovário, muitos outros) hipertermia, rejeição de aloenxerto, doença

Outras (carcinóide metastático, enxerto-hospedeiro, síndrome da angústiarabdomiossarcoma, neuroblastoma, outros) respiratória severa, acidose diabética, estado

epiléptico, pancreatite aguda, deficiênciahomozigótica de proteína C

QUADRO 103 – Causas de coagulação intravascular disseminada.Fonte: GROSSET; RODGERS, 1998, p. 1740; SELIGSOHN; HOOTS, 2006, p. 1969.

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Distúrbios linfoproliferativos Distúrbios endócrinosLeucemia linfocítica crônica HipotireoidismoTricoleucemia Diabetes mellitusLinfomas não-Hodgkin Medicamentos

Distúrbios dos plasmócitos CiprofloxacinoGamopatia monoclonal de significado Ácido valpróico

indeterminado HidroxietilamidoMacroglobulinemia de Waldenstrom Fator VIII recombinanteMieloma múltiplo Griseofulvina

Distúrbios mieloproliferativos OutrasLeucemia mielóide crônica Adenoma embrionário do rimTrombocitemia essencial AmiloidosePolicitemia vera Angiodisplasia

Distúrbios neoplásicos Talassemia beta-hemoglobina ETumor de Wilms Síndrome de Ehlers-DanlosCarcinoma adrenocortical Fibrinólise excessivaCâncer de pulmão Infecção pelo vírus de Epstein-BarrTumor neuroectodérmico periférico Transplante de medula óssea alogênicoCarcinoma gástrico Doença hidáticaCâncer de pulmão Ingestão de pesticidaLeucemia mielóide aguda Trombocitose reativaLeucemia linfóide aguda Doença de depósito de glicogênio

Estados auto-imunes UremiaLúpus eritematoso sistêmico Prolapso de válvula mitralEsclerodermia Cardiopatia congênitaDoença mista do tecido conjuntivoSíndrome de FeltyAnemia hemolítica auto-imune

QUADRO 104 – Condições associadas à doença de von Willebrand adquirida.Fonte: KUMAR; PRUTHI; NICHOLS, 2002, p. 182.

Doenças autoimunes Gravidez e puerpérioLúpus eritematoso sistêmico MedicamentosArtrite reumatóide PenicilinaColite ulcerativa Clorpromazina

Doenças dermatológicas FenitoínaPsoríase SulfonamidasPênfigo vulgar Isoniazida

Malignidades HidralazinaHematológicas Procainamida

Doenças linfoproliferativas MetildopaNeoplasias dos plasmócitos Interferona alfa

Não-hematológicas Idiopática

QUADRO 105 – Causas de anticorpos específicos contra o fator VIII.Fonte: GROSSET; RODGERS, 1998, p. 1754-1755; VERMYLEN; ARNOUT, 2006, p. 1947.

91

Anticorpos contra a protrombina Anticorpos contra o fator IX (raro)Pessoas saudáveis Pessoas saudáveisAnticorpos antifosfolípides Anticorpos contra o fator X

Anticorpos contra o fator V Infecções do trato respiratório superiorExposição à trombina bovina Anticorpos contra o fator XIPós-operatório Lúpus eritematoso sistêmicoTuberculose Pessoas saudáveisFratura do fêmur Anticorpos contra o fator XIIIPenfigóide bolhoso Pessoas saudáveisOutros medicamentos Lúpus eritematoso sistêmico

Estreptomicina MedicamentosGentamicina IsoniazidaPenicilina Procainamida

Anticorpos contra o fator VII (raro) PractololCarcinoma broncogênico FenitoínaInfecção pelo vírus da imunodeficiência

humana

QUADRO 106 – Causas de anticorpos específicos contra os fatores II, V, VII, IX, X, XI e XIII.Fonte: GROSSET; RODGERS, 1998, p. 1758-1759; VERMYLEN, ARNOUT, 2006, p. 1950.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS (SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1742-1744)

Os sintomas hemorrágicos individuais frequentemente requerem análise detalhada antes que o significado dos sintomas em relação ao diagnóstico do paciente ou terapia apropriada possa ser estabelecido. Alguns dos sintomas mais comuns são discutidos abaixo.

A epistaxe é um dos sintomas mais comuns dos distúrbios plaquetários e da doença de von Willebrand. É também o sintoma mais comum da telangiectasia hemorrágica hereditária. Na última condição, a epistaxe quase sempre torna-se mais severa com o avançar da idade. A epistaxe não é rara em crianças normais, porém geralmente resolve antes da puberdade. Sistemas de aquecimento de ar seco podem provocar epistaxe mesmo em indivíduos normais. Sangramento confinado a uma única narina mais provavelmente resulta de um problema vascular local do que de uma coagulopatia sistêmica.

A gengivorragia é muito comum em pacientes com distúrbios plaquetários e doença de von Willebrand. Gengivorragia ocasional ocorre em indivíduos normais, especialmente com a escovação de dentes usando uma escova de dentes com cerdas duras e procedimentos de higiene dental.

O sangramento da mucosa oral na forma de bolhas de sangue é uma manifestação comum da trombocitopenia severa. Tal sangramento geralmente tem uma predileção pelos locais aonde os dentes podem traumatizar a superfície interna da bochecha.

A hemorragia da pele na forma de petéquias e equimoses é uma manifestação comum das diáteses hemorrágicas. Entretanto, a hemorragia da pele também é comum em indivíduos sem diáteses hemorrágicas. As púrpuras são mais comum em mulheres do que em homens. Além disso, as mulheres frequentemente notam que a severidade de suas púrpuras varia com a fase de seu ciclo menstrual, embora a fase mais severa do ciclo possa diferir em mulheres diferentes. As características que ajudam a estabelecer a severidade da hemorragia da pele incluem o tamanho das púrpuras, a frequência das púrpuras, se as púrpuras ocorrem espontaneamente ou apenas com trauma, e o aparecimento de púrpuras em regiões do corpo que geralmente não são traumatizadas, como o tronco e as costas. [...].

As extrações dentárias são desafios hemostáticos comuns e podem ser úteis para definir o risco de sangramento. As extrações dos molares são desafios hemostáticos maiores que as extrações dos outros dentes. Dados objetivos em relação ao sangramento excessivo baseados na necessidade de hemoderivados, tamponamento ou sutura do local de extração são valiosos.

O sangramento excessivo em resposta a cortes por lâmina de barbear é comum em pacientes com distúrbios plaquetários ou doença de von Willebrand. Se os pacientes indicam que usam um barbeador elétrico ou um depilatório, pergunte se eles já usaram uma lâmina de barbear, se sim, porque eles mudaram.

92

A hemoptise quase nunca é o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica e é rara mesmo em pacientes com diáteses hemorrágicas sérias. Entretanto, o escarro hemóptico em associação com infecções do trato respiratório superior pode ser mais comum em pacientes com diáteses hemorrágicas.

A hematêmese, assim como a hemoptise, quase nunca é o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica. Entretanto, uma diátese hemorrágica pode exacerbar a hematêmese devido uma anormalidade anatômica. Algumas diáteses hemorrágicas mais provavelmente resultam em hematêmese devido uma combinação de efeitos, como doença hepática associada com varizes esofágicas e a ingestão de aspirina associada com gastrite.

A hematúria é raramente o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica exceto para as hemofilias. Entretanto, as diáteses hemorrágicas podem exacerbar a hematúria causada por outros distúrbios, incluindo simples infecções do trato urinário.

A hematoquezia em indivíduos com hemostasia normal mais frequentemente resulta de hemorróidas, porém a doença de von Willebrand e os distúrbios plaquetários podem contribuir para episódios repetidos de hematoquezia quando associados com diversas causas subjacentes diferentes, incluindo divertículos, hemorróidas e angiodisplasia. Não raramente, a identificação do local preciso do sangramento é difícil. A melena também é apenas raramente o sintoma de apresentação de uma diátese hemorrágica. Entretanto, episódios repetidos de melena podem ocorrer em pacientes com diáteses hemorrágicas. Dados objetivos sobre o sangramento gastrointestinal incluem o número de avaliações endoscópicas prévias e qualquer necessidade prévia de hemoderivados.

A quantidade e a duração do sangramento menstrual tipicamente são excessivos em mulheres com distúrbios plaquetários e doença de von Willebrand, porém pode ser difícil de estabelecer pela história. Em geral, o sangramento menstrual é considerado excessivo se a paciente indica que tem fluxo intenso por mais de 3 dias ou o fluxo total por mais de 6 ou 7 dias. Dados objetivos em relação ao sangramento menstrual incluem se um médico previamente prescreveu pílulas anticoncepcionais para suprimir as menstruações, tratou a paciente com hemoderivados, informou à paciente que ela estava anêmica, prescreveu ferro, realizou uma dilatação e curetagem, realizou uma histerectomia de emergência para garantir a hemostasia, ou realizou uma histerectomia eletiva ou outro procedimento para prevenir o sangramento excessivo.

O parto representa um desafio hemostático considerável; portanto, obter a história detalhada de cada gravidez, incluindo dados sobre sangramento excessivo e a necessidade de transfusão, dilatação e curetagem, histerectomia ou terapia com ferro, é importante. Abortos espontâneos recorrentes levantam a possibilidade de que a paciente possua uma anormalidade quantitativa ou qualitativa do fibrinogênio, deficiência do fator XIII ou a síndrome antifosfolípide.

A hemartrose é a anormalidade marcante nas hemofilias. Elas são raras exceto na deficiência severa do fator VII e na doença de von Willebrand tipo 3. Como a descoloração da pele sobre a articulação é rara com as hemartroses, os pacientes podem não reconhecer que seus sintomas são causados por sangramento dentro de suas articulações. Portanto, é importante perguntar sobre dor recorrente, aumento de volume e limitação dos movimentos.

A hemorragia excessiva em resposta a procedimentos cirúrgicos fornece informação prognóstica vital. Questionário específico sobre amigdalectomia, que é um desafio hemostático significativo, é importante porque os pacientes frequentemente se esquecem que foram submetidos ao procedimento. Se possível, os registros hospitalares devem ser obtidos porque eles comumente contêm informação que o paciente não tem. Fatos especialmente importantes para perguntar são adiamentos da alta hospitalar e a necessidade de hemoderivados.

O sangramento excessivo em resposta a circuncisão é comum em homens com diáteses hemorrágicas severas como hemofilia A, hemofilia B, ou trombastenia de Glanzmann e frequentemente é o primeiro sintoma do paciente. O sangramento tardio do coto umbilical ou após a circuncisão pode ser observado em pacientes com hemofilia A ou B, porém é particularmente característico de sangramento como resultado da deficiência do fator XIII.

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ABORDAGEM DIAGNÓSTICAIntrodução (NHLBI, 2007, p. 19)A avaliação de uma pessoa para possível doença de von Willebrand ou outras diáteses hemorrágicas pode ser iniciada por causa de uma variedade de indicações clínicas. Estas indicações e situações podem incluir a avaliação de: (1) uma pessoa assintomática que irá se submeter a um procedimento cirúrgico ou intervencionista; (2) pessoas que se apresentam com sintomas atuais ou história de sangramento aumentado, estudos laboratoriais anormais, e/ou uma história familiar positiva de uma diátese hemorrágica; ou (3) pessoas que se apresentam com um diagnóstico prévio de doença de von Willebrand mas não têm documentação laboratorial de suporte. Em todos os casos, a etapa inicial na avaliação deve se concentrar nos aspectos chaves da história clínica da pessoa para determinar se a pessoa pode se beneficiar de uma avaliação diagnóstica adicional.

História (GREAVES; WATSON, 2007, p. 168)As principais questões a serem determinadas são:1. Uma tendência hemorrágica patológica está presente ?2. Ela é hereditária ou adquirida ?3. É principalmente um defeito da hemostasia primária (dependente das plaquetas ou da parede do

vasos) ou da formação e estabilização da fibrina (dependente da fase fluida da coagulação) ?4. Há doença sistêmica causando ou exacerbando qualquer tendência hemorrágica ?5. O sangramento aumentado é induzido ou exacerbado pelo uso de medicamentos ?

História (NHLBI, 2007, p. 19,22)A avaliação clínica inicial de uma pessoa que está sendo avaliada para doença de von Willebrand deve se concentrar em uma história pessoal de sangramento excessivo durante toda a vida da pessoa e qualquer história familiar de uma diátese hemorrágica. A história do sangramento deve identificar a espontaneidade e a severidade, os locais de sangramento, a duração do sangramento, o tipo de insulto ou de ferimento associado com o sangramento, a facilidade com que o sangramento pode ser parado, e as medicações concomitantes, como aspirina, outros antiinflamatórios não-esteroidais, clopidogrel, varfarina ou heparina - no início do sangramento. Quando um procedimento invasivo é previsto, a pessoa deve ser perguntada se ele ou ela está tomando atualmente qualquer um desses medicamentos, e também se ou ela tem alguma história de doença hepática ou renal, doença do sangue ou da medula óssea, ou contagens de plaquetas elevadas ou baixas. [...].

A avaliação clínica dos sintomas hemorrágicos é um desafio, porque os sintomas hemorrágicos leves também são muito comuns em pessoas saudáveis. As respostas aos questionários usados para examinar controles saudáveis indicam que eles se identificam como tendo manifestações hemorrágicas específicas tão freqüentemente quanto as pessoas que têm doença de von Willebrand, particularmente tipo 1. [...].

Identificação de pessoas que podem precisar de avaliação adicional para diáteses hemorrágicas herdadas. Visto que outros “sintomas hemorrágicos” além da menorragia são relatados freqüentemente por pessoas que têm a hemostasia aparentemente normal, é importante usar as perguntas que possam melhor identificar as pessoas que têm um distúrbio hemorrágico verdadeiro. [...].

Exame físico (NHLBI, 2007, p. 24)O exame físico deve ser dirigido para confirmar a evidência de uma diátese hemorrágica, incluindo o tamanho, a localização e a distribuição das equimoses, hematomas e petéquias, e outras evidências de sangramento recente. O exame também deve se concentrar nos achados que podem sugerir outras causas de sangramento aumentado, tais como evidência de doença hepática (por exemplo, icterícia), esplenomegalia, artropatia, elasticidade articular e cutânea (por exemplo, síndrome de Ehlers-Danlos), telangiectasia (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária), sinais de anemia, ou lesões anatômicas no exame ginecológico.

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A Faça as seguintes perguntas gerais:

1 Já te disseram que você tem um distúrbio hemorrágico ? Você ou um parente de primeiro grau já precisou de atenção médica devido algum sangramento ? (Grau B, nível IIb)Se a resposta for “sim” a uma das perguntas acima, pergunte:

a Você já precisou de atenção médica devido algum sangramento? Após cirurgia? Após procedimento dentário ? Com trauma?

b Você já teve púrpuras tão grandes que elas abaulam ? (Grau B, nível IIb)

2 Você tem ou já teve:

a Doença hepática ou renal ?

b Distúrbio do sangue ou da medula óssea ?

c Contagem plaquetária elevada ou baixa?Se a resposta a qualquer dessas perguntas for “sim”, obtenha detalhes relevantes. (Grau C, nível IV)

3 Você está tomando atualmente, ou tomou recentemente, medicamentos anticoagulantes ou antiplaquetários (varfarina, heparina, aspirina, antiinflamatórios não-esteroidais, clopidogrel) ?Se a resposta for “sim”, obtenha detalhes relevantes. (Grau C, nível IV)

B Se as respostas às perguntas A1 forem positivas, pergunte se o paciente ou algum parente de primeiro grau já tiveram:

1 Uma diátese hemorrágica, como doença de von Willebrand ou hemofilia ?

2 Sangramento prolongado, com duração superior a 15 minutos, em ferimentos triviais, ou que retornou espontaneamente durante os 7 dias após o ferimento ?

3 Sangramento intenso, prolongado ou recorrente após procedimentos cirúrgicos, como amigdalectomia ?

4 Púrpura, com trauma mínimo ou sem trauma aparente, especialmente quando sente-se um abaulamento sob a púrpura ?

5 Epistaxe espontânea que precisou de mais de 10 minutos para parar ou necessitou de atenção médica ?

6 Sangramento intenso, prolongado ou recorrente após extração dentária, que precisou de atenção médica ?

7 Sangue nas fezes, não explicado por uma lesão anatômica específica (como úlcera gástrica ou pólipo colônico), que precisou de atenção médica ?

8 Anemia precisando de tratamento ou já receberam transfusão de sangue ?

9 Para mulheres, menstruações intensas, caracterizadas pela presença de coágulos com diâmetro superior a 2,5 cm e/ou mudança de absorvente ou tampão em intervalos inferiores a uma hora, ou resultando em anemia ou baixo nível de ferro ?Se as respostas às perguntas acima forem positivas, obtenha informação específica relevante. (Grau B, nível IIb)

C Realize o exame físico para incluir avaliação para:

1 Evidência de uma diátese hemorrágica, incluindo o tamanho, a localização e a distribuição das equimoses, hematomas e petéquias, e outras evidências de sangramento recente e/ou anemia. (Grau C, nível IV)

2 Evidência que sugira outras causas de sangramento aumentado, como icterícia ou aranhas vasculares (doença hepática), esplenomegalia, artropatia, elasticidade articular e cutânea (por exemplo, síndrome de Ehlers-Danlos), telangiectasia (por exemplo, telangiectasia hemorrágica hereditária), ou evidência de lesões anatômicas no exame ginecológico. (Grau C, nível IV)

QUADRO 107 – Estratégia para avaliação inicial para determinar quais os pacientes que mais se beneficiam da investigação adicional para doença de von Willebrand.Fonte: NHLBI, 2007, p. 34.

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Testes de triagem (GREAVES; WATSON, 2007, p. 169)Quando a história de sangramento e/ou a história familiar são suspeitas é habitual realizar uma série de investigações por etapas para confirmar uma anormalidade da hemostasia primária ou da coagulação e determinar o diagnóstico exato. Geralmente, os testes de triagem da coagulação são realizados primeiro, algumas vezes com o tempo de sangramento. Entretanto, como a doença de von Willebrand é um diagnóstico comum, os testes específicos para esta doença podem ser incluídos como parte da avaliação inicial. Uma abordagem típica é mostrada no Quadro 108. É essencial perceber que os testes de triagem têm limitações e podem falhar em detectar doença significativa, por exemplo, doença de von Willebrand leve, deficiência do fator XIII e deficiência do inibidor da alfa 2-plasmina.

Deve-se ter em mente algumas considerações na interpretação dos testes de triagem:1. Os tempos de coagulação plasmáticos são influenciados por variáveis pré-analíticas como venopunção

difícil, contaminação com heparina oculta e concentração de citrato de sódio excessiva devido eritrocitose.

2. Os limites normais são estabelecidos usando o valor médio e 3 desvios-padrão em amostras de uma população representativa. Como resultado, 2,5% das amostras normais terão um tempo de coagulação levemente prolongado.

3. O tempo de sangramento é pobremente reproduzível e não prediz o risco de sangramento. Sua utilidade como instrumento de triagem tem sido questionada.

Essas considerações são de importância particular em relação ao uso aleatório dos testes de triagem da hemostasia pré-operatoriamente para predizer o sangramento em pacientes selecionados. A evidência atual não apóia tal abordagem.

Primeira etapa

Hemograma completo

Provas de função hepática

Tempo de protrombina (TAP) e Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)

Mixing tests with pooled normal plasma se indicado

Tempo de trombina e concentração do Fibrinogênio

Triagem para doença de von Willebrand

Antígeno do fator de von Willebrand, Fator VIII e Cofator ristocetina

Grupo sanguíneo ABO

Tempo de sangramento padronizado

Agregação plaquetária com, pelo menos, ADP, colágeno, ácido araquidônico, ristocetinaSegunda etapa

Se trombocitopenia presente: determinar a causa

Se TAP e/ou TTPA prolongados: dosagem dos fatores relevantes, com dosagem dos inibidores, se indicado

Se TTPA prolongado: pesquisa de anticoagulante lúpico

Se tempo de trombina prolongado: tempo de reptilase e antígeno do fibrinogênio

Se testes para doença de von Willebrand anormais: repetir para confirmar, com multímeros se indicado;

repetir os testes mesmo se os resultados da primeira etapa forem normais se a suspeita clínica for alta

Se testes de agregação plaquetária anormais: repetir; se os resultados forem sugestivos, realizar

platelet granule secretion assay

Se testes normais ou negativos: triagem para o fator XIII e dosagem do inibidor da alfa 2-plasmina

QUADRO 108 – Abordagem para a investigação laboratorial das diáteses hemorrágicas leves.Fonte: GREAVES; WATSON, 2007, p. 169.

Investigação diagnóstica das diáteses hemorrágicas leves (HAYWARD, 2005, p. 425)Uma grande quantidade de investigações é frequentemente necessária para avaliar as diáteses hemorrágicas leves. Muitos testes, particularmente o hemograma e os mais baratos testes de triagem da coagulação para deficiências de fatores, podem ser feitos simultaneamente. A rotina de investigação por etapas do nosso centro (Quadro 109) originou-se das observações de que alguns distúrbios podem ser detectados por estratégias extremamente simples (por exemplo, disfibrinogenemias) e que os testes para distúrbios plaquetários e doença de von Willebrand, em relação às deficiências de fatores, são altamente informativos entre os indivíduos encaminhados ao hematologista por sintomas hemorrágicos leves. As investigações laboratoriais são coordenadas com a primeira avaliação clínica para permitir a triagem simultânea para muitos defeitos da coagulação (com TAP, TTPA, tempo de trombina e nível de fibrinogênio), defeitos plaquetários e anormalidades do fator de von Willebrand. As avaliações diagnósticas subsequentes são adaptadas para completar as investigações diagnósticas indicadas pelos

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resultados da avaliação inicial e, se apropriado, para excluir problemas mais raros. Esta estratégia é modificada quando a informação apresentada indica que uma avaliação mais restrita pode ser apropriada (por exemplo, dosagem de fator na primeira consulta devido suspeita de hemofilia) ou se alguns testes precisam de encaminhamento para outro centro.

Primeira avaliação

Hemograma completo com avaliação do esfregaço de sangue periférico

TAP e TTPA

Se anormal: investigar deficiência de fatores

Se suspeita forte de hemofilia ou outras deficiências de fatores: dosar Fator VIII, IX e XI

Tempo de trombina e Fibrinogênio coagulável

Se anormal: avaliar Tempo de reptilase e dosar Antígeno do fibrinogênio

Triagem para doença de von Willebrand

Fator VIII, Antígeno do fator de von Willebrand, Cofator ristocetina

Grupo sanguíneo ABO

Agregação plaquetária com o painel completo de agonistas

ADP, colágeno (duas concentrações), ácido araquidônico, tromboxano, adrenalina e ristocetina

Alguns centros podem testar a secreção com a agregação plaquetária

Avaliação para deficiência de grânulos densos plaquetários (avaliação inicial ou subsequente)

Ferritina

Considerar testes para doença renal, hepática, tireoidiana ou síndrome de Cushing, se apropriadosAvaliações subsequentes

Confirmar e analisar as anormalidades identificadas na primeira avaliação

Avaliar a secreção plaquetária (ou grânulos densos) se um distúrbio da função plaquetária é suspeitado, porém

não diagnosticado pelos exames iniciais, ou se as anormalidades da agregação sugerem um problema de

secreção ou dos grânulos densos. Considerar testes para distúrbios mais raros (por exemplo, síndrome de Scott)

se nenhuma anormalidade é encontrada

Se a história sugere coagulopatia, e nenhum diagnóstico foi estabelecido, excluir deficiências leves (fatores VIII, IX

e XI primeiro) e considerar outros exames (por exemplo, deficiência parcial do inibidor da alfa 2-plasmina)

QUADRO 109 – Abordagem por etapas para a investigação laboratorial das diáteses hemorrágicas leves.Fonte: Hayward, 2005, p. 425.

PERFIL DOS TESTES DE TRIAGEM DA HEMOSTASIA NAS DIÁTESES HEMORRÁGICAS

Sem sangramento Com sangramentoHerdadas Herdadas

Deficiência do fator XII Deficiência do fator VIII (Hemofilia A)Deficiência do cininogênio de alto peso Deficiência do fator IX (Hemofilia B)

molecular Doença de von WillebrandDeficiência da pré-calicreína Deficiência do fator XI

Adquiridas Algumas variantes do fator XAnticoagulante lúpico AdquiridasPresença de heparina Inibidor do fator VIII

Doença de von Willebrand adquiridaInibidor do fator IXInibidor do fator XI

QUADRO 110 – Causas de TTPA prolongado, com TAP e contagem plaquetária normais.Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1745; RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570-1571.

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Comuns RarasDeficiência adquirida do fator VII Deficiência herdada do fator VII

Doença hepática precoce Inibidor do fator VIIDeficiência de vitamina K precoce DisfibrinogenemiasTerapia com varfarina precoce Coagulação intravascular disseminada

Algumas variantes do fator X

QUADRO 111 – Causas de TAP prolongado, com TTPA e contagem plaquetária normais.Fonte: RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570.

Herdadas AdquiridasAfibrinogenemia Inibidor do fator IIHipofibrinogenemia Inibidor do fator VDeficiência do fator II Deficiência do fator X (amiloidose)Deficiência do fator V Deficiência de vitamina KDeficiência do fator X Doença hepáticaDeficiência combinada dos fatores V e VIII Terapia com varfarinaDeficiência combinada dos fatores Terapia com heparina

dependentes da vitamina K Anticoagulante lúpico com hipoprotrombinemiaDisfibrinogenemias Coagulação intravascular disseminada

Fibrinólise primária

QUADRO 112 – Causas de TAP e TTPA prolongados, com contagem plaquetária normal.Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1745; RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570-1572.

Com ou sem sangramento Com ou sem sangramento (continuação)Coagulação intravascular disseminada Terapia com heparina com plaquetopeniaDoença hepática associadaAnticoagulante lúpico

QUADRO 113 – Causas de TAP e TTPA prolongados, com contagem plaquetária baixa.Fonte: SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1745; RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570.

Distúrbios adquiridos da função plaquetária Deficiências herdadas dos fatores de coagulaçãoDistúrbios herdados da função plaquetária Deficiência do fator XIIIPúrpuras vasculares Deficiência leve do fator VIIITelangiectasia hemorrágica hereditária Deficiência leve do fator IXDoença de von Willebrand (Quadros 115 e 116) Deficiência leve do fator XIDisfibrinogenemias Deficiência do inibidor da alfa 2-plasmina

QUADRO 114 – Diáteses hemorrágicas cujos testes de triagem da hemostasia podem ser normais.Fonte: RODGERS; BITHELL, 1998, p. 1570, 1574.

Onda primária anormal à: Onda primária anormal à: (continuação)Ristocetina (agregação aumentada) Colágeno

Doença de von Willebrand tipo 2b Trombastenia de GlanzmannDoença de von Willebrand tipo plaquetário Deficiência da glicoproteína VI

Ristocetina (agregação diminuída ou ausente) Deficiência da glicoproteína Ia-IIaSíndrome de Bernard-Soulier Tromboxano A2

Doença de von Willebrand (outros subtipos) Trombastenia de GlanzmannDifosfato de adenosina Defeitos no receptor tromboxano A2

Trombastenia de Glanzmann Onda secundária anormal:Afibrinogenemia Síndrome de Wiskott-AldrichDefeitos nos receptores difosfato de adenosina Anormalidades dos grânulos plaquetários

Defeitos no metabolismo do ácido araquidônicoOutros defeitos (na transdução do sinal)

QUADRO 115 – Resultado da agregação plaquetária nos distúrbios herdados da função plaquetária (que possuem contagem plaquetária normal).Fonte: COLLER; MITCHELL; FRENCH, 2006, p. 1796.

COMENTÁRIOS (SELIGSOHN; KAUSHANSKY, 2006, p. 1744)Para diferenciar entre um estado de deficiência e a presença de um inibidor, a repetição do TAP e do TTPA usando uma mistura 1:1 de plasma do paciente com plasma normal é útil. Se a mistura normaliza o TAP ou TTPA prolongado, um estado de deficiência é provável. Se a mistura ainda produz um TAP ou TTPA

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significativamente prolongado, um inibidor provavelmente está presente. Alguns inibidores, como os anticorpos para o fator VIII, precisam de tempo para inibir o teste, enquanto outros inibidores, como o anticoagulante lúpico e a heparina, não. Portanto, a incubação da mistura por 1 ou 2 horas a 37ºC antes da realização do teste de coagulação é desejável.

Outro teste simples que pode ser útil para a diferenciação entre os distúrbios hemostáticos é o tempo de trombina (isto é, o tempo para o plasma coagular após a adição de trombina). O tempo de trombina está prolongado em: (1) afibrinogenemia, hipofibrinogenemia, e disfibrinogenemias, (2) presença de heparina, (3) coagulação intravascular disseminada, porque os níveis elevados dos produtos de degradação da fibrina (fibrinogênio) inibem a polimerização dos monômeros de fibrina, e (4) pacientes com amiloidose e um anticorpo inibidor da trombina.

DIAGNÓSTICO DA DOENÇA DE VON WILLEBRANDClassificação da doença de von Willebrand

Subclassificação Tipo de deficiência do FVW Função do FVWTipo 1 Deficiência parcial quantitativa NormalTipo 2 Deficiência funcional qualitativa AnormalTipo 3 Deficiência completa quantitativa Indetectável

QUADRO 116 – Classificação primária da doença de von Willebrand.Fonte: LAFFAN et al., 2004, p. 203.

SubtipoFunção associada às plaquetas

Capacidade de ligação do fator VIII

Multímeros de alto peso molecular do FVW

2A Diminuída Normal Ausentes

2B Afinidade aumentada para GPIb

Normal Geralmente reduzidos

2M Diminuída Normal Normais, ocasionalmente formas ultra-grandes

2N Normal Muito reduzida Normais

QUADRO 117 – Classificação secundária da doença de von Willebrand tipo 2.Fonte: LAFFAN et al., 2004, p. 203.

Practical guidelines for diagnosis ( LAFFAN et al., 2004, p. 209-212) Type 1 VWDMinimum criteria for diagnosis1 Significant mucocutaneous bleeding (see below).2 Laboratory tests compatible with VWD type 1. Laboratory tests results are compatible with VWD type 1 if the levels of both VWF:RCo and VWF:Ag are <50 U dL-1 on at least two determinations.3 Either a positive family history for VWD type 1 (see below) or an appropriate VWF mutation.4 Threshold for RIPA not reduced.

Frequently a patient’s history or laboratory results are consistent with a diagnosis of type 1 VWD but they do not meet these criteria in full. Thus, a category of “possible VWD type 1” is now defined. This includes all patients with laboratory tests compatible with VWD type 1 and either significant mucocutaneous bleeding or a positive family history for VWD type 1.

Type 2A VWDMinimum criteria for diagnosis1 A personal or family history of bleeding.2 VWF:RCo below 50 U dL-1 and <0.7 of the VWF:Ag level.3 Absent high molecular weight multimers.4 Threshold for RIPA not reduced.

Type 2B VWDMinimum criteria for diagnosis1 A personal or family history of mucosal bleeding.2 Increased sensitivity to RIPA at low-dose ristocetin (≤0,75 mg mL-1).3 Exclusion of pseudo(platelet type) –VWD.

Platelet-type (pseudo-) VWDPlasma/platelet mixing studies are required to distinguish platelet-type pseudo-VWD and type 2B VWD. The addition to normal platelets of plasma from a patient with type 2B VWD, but not from a patient with platelet-type pseudo-VWD, will confer enhanced RIPA. Alternatively, the addition of normal

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cryoprecipitate (containing a high concentration of normal VWF) will cause platelets in platelet rich plasma from a patient with platelet-type pseudo-VWD, but not type 2B VWD, to aggregate spontaneously.

Type 2M VWDMinimum criteria for diagnosis1 A personal or family history of mucosal bleeding.2 A VWF:RCo below 50 U dL-1 and <0.7 of the VWF:Ag level.3 Presence of HMW multimers.4 Threshold for RIPA not reduced.

Type 2N VWDMinimum criteria for diagnosis1 Decreased FVIII:C level.2 Decreased binding of control factor VIII to patient VWF.

Type 3 VWDMinimum criteria for diagnosisVWF:Ag is below the limit of detection using an assay whose limit of detection is ≤1 IU dL-1.

Resultados dos exames laboratoriais

Parâmetro Tipo 1 Tipo 2A Tipo 2B Tipo 2M Tipo 2N Tipo 3

VWF:Ag ou ↓ ↓↓ ↓ ou N ↓ ou N ↓ ou N N ou ↓ ausente

VWF:RCo ou ↓ ↓↓ ou ↓↓ ↓↓↓ ↓↓ ↓↓ N ou ↓ ausente

FVIII:C N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓ N ou ↓ ↓↓ 1-9 IU/dL

LD-RIPA ausente ausente ↑↑↑ ausente ausente ausente

Contagem plaquetária

N N ou ↓ N N N N

Distribuição multímeros

normal HMWM ausentes

HMWM ↓ ou N normal normal multímeros ausentes

Tempo sangramento

N ou ↑ ↑ ↑ ↑ N ↑↑↑

QUADRO 118 – Resultados esperados dos testes laboratoriais segundo os subtipos da doença de von Willebrand.Fonte: NHLBI, 2007, p. 28; LAFFAN et al., 2004, p. 207, 209-211.

TABELA 9 - Influência dos grupos sanguíneos do sistema ABO nos valores do antígeno de von Willebrand em doadores de sangue saudáveis.

Grupo sanguíneo N°

Antígeno de von Willebrand

Valor médio Variação

(U/dL) (U/dL) (IU/dL)

O 456 74,8 35,6-157,0 41-179

A 340 105,9 48,0-233,9 55-267

B 196 116,9 56,8-241,0 65-275

AB 109 123,3 63,8-238,2 73-271

Fonte: NHLBI, 2007, p. 31.

Criteria for bleeding history ( LAFFAN et al., 2004, p. 204) Bleeding events that may suggest VWD include:1 Prolonged epistaxis without a history of trauma that is not stopped within 20 min by compression, or leads to anaemia or which requires blood transfusion. Epistaxis that required control by medical intervention such as packing or has recurred after cauterization may also be more significant.

2 Cutaneous haemorrhage and bruising with minimal or no apparent trauma, as a presenting symptom or requiring medical treatment.

3 Prolonged bleeding from trivial wounds, lasting ‡ 15 min, requiring medical attention to control or recurring spontaneously during the 7 days after wounding.

4 Oral cavity bleeding, such as gingival bleeding, or bleeding with tooth eruption or bites to lips and tongue that requires medical attention or recurs over the next 7 days.

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5 Spontaneous gastrointestinal bleeding requiring medical attention, or resulting in acute or chronic anaemia, unexplained by a local lesion.

6 Heavy, prolonged, or recurrent bleeding after tooth extraction or surgery such as tonsillectomy and adenoidectomy, requiring medical attention.

7 Menorrhagia not associated with structural lesions of the uterus. Menorrhagia that has been present from the menarche or has led to anaemia or required medical treatment increases the likely significance of this symptom.

8 Prolonged bleeding from other skin or mucous membrane surfaces requiring medical treatment.

Family history ( LAFFAN et al., 2004, p. 204) A positive family history compatible with the dominant forms of VWD requires that a first degree relative or two second degree relatives have a personal history of significant mucocutaneous bleeding and laboratory tests compatible with VWD. A complete dominant pattern is often not seen because of incomplete penetrance. When available, the identity of VWF mutations or genetic markers linked to the VWF locus may permit linkage of the phenotype to more distant relatives.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (TTPA prolongado)Medicina laboratorial: Fator XII, dosagem; Anticoagulante lúpico, pesquisa; Tempo de trombina; Inibidor dos fatores da hemostasia, triagem; Fator VIII, dosagem; Fator IX, dosagem; Fator VIII, dosagem; Fator VIII, dosagem do antígeno (Von Willebrand); Ristocetina, co-fator, teste funcional, dosagem; Analise dos multimeros do fator de von willebrand; Fator XI, dosagem; Fator X, dosagem; Fator VIII, dosagem do inibidor; Inibidor do fator IX, dosagem.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (TAP prolongado)Medicina laboratorial: Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Fator VII; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Fibrinogênio/fibrina, produtos de degradação, plasma; Dímero D; Contagem de plaquetas; Fator X, dosagem.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (TAP e TTPA prolongado)Medicina laboratorial: Contagem de plaquetas; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Fator II, dosagem; Fator V, dosagem; Fator X, dosagem; Fator VIII, dosagem; Fator VII; Fator IX, dosagem; Inibidor dos fatores da hemostasia, triagem; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Tempo de trombina; Anticoagulante lúpico, pesquisa; Fibrinogênio/fibrina, produtos de degradação, plasma; Dímero D.

Procedimentos diagnósticos CBHPM (TAP e TTPA normais)Medicina laboratorial: Plaquetas, teste de agregação (por agente agregante), cada; Fator VIII, dosagem; Fator VIII, dosagem do antígeno (Von Willebrand); Ristocetina, co-fator, teste funcional, dosagem; Analise dos multimeros do fator de von willebrand; Tempo de trombina; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Fator XIII, dosagem, teste funcional; Fator XIII, pesquisa; Fator VIII, dosagem; Fator IX, dosagem; Fator XI, dosagem; Alfa-2 antiplasmina,. teste funcional.

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TROMBOFILIASCAUSAS

Doenças hematológicas MedicamentosDoenças mieloproliferativas crônicas Contraceptivos oraisHemoglobinúria paroxística noturna Terapia estrogênicaCoagulação intravascular disseminada Terapia com progesteronaPúrpura trombocitopênica trombótica Terapia da infertilidadeAssociadas com hiperviscosidade Terapia com moduladores seletivos do receptor

Anemia falciforme de estrógeno (tamoxifeno e raloxifeno)Policitemia vera Trombocitopenia induzida pela heparinaMacroglobulinemia de Waldenström QuimioterapiaLeucemia aguda Asparaginase

Doenças difusas do tecido conjuntivo TalidomidaLúpus eritematoso sistêmico Terapia anti-angiogênicaAnticorpos antifosfolípides (anticoagulante Outras condições

lúpico, anticorpo anticardiolipina, anticorpo Câncer ativoanti-β2-glicoproteína 1) Gravidez / Período puerperal

Vasculites sistêmicas Síndrome nefróticaGranulomatose de Wegener Doença inflamatória intestinalSíndrome de Behcet HiperhomocisteinemiaTromboangeíte obliterante (doença de Buerger) Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana

Condições associadas com estase venosa DesidrataçãoVeias varicosas TraumaAnomalias vasculares venosas (por exemplo, Trombose venosa prévia

síndrome de Klippel Trenaunay) Trombose venosa superficialImobilidade Idade avançadaCirurgia Cateterização venosa centralInsuficiência cardíaca congestiva Enfermidades médicas agudas

Insuficiência cardíaca congestivaExacerbação de DPOCSepse

QUADRO 119 – Causas adquiridas de trombofilia.Fonte: HEIT, 2007, p. 128; RODGERS, 1998, p. 1784; SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1981; GEERT et al., 2004, p. 340, 369.

Dados fortemente suportivos Dados suportivos (continuação)Deficiência de antitrombina HiperhomocisteinemiaDeficiência de proteína C Homozigose para mutação C677T no gene daDeficiência de proteína S metilenotetraidrofolato redutase (MTHFR)Fator V de Leiden Outra mutaçãoProtrombina G20210A Polimorfismos do fator XIIIHomocistinúria Níveis reduzidos do inibidor da via do fator

Deficiência de cistationa β-sintase tissular (TFPI)Outras mutações Dados fracamente suportivos

Dados suportivos Hipoplasminogenemia e displasminogenemia

Níveis aumentados de: Níveis aumentados do inibidor do ativador do

Fator I (fibrinogênio) plasminogênio (PAI)-1

Fator II (protrombina) Níveis aumentados do inibidor da fibrinólise ativável pela

Fator VIII trombina (TAFI)

Fator IX Deficiência do ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)

Fator XI Níveis reduzidos da proteína Z e do inibidor da protease

Disfibrinogenemia dependente da proteína Z

Hipofibrinólise

QUADRO 120 – Causas herdadas de trombofilia.Fonte: HEIT, 2007, p. 128; SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1985.

102

DEFINIÇÃOTrombofilia é uma predisposição herdada ou adquirida para trombose. [...]. (HEIT, 2007, p. 127).

[...] Trombofilia não é por si só uma doença, porém, pode estar associada com uma doença (por exemplo, câncer), exposição a medicamentos (por exemplo, contraceptivos orais) ou situação (por exemplo, gravidez ou puerpério; “trombofilia adquirida”, Quadro 119), ou a trombofilia pode ser herdada (Quadro 120).[...]. (HEIT, 2007, p. 127).

A trombofilia pode apresentar-se clinicamente como uma ou mais de várias manifestações trombóticas (“fenótipos”, Quadro 121). A manifestação clínica predominante da trombofilia é tromboembolismo venoso. [...]. (HEIT, 2007, p. 127).

Púrpura fulminante (neonatal ou adulta)

Trombose venosa superficial ou profunda / Embolia pulmonar

Trombose de circulações venosas incomuns (por exemplo, veias cerebrais, hepáticas, mesentéricas e

renais; possivelmente as veias dos membros superiores, portais e ovarianas; veia ou artéria

retiniana não)

Necrose cutânea induzida pela varfarina

Possivelmente trombose arterial (por exemplo, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio)

Aborto de repetição

Possivelmente complicações da gravidez (por exemplo, retardo do crescimento intra-uterino,

natimorto, pré-eclâmpsia severa, descolamento prematuro da placenta)

QUADRO 121 – Manifestações clínicas das trombofilias.Fonte: HEIT, 2007, p. 128.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICAInvestigação diagnóstica para trombofilia: quem deve ser investigado ?As indicações recomendadas atualmente para investigação de trombofilia incluem: tromboembolismo venoso idiopático ou recorrente; primeiro episódio de tromboembolismo venoso em idade “jovem” (por exemplo, < 40 anos); história familiar de tromboembolismo venoso (particularmente, um parente de primeiro grau com trombose em idade jovem); trombose venosa em território vascular incomum (por exemplo, trombose de veias cerebrais, hepáticas, mesentéricas ou renais); e púrpura fulminante neonatal ou necrose cutânea induzida pela varfarina. [...]. (HEIT, 2007, p. 130).

Baseado em parte em recomendações publicadas (níveis 1 e 2), em revisões de outros especialistas, e na experiência dos autores deste capítulo publicada em outro lugar, os pacientes que preenchem um ou mais dos seguintes critérios devem ser investigados: (1) trombose venosa não-provocada em indivíduos com menos de 50 anos; (2) presença de história familiar de trombose venosa; (3) trombose de veia cerebral ou visceral; (4) três ou mais abortos inexplicados ou um ou mais natimortos; (5) eventos trombóticos recorrentes; (6) trombocitopenia induzida pela heparina; e (7) tromboembolismo venoso provocado por gravidez, contraceptivos orais, ou terapia de reposição hormonal. [SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995].

A investigação para trombofilia não é necessária para pacientes que tiveram trombose de veia distal após trauma ou cirurgia porque tais pacientes têm uma taxa muito baixa de recorrência (1,5% ao ano). Do mesmo modo, os pacientes cujo evento estava associado com câncer ativo ou dispositivo intravascular não devem ser investigados. A investigação de pacientes com mais de 50 anos que tiveram tromboembolismo venoso não-provocado ou pacientes cujo evento estava relacionado ao uso de moduladores do receptor de estrógeno é controversa. (SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995).

[...] Deve-se considerar a investigação de mulheres que são parentes de primeiro grau, para a trombofilia particular encontrada no probando, antes da gravidez ou do uso de contraceptivos orais. Quando deficiências de proteína C, proteína S ou antitrombina são encontradas no probando, a investigação de todos os parentes imediatos é recomendada. É controverso se os parentes imediatos devem ser investigados ou não para fator V de Leiden e protrombina G20210A. Os proponentes da investigação para estes parâmetros argumentam que existe uma chance de 50 por cento de encontrar o mesmo genótipo em parentes imediatos e uma chance de 2,5 por cento de encontrar homozigose para o mesmo defeito ou dupla heterozigose para o fator V de Leiden e protrombina G20210A em irmãos porque um dos pais é obrigatoriamente um portador e o outro, se for caucasiano, tem uma chance de aproximadamente 1:10 de possuir uma das duas alterações genéticas. Embora as taxas de incidência de trombose são menores que 0,7 por cento ao ano para os heterozigotos, durante um período de 30 a 40 anos a incidência

103

cumulativa torna-se significativa e a profilaxia pode diminuí-la. Para os homozigotos e duplos heterozigotos, o risco é muito maior. Oponentes da investigação argumentam que a ansiedade devido à estigmatização, questões sobre seguro de saúde, e custos são muito altos. Essas são questões difíceis. Os pacientes devem participar da decisão sobre a realização ou não da investigação. (SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995).

Investigação diagnóstica para trombofilia: o que investigar ?História e exame físico completos são obrigatórios na avaliação de indivíduos com história de trombose recente ou remota, dando atenção especial para a idade do paciente no início, a localização das tromboses prévias e os resultados dos estudos diagnósticos objetivos documentando os episódios trombóticos. [...] Os pacientes devem ser cuidadosamente questionados sobre as doenças, exposições, e situações ou medicamentos que estão associados com trombose (Quadros 119 120). A trombose pode ser a manifestação inicial de câncer, então a revisão completa dos sistemas dirigida por sintomas de malignidade (oculta) é importante, incluindo os testes de triagem rotineiros para a manutenção da saúde normal (por exemplo, mamografia, visualização do cólon), se indicados. Entretanto, a triagem rotineira para câncer oculto em pacientes apresentando tromboembolismo venoso idiopático não mostrou melhorar a sobrevida relacionada ao câncer e não é justificada na ausência de características clínicas e achados laboratoriais básicos anormais sugestivos de malignidade subjacente. A avaliação laboratorial para indivíduos com trombose deve ser seletiva e baseada na história e no exame físico. Os exames potenciais para a avaliação diagnóstica geral e os exames recomendados para a avaliação inicial e adicional seletiva específica da coagulação para trombofilia herdada ou adquirida são mostrados no Quadro 122. A avaliação para polimorfismos comuns da metilenotetraidrofolato redutase não é recomendada (por exemplo, C677C). É essencial que todos os resultados de testes anormais sejam confirmados pela repetição do teste após a correção de quaisquer causas adquiridas para o resultado anormal. (HEIT, 2007, p. 131).

Os testes de alta prioridade a serem realizados são resistência à proteína C ativada, fator V de Leiden, protrombina G20210A, níveis de homocisteína, fator VIII, proteína C, proteína S, antitrombina, anticoagulante lúpico e anticorpos anticardiolipina (Quadro 123).Se todos os resultados são normais, pesquisa para disfibrinogenemia, medição dos níveis de fibrinogênio, fator IX e fator XI, e teste para MTHFR C677T devem ser considerados. [...]. (SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995).

Investigação diagnóstica para trombofilia: quando investigar ?Como reagentes de fase aguda, os níveis plasmáticos de antitrombina e, ocasionalmente, das proteínas C e S podem diminuir transitoriamente e os níveis de fibrinogênio e fator VIII podem aumentar com a trombose aguda. Embora os níveis das proteína C e S possam ser avaliados acuradamente durante a trombose aguda, geralmente, a avaliação da trombofilia deve ser adiada por pelo menos 6 semanas para permitir que as proteínas reagentes de fase aguda retornem ao valor basal. A terapia com heparina pode diminuir os níveis de antitrombina e prejudicar a interpretação dos testes de coagulação para anticoagulante lúpico. A terapia com varfarina reduz os fatores dependentes de vitamina K, incluindo as proteínas C e S. Muitas autoridades recomendam o adiamento da avaliação até a resolução dos efeitos da terapia com heparina e varfarina. Naqueles cuja suspensão temporária da anticoagulação não é prática, a varfarina pode ser substituída pela heparina durante a avaliação dos níveis de proteína C e S. Entretanto, o efeito da varfarina sobre os níveis das proteínas C e S pode não resolver por 4 a 6 semanas. Qualquer resultado anormal deve ser confirmado com a repetição do teste e/ou avaliação dos parentes sintomáticos. O exame de DNA para as mutações do fator V de Leiden e da protrombina G20210A não é afetado pela terapia anticoagulante. (HEIT, 2007, p. 131).

O momento ideal para a realização dos testes na maioria dos pacientes é 6 meses após o evento trombótico, quando a decisão sobre continuar ou não o tratamento deve ser feita. Os resultados de exames realizados mais cedo podem ser enganadores, porque a trombose por si só pode causar níveis baixos de antitrombina e níveis elevados de fator VIII. Aos 6 meses, enquanto o paciente ainda está sob terapia anticoagulante, todos os testes de alta prioridade podem ser realizados exceto as proteínas C e S, as quais estão diminuídas devido a terapia anticoagulante. O paciente então pode trocar o tratamento para heparina de baixo peso molecular por 2 semanas e posteriormente testar a atividade da proteína C e o nível do antígeno da proteína S livre. [...]. (SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1995).

104

Avaliação diagnóstica geral e avaliação específica da coagulação inicial

Hemograma completo com esfregaço de sangue periférico

Tempo de protrombina

Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA; usando uma tromboplastina que seja relativamente sensível à

presença de um anticoagulante lúpico)

Tempo de trombina e tempo de reptilase (para detectar heparina ou efeito inibidor da trombina direto, e para rastrear

disfibrinogenemia)

Painel anticoagulante lúpico (para incluir pelo menos dois testes de coagulação dependentes de fosfolípides que investiguem

pelo menos duas das vias procoagulantes: intrínseca [TTPA sensível, tempo de coagulação do caulim], extrínseca [tempo de

protrombina diluída] ou comum [tempo do veneno da Víbora de Russel diluído, tempo de coagulação da ecarina ou textarina],

junto com estudos de mistura para mostrar inibição e estudos confirmatórios [por exemplo, procedimento de neutralização de

plaquetas, teste dos fosfolípides fase hexagonal] para mostrar inibição dependente de fosfolípides

Anticorpos anticardiolipina e anti-β2-glicoproteína 1 (isotipos IgM e IgG)

Proteína C ativada – relação de resistência (segunda geração; estudos de mistura com “plasma deficiente em fator V”)

Fibrinogênio, complexos de monômeros de fibrina solúveis e D-dímero de fibrina plasmático

quantitativo (para rastrear coagulação e fibrinólise intravascular disseminada)

Genotipagem para a mutação protrombina G20210A (avaliação direta da mutação do DNA genômico)

Homocisteína plasmática (basal)

Avaliação específica da coagulação adicional seletiva

Genotipagem para a mutação fator V de Leiden (se a razão de resistência à proteína C ativada for

anormal [baixa]; avaliação direta da mutação do DNA genômico)

Para pacientes com tromboembolismo venoso idiopático ou recorrente; primeiro episódio de

tromboembolismo venoso em idade “jovem”; história familiar de tromboembolismo venoso;

trombose venosa em um território vascular incomum; púrpura neonatal fulminante ou necrose

cutânea induzida pela varfarina:

- Atividade da antitrombina (seguida pelo nível do antígeno da antitrombina se a atividade for

baixa)

- Atividade da proteína C (seguida pelo nível do antígeno da proteína C se a atividade for baixa)

- Atividade da proteína S (seguida pelo nível do antígeno da proteína S livre se a atividade for

baixa. O nível do antígeno da proteína S total pode ser útil se o antígeno da proteína S for

baixo).

Citometria de fluxo para hemoglobinúria paroxística noturna

Atividade da ADAMTS-13 plasmática (para púrpura trombocitopênica trombótica adquirida ou

herdada)

Atividade do plasminogênio (para conjuntivite/gengivite lenhosa)

Avaliação para trombocitopenia induzida pela heparina (plasma anti-PF4/glycosaminoglycan antibodies

[ELISA]; platelet 14C-serotonin release assay; agregação plaquetária dependente da heparina)

Teste PCR quantitativo para mutação JAK2 (para trombose de veia portal ou esplâncnica)

QUADRO 122 – Avaliação laboratorial para trombofilia adquirida ou herdada suspeita (os testes são sugeridos e devem ser realizados seletivamente com base no julgamento clínico).Fonte: HEIT, 2007, p. 132.

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Resistência aumentada à proteína C ativada

Gravidez, uso de contraceptivos orais, presença de anticoagulante lúpico†, uso de anticoagulantes

orais†, infarto cerebral, níveis aumentados de fator VIII†, auto-anticorpos contra proteína C ativada

Heterozigose ou homozigose para o fator V de Leiden

-

Heterozigose ou homozigose para a mutação protrombina G20210A

-

Nível aumentado de homocisteína

Deficiência de folato, deficiência de vitamina B12, deficiência de vitamina B6, idade avançada,

insuficiência renal, tabagismo, consumo excessivo de café, hipotireoidismo, doença inflamatória intestinal,

psoríase, artrite reumatóide

Nível aumentado do fator VIII

Estresse, exercício, gravidez, uso de contraceptivos orais, idade avançada, reação de fase aguda,doença hepática, hipertireoidismo, diabetes mellitus, índice de massa corpórea aumentado

Presença de anticoagulante lúpicoLúpus eritematoso sistêmico, síndrome antifosfolípide, doença autoimune, doença hepática, hipertireoidismo,

Indivíduos saudáveis

Títulos aumentados de anticorpos anticardiolipina

Os mesmos para anticoagulante lúpico, doenças infecciosas

Atividade da proteína C diminuída

Doença hepática, infância, uso de anticoagulantes orais, deficiência de vitamina K, coagulação

intravascular disseminada, presença de auto-anticorpos contra proteína C

Nível diminuído do antígeno da proteína S livre

Doença hepática, infância, uso de anticoagulantes orais, deficiência de vitamina K, coagulação

intravascular disseminada, gravidez, uso de contraceptivos orais, síndrome nefrótica, presença de

auto-anticorpos conta proteína S, terapia de reposição hormonal, condições inflamatórias,

tromboembolismo agudo, anticoagulante lúpico

Atividade da antitrombina diminuída

Doença hepática, uso de heparina, coagulação intravascular disseminada, síndrome nefrótica,tromboembolismo agudo, uso de asparaginase, pré-eclâmpsia

Disfibrinogenemia (nível de fibrinogênio normal ou baixo e tempo de trombina prolongado)

Recém nascido, doença hepática, coagulação intravascular disseminada

Nível de fibrinogênio aumentado

Reação de fase aguda, gravidez, idade avançada, aterosclerose, tabagismo

Atividade do fator IX aumentada

-

Atividade do fator XI aumentada

-

Homozigose para mutação C677T no gene da metilenotetraidrofolato redutase

-† Relações normais são esperadas quando a resistência à proteína C ativada é medida em amostras diluídas com plasma

depletado de fator V

QUADRO 123 – Testes diagnósticos para trombofilia e condições adquiridas que podem produzir resultados anormais dos testes.Fonte: SELIGSOHN; LUBETSKY, 2001, p. 1225; SELIGSOHN; GRIFFIN, 2006, p. 1985, 1987-1989.

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Procedimentos diagnósticos CBHPM (Trombofilias adquiridas)Medicina laboratorial: Hemograma com contagem de plaquetas; Detecção da mutação v617f no gene jak2; Imunofenotipagem para hemoglobinúria paroxística noturna; Tempo de protrombina; Tempo de tromboplastina parcial ativada; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Fibrinogênio/fibrina, produtos de degradação, plasma; Dímero D; Hemoglobina (eletroforese ou HPLC); Falcização teste de; Proteínas totais, albumina e globulina; Anticoagulante lúpico, pesquisa; Anticardiolipina – IgG; Anticardiolipina – IgM. Anti-Beta-2-glicoproteína 1 - IgG , Anti-Beta-2-glicoproteína 1 - IgM; Homocisteína

Procedimentos diagnósticos CBHPM (Trombofilias herdadas)Antitrombina III, dosagem, Proteína C; Proteína C, funcional, plasma; Proteína C, antígeno, plasma; Proteína S, teste funcional; Proteína S livre, dosagem; Proteína S total + livre, dosagem; Mutação do fator v leiden; Teste de resistencia a proteina c ativada; Mutação g20210a do gene da protrombina; Homocisteína; Metilenotetraidrofolato redutase, mutação c677t do gene; Fibrinogênio, teste funcional, dosagem; Fator II, dosagem; Fator VIII, dosagem; Fator IX, dosagem; Fator XI, dosagem; Tempo de trombina; Plasminogênio, dosagem.

107

OUTROS PROBLEMAS

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HIPERFERRITINEMIACAUSAS

Doenças hepáticas Alcoolismo crônicoInsuficiência renal crônica Doença de GaucherMalignidades hematológicas HipertireoidismoMalignidades não-hematológicas CitóliseDoenças inflamatórias sistêmicas Hepatite agudaInfecções sistêmicas HemóliseInfecção pelo vírus da imunodeficiência humana Necrose miocárdicaSíndrome hiperferritinemia-catarata Rabdomiólise

QUADRO 124 – Causas de hiperferritinemia sem sobrecarga de ferro.Fonte: RAMIREZ, 2004, p. 22-23; CAZZOLA, 2005, p. 254; GRUPO SABATER ANÁLISIS.

Primária Secundária (continuação)Hemocromatose clássica Doenças adquiridas (continuação)Hemocromatose juvenil Anemia refratária com sideroblastos em anelHemocromatose tipo 3 Outras anemias diseritropoéticasHemocromatose tipo 4 Qualquer anemia, exceto aquela porAfrican iron overload deficiência de ferro, na qual múltiplasAceruloplasminemia transfusões são necessáriasAtransferrinemia Doenças herdadas (eritropoese ineficaz)Hemocromatose neonatal TalassemiasPorfiria cutânea tardia familiar Deficiência de piruvato quinase

Secundária Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenaseDoenças adquiridas Anemias diseritropoéticas congênitas

Sobrecarga de ferro hepático associada à resistência à Deficiência de ácido aminolevulínico sintetaseinsulina eritróide-específica (ALAS2)

Alcoolismo crônicoPorfiria cutânea tardia esporádica

QUADRO 125 – Causas de hiperferritinemia com sobrecarga de ferro.Fonte: BEUTLER; HOFFBRAND; COOK, 2003, p. 41; PIETRANGELO, 2004, p. 2394; MENDLER et al., 1999, p. 1155, 1159; BULAJ et al., 2000, p. 1566.

COMENTÁRIOS[...] A hemocromatose deve ser suspeitada quando a saturação da transferrina em jejum é superior a 45% (ou acima de 35% em mulheres antes da menopausa)em pelo menos duas ocasiões consecutivas, mesmo se o nível de ferritina sérica é normal. [...]. (PIETRANGELO, 2004, p. 2392).

Saturação da transferrina plasmática elevada: Uma saturação da transferrina elevada não é específica para hemocromatose clássica. Ela pode ser encontrada i) em outros tipos de condições com sobrecarga de ferro genéticas (hemocromatose juvenil, hemocromatose tipo 3 e hemocromatose tipo 4 subtipo B), bem como no excesso de ferro pós-transfusional, e ii) em condições sem sobrecarga de ferro: citólise acentuada (como visto na hepatite aguda e refletida por transaminasemia importante) pode gerar níveis muito altos de saturação da transferrina através da elevação do nível de ferro sérico e/ou insuficiência hepática diminuindo a concentração da transferrina plasmática. Na prática, quando se interpreta o significado de saturação da transferrina elevada, é necessário excluir anemia crônica necessitando transfusões bem como insuficiência hepática severa. [...]. (BRISSOT; de BELS, 2006, p. 37).

Um aumento na concentração de ferro sérico, na porcentagem da saturação da transferrina e na concentração da ferritina sérica ocorre comumente em pacientes com infecção pelo vírus da hepatite C, embora a siderose hepática seja uma ocorrência menos comum. [...]. (BULAJ et al., 2000, p. 1569).

Avaliação do paciente com sobrecarga de ferro e saturação da transferrina normal ou baixaUma ferritina sérica elevada em associação com saturação da transferrina baixa pode ocorrer em três estados patológicos: hiperferritinemia “dismetabólica”, hemocromatose tipo 4 (na sua forma A) e aceruloplasminemia. (BRISSOT; de BELS, 2006, p. 38).

A hiperferritinemia dismetabólica (ou hepatossiderose dismetabólica), também denominada sobrecarga de ferro associada à resistência à insulina, é uma síndrome comum. [...]. (BRISSOT; de BELS, 2006, p. 38).

109

Sobrecarga de ferro hepático associada à resistência à insulinaDo ponto de vista prático, nós sugerimos que o diagnóstico de sobrecarga de ferro hepático associada à resistência à insulina possa ser feito em um paciente com um ou mais componentes da síndrome de resistência à insulina em associação com sobrecarga de ferro hepático. O teste genético para a mutação C282Y deve ser realizado apenas quando a saturação da transferrina está elevada para excluir hemocromatose hereditária. O diagnóstico da síndrome de resistência à insulina baseia-se em critérios simples: índice de massa corpórea e exames bioquímicos rotineiros do metabolismo da glicose e dos lipídeos. O método mais apropriado para o diagnóstico da sobrecarga de ferro na sobrecarga de ferro hepático associado a resistência à insulina continua indeterminado. Como a concentração de ferritina sérica elevada não é específica para sobrecarga de ferro, a avaliação direta da sobrecarga de ferro (por exemplo, medida da concentração de ferro hepático) deve ser realizada. A ressonância magnética pode ser suficiente; entretanto, ao contrário da biópsia hepática, não permite a avaliação do dano hepático associado. [...]. (MENDLER et al., 1999, p. 1161).

Obesidade central (definida como circunferência abdominal > 90 cm para os homens e > 80 cm para

as mulheres da América do Sul)

Mais dois dos quatro fatores:- Nível de triglicérides elevado: ≥ 150 mg/dL, ou tratamento específico para esta

anormalidade

- Colesterol HDL reduzido: < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres, ou tratamento

específico para esta anormalidade

- Pressão arterial elevada: PA sistólica ≥ 130 ou PA diastólica ≥ 85 mm Hg, ou tratamento

de hipertensão previamente diagnosticada

- Glicemia plasmática de jejum elevada: ≥ 100 mg/dL, ou diabetes tipo 2 previamente

diagnosticado

QUADRO 126– Nova definição para síndrome metabólica da International Diabetes Federation.Fonte: AIMMET, ALBERTI; SHAW, 2005, p. 32.

Procedimentos diagnósticos CBHPMMedicina laboratorial: Ferro sérico; Capacidade de fixação do ferro; Ferritina; Provas de função hepática (bilirrubinas, eletroforese de proteínas, fosfatase alcalina, transaminase oxalacética, transaminase pirúvica, gama-glutamil transferase); Hepatite A – Anti-HAV – IgG; Hepatite A – Anti-HAV – IgM; Hepatite B – HBSAG; Hepatite B – Anti-HBS; Hepatite B – Anti-HBC – IgG; Hepatite B – Anti-HBC – IgM; Hepatite C – Anti-HCV; Creatinina; Proteína C reativa; Alfa-1-glicoproteína ácida; HIV1 + HIV2, (determinação conjunta), pesquisa de anticorpos; Tireoestimulante, hormônio (TSH); T4 livre; Hemograma com contagem de plaquetas; Reticulócitos, contagem; Desidrogenase láctica; Haptoglobina; Troponina; Mioglobina, pesquisa; Hemocromatose

Hereditária, Mutações dos genes, sangue total; Ceruloplasmina; Transferrina; Uroporfirinas, dosagem; Glicose; Triglicerídeos; Colesterol (HDL).Métodos diagnósticos por imagem: Ultra-sonografia de abdome superior.

110

LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICOCRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

Critério DefiniçãoExantema malar Eritema fixo, plano ou elevado, sobre as eminências malares, poupando

os sulcos nasolabiaisExantema discóide Placas eritematosas, elevadas, com escamas queratóticas aderidas e

tampões foliculares; cicatriz atrófica pode ocorrer em lesões antigasFotossensibilidade Exantema cutâneo como resultado de reação incomum à luz do sol, pela

história do paciente ou observação médicaÚlceras orais Ulceração oral ou nasofaríngea, geralmente indolor, observada por médicoArtrite não erosiva Envolvendo 2 ou mais articulações periféricas, caracterizada por

hiperestesia, edema ou derrame articularPleurite ou pericardite a. Pleurite – história convincente de dor pleurítica, atrito auscultado por

médico ou evidência de derrame pleuralOU

b. Pericardite – documentada por eletrocardiograma, atrito ou evidênciade derrame pericárdico

Distúrbio renal a. Proteinúria persistente > 0,5 g por dia ou > 3+ se não quantificadaOU

b. Cilindros celulares – podem ser hemáticos, de hemoglobina, tubulares,granulosos, ou mistos

Distúrbio neurológico a. Convulsões - na ausência de medicamentos ofensores ou distúrbiometabólico conhecido, por exemplo, uremia, cetoacidose oudesequilíbrio eletrolítico

OUb. Psicose - na ausência de medicamentos ofensores ou distúrbio

metabólico conhecido, por exemplo, uremia, cetoacidose oudesequilíbrio eletrolítico

Distúrbio hematológico a. Anemia hemolítica com reticulocitose;OU

b. Leucopenia - < 4.000/mm3 em duas ou mais ocasiões;OU

c. Linfocitopenia - < 1.500/mm3 em duas ou mais ocasiões;OU

d. Trombocitopenia - < 100.000/mm3 na ausência de medicamentosofensores

Distúrbio imunológico a. Anti-DNA: anticorpo para DNA nativo em título anormal;OU

b. Anti-Sm: presença de anticorpo para o antígeno nuclear Sm;OU

c. Achado positivo de anticorpos antifosfolípide baseado em: 1) nívelsérico anormal de anticorpos anticardiolipina IgG ou IgM, 2) resultadopositivo de teste para anticoagulante lúpico usando um métodopadrão, 3) teste para sífilis com resultado falso-positivo por pelomenos 6 meses e confirmado pela imobilização do TreponemaPallidum ou pelo teste de absorção de anticorpo treponêmicoFluorescente (FTA-ABS)

Anticorpo antinuclear Título anormal de anticorpo antinuclear por imunofluorescência ou umpositivo método equivalente em qualquer época, na ausência de medicamento

QUADRO 126 – Critérios diagnósticos para lúpus eritematoso sistêmico.Fonte: American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Systemic Lupus Erythematosus Guidelines, 1999, p. 1787.

111

REFERÊNCIAS

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