Diagnóstico Diferencial das Diagnóstico Diferencial nas...

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Diagnóstico Diferencial das

Doenças Granulomatosas

Pulmonares

Letícia Kawano-Dourado

Doutoranda - Pneumologia FMUSP

Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares

Divisão de Pneumologia – InCor FMUSP

Nossa necessidade de

identificar padrões

Diagnóstico Diferencial nas

Doenças Granulomatosas

Pulmonares

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Contexto

• Presença de Granulomas

• Ausência de BAAR ou fungos na coloração direta

• Culturas em andamento

Ponto central

� Descartar doenças infecciosas:– Micobacterioses e fungos

� Ponto também relevante: Diagnosticar Doenças Granulomatosas não-infecciosas:– Sarcoidose– Granulomatose de Wegener– Entre outras

O Granuloma tem necrose?

� Dados literatura: – Metade dos granulomas necrotizantes sem dx

inicial são infecciosos (fungos ou micobactérias)

� Mecanismos que aumentam sensibilidade das técnicas diretas (ZN e Grocott):– Aprofundar cortes– Avaliar sempre mínimo de 2 blocos– Concentrar na área de necrose

• Estudo: Aumentou positividade para histoplasma em 59%: pesq Grocott nas áreas de necrose

Aubry, MC. Mod Pathol , 2012

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Exemplo

1o bloco analisado: Grocott negativo

2o bloco analisado: Grocott posivito (histoplasma)

Aubry, MC. Mod Pathol , 2012

Ilustrando Granulomas Ilustrando Granulomas

“necrose caseosa”

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Ilustrando Granulomas

Granuloma com ou sem

necrose, pBAAR negativo:

Ainda pode ser

Tuberculose?

Como aprofundar nesse diagnóstico?

Ferramentas Diagnósticas

� pBAAR escarro: 5.000 – 10.000/ml� cBAAR escarro: 10 - 100/ml

� Dessa forma:– Sensibilidade pBAAR escarro ~ 40-60%– cBAAR aumenta rendimento Dx ~ 20-40%

Moore, DF et al. Diagn Microbiol Infect Dis , 2005

III Diretrizes para Tuberculose. SBPT, 2009

Lawn, SD et al. Lancet , 2011

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Ainda sobre o pBAAR

� Tuberculose vs Micobacterioses não-tuberculosas (MNT):

– Sensibilidade do pBAAR para MNT é bem inferior àquela descrita para TB

– Quando a possibilidade de MNT se eleva � VPP do pBAAR para Dx TB cai (50-80%)

Updated Guidelines for the use of NAA in tuberculo sis. CDC, 2009


� PCR específico para complexo Mycobacterium tuberculosis:– Escarro– LBA– Pedaço fresco de tecido pulmonar– Bloco parafinado de Bx

– Resultado rápido: 24-48h (> precoce cultura)

Desempenho PCR TB

� Elevada sensibilidade (98%) em amostras pBAAR positivo:– Utilidade: confirma TB, descarta MNT

� Queda de sensibilidade (50-80%) em amostras pBAAR negativo…– Ou seja, PCR negativo não descarta TB



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Especificidade PCR TB

Qual o valor diagnóstico de um resultado positivo PCR TB?

� Método in-house*

� Dos 20 pctes sem TB: 17 PCR+ !!!

� VPP de um PCR TB escarro: 52% !!!!– 48% de falsos-positivos(método in-house)

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...� Base dados Dep Saúde NYC 2000-2004

– Amostras de trato respiratório– 1,9% PCR TB falsos-positivos apenas– Amostras pBAAR negativo: queda de

sensibilidade (96 � 79%)

NY Health Department. Annual Report , 2008

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Resumo PCR TB

� Trabalhos com elevada taxa de falsos-positivos: métodos in-house

(contaminação?)

� PCR TB: elevadíssima sens e espec em amostras pBAAR+– Amostras pBAAR- : Queda de sensibilidade e

discreta queda especificidade

Recomendações CDC: PCR TB

� Se PCR+ e pBAAR+: TB. Checar culturas!

� Se PCR+ e pBAAR-: – Dx presuntivo TB é possível se 2 amostras PCRs+

e contexto clínico compatível– Checar culturas!

� Se PCR- e pBAAR+:– Pesquisa de inibidores reação– Se 2 amostras PCR- : avaliação contexto clínico e

presume-se MNT


Avaliação do contexto

radiológico na suspeita de

Tuberculose

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Apresentação Radiológica

� TB primária:– Mais comum em crianças– Vista também em adultos:

• Em áreas de baixa prevalência TB � ¼ casos• HIV CD4 < 200

� TB pós-primária:– Forma mais comum no adulto– Reativação de foco antigo ou novo contato com

TB num organismo previamente sensibilizado

TB primária

Andreu, J et al. Eur J Radiol , 2004

Achado radiológico mais característico: LNDMG

Habitualmente unilateralPresente na maioria dos pacientes

TB Primária

� Até 15% casos sem alterações parênquima

� Preferência LM e LLII nos adultos

� Padrão Miliar

� Derrame Pleural em 25% casos


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TB Pós-primária

Andreu, J et al. Eur J Radiol , 2004

Cavitação é o achado característico

LNDMG é in comum

TB Pós-primária

Lesões predominam nos seg. posteriores LLSS e seg. superiores LLII

Ohrs, F et al. J Thorac Imaging , 2007

Nódulos, micronódulos

(podem coalescer)

TB pós-primária

Lesões árvore em brotamento

Grupo de Doenças Intersticiais Pulmonares, InCor-FM USP

.

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Aspectos Radiológicos das

Micobacterioses não-

tuberculosas

Micobacterioses não-tuberculosas

� 2 principais manifestações clínico-radiológicas:

– Forma clássica (indistinguível TB): • A mais comum

– Forma não-clássica (bronquiectasias e nódulos)

Erasmus, JJ et al. Radiograph , 1999

Forma Clássica


MAC: cultura LBA

• Homens• Doença Pulmonar base

(DPOC ou fibrose)• Curso mais lento que a

TB

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Forma não-clássica

MAC cresceu LBA

Bronquiectasia incipiente

Micronódulos CL confluindo


• Mulheres idosas• Tosse e expectoração

crônica• pBAAR: sens baixa

.

Como diagnosticar uma

doença fúngica como

causa do granuloma?

Fungos no pulmão

� Principais:

– Criptococose

– Paracoccidioidomicose (Blastomicose Sul-Americana)

– Histoplasmose

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Conhecer a epidemiologia

ajuda na construção da

suspeita diagnóstica

Relação com as aves

� Criptococo:– Fungo presente

nas fezes de pássaros, especial pombos

� Histoplasma:– Solo adubado

com fezes pássaros ou morcegos

Ambas ocorrem no mundo todo

Paracoccidioidomicose

Blotta, MHSL et al. Am J Trop Med Hyg , 1999

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� Homem (13:1)

� 30 a 60 anos

� Contato solo:– agricultores

Brummer, E et al. Clin Microbiol Rev , 1993

Paracoccidioidomicose

Como será o aspecto

radiológico do

acometimento pulmonar

pelos fungos?

Le Sacre du Printemps , por Pina Bausch

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Histoplasmose

Lesões únicas

Nódulo Solitário: histoplasma

Histoplasmose Aguda

Alta carga exposição microorganismos: lesão mais intensa e difusa

Kairalla, RA et al. Am J Resp Crit Care Med , 2011

LNDMG é comumDx Diferencial: Sarc

Resolução sem tratamento 4 sem. a 1 ano

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Lembrando que...

� Na histoplasmose aguda:

– Eritema nodoso

– Artrite

– CUIDADO: Entra no Dx Diferencial SARCOIDOSE

Histoplasmose Crônica

Simula Tuberculose: lesões cavitadas apicaisDoença de base (DPOC)


Disponíveis

Histoplasmose

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Exames Complementares

� Sorologia para Histoplasmose:

� 4-8 sem. para positivar nos casos agudos� Elevada sensibilidade formas crônicas

� Imunodeprimidos: resultados falsos-negativos

� Ag-Histoplasma:

� melhor performance formas agudas

� Não é feito no Brasil

� Reação cruzada 20%: paracoco, TB e aspergillus

Wheat, J et al. Expert Opin Biol Ther, 2006.

Criptococose

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Imunocompetentes


Nódulos únicos ou múltiplos1,5 – 5cm

Tendência periférica

80% Pctes assintomáticos

Zhang, Y et al. ERJ, 2012

Forma pneumônica + nódulosMais comum nos imunodeprimidos



Disponíveis

Criptococose

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� Cultura escarro tem baixíssima sensibilidade– Positiva em apenas 2% de 76 pctes

� Ag Criptocóccico sérico:– Baixa sensibilidade no imunocompetente (lesões

localizadas)

� LIMITAÇÃO desses métodos nas formas nodulares imunocompetente


.

Paracoccidioidomicose ou

Blastomicose Sul-

Americana

Forma progressiva do adulto

Paracoco

Poupa ápicesAcomete regiões médio-inferiores: asa borboleta

Tendência fibrosante

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Aspecto TC variávelLND mediastinais presentes


Disponíveis

Paracoco

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� Sorologia para Paracoco:– Valor no Dx e seguimento– Imunodifusão (ID) e Contraimunoeletroforese

(CIE)

– Boa especificidade mas queda sensibilidade se imunossupressão

Quando o Dx de uma

doença fúngica pode ser

firmado?

Diagnóstico Doenças Fúngicas

� Diagnóstico Direto:Comprovação histológica– Cultura e/ou visualização direta do

microorganismo

� Diagnóstico Indireto:– Contexto clínico-radiológico-epidemiológico

compatível associado a Sorologia/Ag

– Seguimento evolutivo cauteloso, nesses casos

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Agora, Cuidado...

Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011

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Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011 Pina . filme de Win Wenders, 2011

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Cuidado

� Crescimento de Criptococo e Histoplasma em amostras respiratórias em pctes com neoplasia de pulmão (25% casos)

Duperval, R . Chest, 1977

� Wegener difícil manejo:� Bx: Vasculite e

histoplasma

Capone D et al . Mycopathol, 1999

.

Kairalla, RA. Comunicação pessoal , 2012

Sarcoidose

Doença Multissistêmica granulomatosa

Diagnóstico de Sarcoidose

� O diagnóstico de Sarcoidose é feito com segurança quando:

– Alterações torácicas radiológicas+

– Achados clínicos compatíveis+

– Granulomas sem necrose na Bx*+

– Afastadas outras causas doenças granulomatosas

Iannuzzi, MC et al . NEJM, 2007

Sindrome de Loefgren: artrite, eritema nodoso e LNDMG hilar bilateral: dispensa Bx

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Outras informações úteis para o Dx

� Febre, astenia e sudorese podem estar presentes em até 20% casos (~infecções)

� 2 picos incidência: 20-40 anos e 60-70 anos

� PPD negativo na Sarc pulmonar (anergia periférica)

� Linfocitose no LBA (CD4/CD8> 3,5)


� Doença remite sozinha em 2/3 pctes

� Dentro de um contexto clínico de alta probabilidade para Sarc (LND hilares, eritema nodosum, uveíte, lesões pele maculo-papulares):– Cintilografia com Ga67: padrão Panda/Lambda

suportam o Dx.

Outras informações úteis para o Dx

Baughman, RP et al . Lancet, 2003

Aspecto Radiológico da

Sarcoidose

(padrão perilinfático)

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LNDMG hilar e mediastinal


Micronódulos CL, peribroncovasculares, fissuras e região subpleural

Predomínio campos médios e superiores


Pode evoluir para fibrose

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Padrão em vidro fosco e LNDMG mediastinal


Lesões nodulares maiores peribroncovasculares

Kawano-Dourado, L et al. Am J Industr Med , 2011

PS: Se Derrame Pleural �� insistir em outros Dx (raro na Sarc)

Aspecto Histológico

Sarcoidose

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Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010

Sarc: Granuloma bem formado

� Pequenas áreas de necrose são comumente observadas nos granulomas da Sarc

� Quanto mais necrose, maior a cautela em Dx Sarc

Rosen, Y et al. Semin Respir Crit Care Med, 2007

Outros dados relevantes no Dx Sarc

� áreas de BOOP, necrose parênquima, supuração (neutrófilos), presença de Eos

Pensar fungo, micobact!! Não em Sarc

Takemura, T et al. Hum Pathol, 1992

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Cuidado: PCR TB

� Eventualmente na Sarcoidose:

� PCR positivo para TB no material da Bx

� Sarcoidose desencadeada por infecção tuberculosa pregressa?

Spagnolo, P et al. Am J Med, 2012


.

Dubois et al. J Int Med , 2003

Em que situação uma lesão

granulomatosa na Bx pode

ser Granulomatose de

Wegener?

Granulomatose com Poliangeíte

Diagnóstico da GW

Quanto mais completo e típico o quadro clínico

sistêmico + positividade do ANCA

Menor necessidade de histologia (não necessária)

PS: Bx para descartar infecção associada*

*LBA suficiente

Quanto menos típico o quadro clínico, doença

mais localizada, positividade do ANCA

variável

Comprovação histológica típica necessária

PS: Sempre descartar infecção

Watts, R et al. Ann Rheum Dis, 1997

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Dx sem necessidade Bx

35 anos, lesões pulmonares compatíveis, sinusopatia crônica com destruição septo nasal, ANCA-PR3 1/80

Ambulatório de Vasculites Pulmonares, HC-FMUSP

Sobre a Bx...

� Preferencialmente escolher sítios menos invasivos que pulmão (pele, rim, septo nasal)

� Se necessidade Bx pulmão:– Preferencialmente Bx céu aberto– Eventualmente Bx TT...– Broncoscopia apenas para descartar infecção

Histologia típica GW

Necrose parênquima: geográfica e suja

(basofílica – debris celulares)

Reação granulomatosa

Vasculite necrotizante*

* Presença de neutrófilos

Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010

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Outros Achados histológicos

� Compatível com GW mas exige um contexto clínico-laboratorial mais robusto para Dx:– Áreas de BOOP– Presença microabscessos no parênquima– Capilarite alveolar– Variação broncocêntrica

� Falam contra GW:– Granulomas em Linfonodos– Lesões únicas isoladas

Mukhopadhyay, S et al. Arch Pathol Lab Med , 2010.

Miscelânia

Outras Doenças Granulomatosas

� Vasculite de Churg-Strauss

� Nódulo Reumatóide no pulmão

� Granulomatose Sarcoide Necrotizante

� ICV: doença granulomatosa relacionada

� Granulomatose Broncocêntrica (ABPA)

� Infecções Bacterianas (Brucelose, Tularemia)

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Granuloma: coadjuvante

� Pneumonite Hipersensibilidade– Granulomas frouxos, sem necrose

� Doenças Linfoproliferativas– LIP, Linfomas, amiloidose

� Pneumonia Aspirativa

Conclusão

� A maioria das lesões granulomatosas nas Bx pulmonares serão de causa infecciosa

� Trocar informações com patologistas

� Há uma série de ferramentas complementares que irão ajudar no Dx– Necessidade de conhecer o potencial de cada

ferramenta utilizada, para interpretar o resultado de maneira adequada

Obrigada

“Conheça todas as teorias, domine todas as técnicas, mas ao tocar uma alma humana seja apenas outra alma humana.”

C. G. Jung

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