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Diarréia Viral Bovina
Bovine viral diarrhea - BVD
Bovine diarrhea virus – BDV
Bovine viral diarrhea virus- BVDV
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Bovine viral diarrhea virus
Importância Econômica: as perdas
produtivas e reprodutivas.
Subclínica a fatal. Sistemas imune, respiratório, reprodutivo e entérico.
Ruminantes Outras espécies (porcos)
Contaminação de cultura de células. Utilização de soro fetal bovino.
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Histórico
1946. Olafson et al. Bovine viral diarrhea.
Gastroenterite com severa diarréia em um rebanho leiteiro, NY, US.
Diarréia, úlceras nas mucosas nasal e oral. Abortos.
Morbidade alta. Mortalidade baixa.
1953. Ramsey e Chivers. Doença das Mucosas Gado de corte e de leite em Iowa, US.
Similar a Olafson, lesões ulcerativas na mucosa e diarréia. Mortalidade alta.
Imunidade cruzada no gado e cultivo celular:
O mesmo vírus.
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Desafio Atual
Maior desafio: controle da doença.
Cosmopolita.
Alta Prevalência Infecções Persistentes
Superinfecção
Biótipos: Citopatogênico (CP)
Não-citopatogênico (NCP)
Diferentes manifestações clínicas. Desafio para Genética molecular
Genótipos: BVD1 e BVD2
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Taxonomia
Família: Flaviviridae.Gênero: Pestivirus Peste Suína Clássica (PSC); Vírus da doença das fronteiras (ovinos).
Podem atravessar a fronteira de espécies
Nomenclatura problemática
Reatividade antigênica deixa a sorologia insatisfatória
Identificação: seqüências genômicas. Genótipo.
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Características da família
Vírus envelopados
Nucleocapsídeo
Genoma: RNA ss (+)
Endocitose mediada por receptores
Organização do genoma é similar para todos os gêneros
Proteínas estruturais e não estruturais
Replicação do RNA é citoplasmática
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Imunofluorescência Indireta de células infectadas com Pestivirus.
Freitas, T.R.P. et al. J. Basic Microbiology 2003.
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Virion
Morfologia
Estrutura e composição
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Virion
Construção complexa: Virions são envelopados
esféricos a pleiomórficos
Diâmetro: 40-60 nm.
Projeções na superfície: espículas distintas subunidades como anéis “ring–like” de 10 nm
Cápside/nucleocapsídeo arredondados com simetria poliédrica. Icosaedro regular.
O core é isométrico
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Virion
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Virion
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Propriedades físicas e físico-químicas
• Massa molecular: ~ 60 x106.
• Densidade de flutuação em glicose:
1.12-1.13 g cm-3.
• Coeficiente de sedimentação: 140 S20w.
• Ponto de inativação térmica:(TIP) 40°C.
• “in vitro”: – Estáveis em meio alcalino - pH 8.
– Sensíveis : solventes orgânicos e detergentes.
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Genoma Viral
Ácido Ribonucléico
RNA
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Características
RNA fita única.Não segmentado. Polaridade positiva. Infeccioso.
12.000 a 13.000 nu.
Terminal 5’ sem cap
Terminal 3‘ não tem trato poly (A)
RNAm no citoplasma célula infectada.
Cópia única do genoma BVDV citopatogênico: Seções do genoma podem ser duplicadas resultando num aumento significativo do RNA genômico
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RNA viral
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Organização
Contém um longo ORF. Codifica um grande polipeptídeo.
Processamento co e pós-traducional.
Quatro proteínas estruturais
Seis proteínas não estruturais (NS)
O grande ORF é flanqueado por regiões não traduzidas (UTR) no término 5' e 3'.
As regiões 5' e 3' UTR contém 360-390 bases e 200-240 bases, respectivamente.
As seqüências 5' UTR são as mais conservadas do genoma.
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Organização do genoma
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Replicação viral
Replicação de Pestivírus em culturas de células
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Replicação
Ocorre em dois passos:
Proteínas NS e RNA viral formam um complexo de replicação.
Catalisam a transcrição do RNA (-)
RNA intermediário que será molde das moléculas do RNA (+) genômico
RNA subgenômico
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RNA subgenômico
“Replicon”
Contém NTRs e a região codificante das proteínas NS3−NS5B
Replicam-se automaticamente nas células transfectadas (Behrens et al., 1998)
Ponto focal: NTRs
Supõem-se que orquestram a tradução e a replicação do RNA
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RNA subgenômico
Olaf Isken et al. 2003. The EMBO Journal 22, 5655–5665 22, 5655–5665
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Término 5’:'hairpin‘
Término 5’:
Estrutura stem−loop: 'hairpin Ia‘
Regulação:
Codifica diferentes sinais
Determina a eficácia do IRES
Essencial para o início do ciclo de replicação (Yu et al., 2000)
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Término 3’: Hairpin
'3'C' do 3'NTR
Região conservada
Seqüências e elementos estruturais
Componentes do Promotor da fita negativa no complexo replicação inicial (Yu et al., 1999)
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Regiões variáveis
Regiões variáveis porção '3'V' portion da 3'NTR,
Heterogeneidade no tamanho e seqüência
Cepas diferentes
Modulação do início e fim da tradução (Isken et al.)
Conclusão: hairpin Ia e 3'V cruciais para a regulação das proteínas virais e da síntese do RNA
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Isken et al., 2003
Modulação: regiões variáveis no término 3’
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Coordenação e Regulação
O “switch” para tradução ?
RNA vírus: Ribossomas (Barton et al., 1999)
Regulação: “ feedback” Proteínas virais nascentes
Coordenação da tradução e Replicação do RNA
Envolve a conformação circular genoma viral (Gamarnik e Andino, 1998; Barton et al., 2001)
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Proteínas Celulares Olaf Isken et al, 2003.
Proteínas do grupo NFAR “nuclear factors” no citoplasma.
NF90/NFAR-1,
NF45
RNA helicase A,
Se associam especificamente com o 5' NTR
com o 3'NTR envolvem hairpin Ia and 3'V,
Conformação circular do RNA
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Fluxo de informação
RNA ss (+) =RNAm
Proteínas Não estruturais
Proteínas Estruturais/Capsidais
Tradução:Ribossomas
RNA ss (-)
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Tradução
Inicia - se através de um sítio de entrada ribossomal (tipo IV) – IRES
Região 5'NTR .
Síntese da poliproteína 4000 aa
NH2-Npro, C, Erns, E1, E2, p7, NS2-3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B-COOH
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Processamento
Co e pós- tradução
Proteases celulares e Proteases virais
Proteínas estruturais: C, Erns, E1, E2, p7
Não estruturais: Npro, NS2-NS5B
C: proteína do capsídeo: p14: 14 kD
Eerns + E1= gp62
E0 (?): gp48
E1= gp25
E2= gp53
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E2 (gp53)
As seqüências menos conservadas dentro do genoma:
Região codificante de E2 (gp53)
Epítetos neutralizantes
Mutações nessa região induz variações antigênicas
permite o vírus escapar da resposta imune.
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Ciclo replicativo de Pestivirus
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BVDV
Biotipos em cultivos celulares
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Biotipos
Citopatogênico (cp)
Não citopatogênico (ncp)
Fatores genéticos
Tipos de células usadas
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Os biotipos de BVDV
Cultivos primários
Alguns cultivos de linhagem
Hipótese:
NCP Mutações CP
BVDV NCP possui p125
BVDV CP possui p80 e p125
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BVDV: Efeito Citopático
BVDV- NCP. MDBK. BVDV-CP. MDBK.
Botton et al., 1998.
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BVDV
Aspectos da Enfermidade em bovinos
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Manifestações clínicas
1. Infecção aguda com o BVDV
2. Infecções congênitas
3. Infecções crônicas
4. Doença das Mucosas
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1. Infecção aguda com o BVDV
Infecções sub-clínicas,
Diarréia bovina,
Infecções venéreas,
Imunossupressão,
Infecções em neonatos,
Infecções mistas
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2. Infecções congênitas
Abortos,
Natimortos,
Reabsorção fetal e mumificação.
Defeitos congênitos.
Nascimento:
bezerros fracos e abaixo do peso,
bezerros normais (soropositivos),
bezerros imunotolerantes
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3. Infecções crônicas 4. Doença das Mucosas
Infecções crônicas
Viremia Persistente
Doença das Mucosas
MD aguda
MD crônica
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BVDV: Infecções Agudas
A. Infecções sub-clínicas,
B. Diarréia bovina,
C. Infecções venéreas,
D. Imunossupressão.
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A.Infecções Sub-clínicas
70 a 90% das infecções em animais susceptíveis e imunocompetentes.
Podem apresentar: pequena elevação de temperatura corporal e leucopenia.
Desenvolvimento de anticorpos neutralizantes específicos.
Alta prevalência em rebanhos bovinos com anticorpos contra o BVDV, mas sem história prévia da doença.
Infecção subclínica é mais comum
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B.Diarréia Bovina
Idade: seis meses a dois anos.
Incubação: 5 a 7dpi (febre e leucopenia).
Viremia: 4 a 7 dpi (até 15 dias).
Sinais clínicos:
Infecção Aguda em bovinos soro-negativos e imunocompetentes
Depressão; Anorexia; Descargas óculo/nasais; Lesões erosivas nas mucosas,
Diarréias,
Trombocitopenia: Sangramentos: fezes sanguinolentas,
hemorragias petequiais, equimoses.
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BVDV: Erosões
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Lesões na língua
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Lesões na boca
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Lesões nas Patas
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C. Infecções Venéreas
Sêmen de touros imuno-competentes
Infeccioso para fêmeas susceptíveis
Maior risco: serviço natural
Sêmen de touros persistentemente infectados podem conter vírus
Sêmen: baixa motilidade e alterações morfológicas.
Redução na taxa de concepção
Fracassos na fertilização.
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D. Imunossupressão
Parainfluenza tipo 3; Rinotraqueíte infecciosa; Coronavírus; Rotavírus; Pasteurella spp.; Salmonella spp. Actinomyces pyogenes; Coccidia e helmintos.
Interações entre Hospedeiro, meio ambiente e agente infeccioso.
Patogenicidade de agentes patogênicos co-infectantes:
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Infecções Congênitas
Adquiridas durante a gestação
Gravidade varia de acordo com a
idade fetal
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Infecções Congênitas
Similar a infecções subclínicas e BVD
Notável capacidade de dispersão viral transplacentária.
Infecções Agudas e Infecções persistentes
Idade fetal no momento da infecção
Séria conseqüência no início da gestação
Vacas prenhas imunocompetentes
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Idade Fetal e Infecção
<125 dias: aborto, reabsorção ,
múmias e infecções persistentes (PI).
<100-150 dias: distúrbios fetais no
cérebro e olhos, retardo no
desenvolvimento, bezerros fracos
>180 dias: feto imunocompetente
nascimento de bezerros normais
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Defeitos congênitos
Estágio final da organogênese do sistema nervoso e desenvolvimento da resposta à inflamações
Lesões nas células tronco defeitos congênitos
Infecção em fetos com 100 a 150 dias de gestação
Defeitos Teratogênicos:
hipoplasia cerebelar;
hipomielogênese;
cegueira;
baixo desenvolvimento;
morte.
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Infecções intra-uterinas: defeitos congênitos
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Infecções intra-uterinas morte de neonatos
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Retardo no desenvolvimento
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Bezerros Normais soropositivos
Infecções no final da gestação
depois do desenvolvimento da imunocompetência
Normais
Anticorpos neutralizantes
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Bezerros Imunotolerantes
Imunotolerância:
Infecções nos primeiros estágios da gestação – antes de completar a maturação do sistema imune
Infecção persistente -PI
Sem anticorpos
Cepas ncp
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Infecções Crônicas
Infecções Persistentes
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Infecção persistente
Prevalência ?
Variações por áreas geográficas e entre os rebanhos.
Virêmicos.
Constantemente disseminam vírus para o meio.
Anticorpos neutralizantes: pouco ou em baixa concentração.
Podem ser “saudáveis”.
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Bezerro: Infecção Persistente
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Doença das Mucosas
Mucosal Disease
MD
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Doença das mucosas
Infecção esporádica
Bovino entre 6 meses e dois anos.
Sinais severos
Baixa morbidade
Alta mortalidade
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“Superinfecção”
Várias tentativas de se reproduzir a doença das mucosas falharam.
1970. MD só foi reproduzida quando:
O vírus BVDV cp foi inoculado em um animal persistentemente infectado com BVDV ncp
MD só ocorre em animais PI depois da “superinfecção” com um BVDV cp. Goes, D. 2002. Can Vet J. 43(12): 946–954
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Doenças das Mucosas
Quando bovinos imunotolerantes e virêmicos com BVDV ncp se infectam com BVDV cp
Homologia entre ncp e cp
Similaridade antigênica: BVDV ncp BVDV CP
Doença das Mucosas
OBS: Similaridade antigênica num vírus cp pode ser obtida através de mutações no vírus ncp.
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Infecção Persistente Doença das Mucosas
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Epizootiologia e Patogênese
Infecção aguda
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Epizootiologia
Ainda não esclarecida. cepa viral, idade do hospedeiro, estado imunológico e fisiológico.
presença de outros patógenos.
A maioria das formas agudas envolve vírus NCP.
Fontes primárias do vírus:
Animais infectados: eliminam vírus nas secreções nasais e orais, fezes e urina.
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Patogênese
Via de entrada principal: oro- nasal.
Outras: sêmen; picadas de insetos, instrumentos.
Replicação Viral inicial
Após o contato com a mucosa, a replicação inicial ocorre nas células epiteliais: tonsilas palatinas.
Dispersão pela corrente sangüínea.
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Disseminação viral no organismo
Vírus livres no soro e leucócitos infectados,
especialmente linfócitos e monócitos.
Dispersão sistêmica, o vírus é capaz de entrar na maioria dos tecidos mas tem tropismo pelos tecidos linfóides.
Vacas prenhas habilidade do vírus de atravessar a placenta e causar a infecção intrauterina no feto.
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Genótipos:BVDV 1 e BVDV-2
Espécies distintas
BVDV-2 mais recente: escape de vacina
comparação das
seqüências da região
5’UTR
Diferenças antigênicas
BVDV-2: Doença severa e aguda
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Diagnóstico
Virológico
Sorológico
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Diagnóstico virológico
Cultivo de células
Primário ou de linhagem
Observação CPE
Detecção de Antígenos
Imunofluorescência Indireta
Imunoperoxidase
Polymerase Chain Reaction
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Diagnóstico sorológico
Rastreamento de anticorpos ?
Estudos epidemiológicos
Proteção vacinal
ELISA
NIFI
NPLA
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Controle
Complexo
Erradicação de animais PI
Controle rigoroso de entrada
Vacina
Rastreamento de anticorpos?
Rastreamento de vírus
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