Displasia Bronco pulmonar (DBP)

O que há de novo?

Paulo R MargottoProf. do Curso de Medicina da Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)

www.paulomargotto.com.br

pmargotto@gmail.com

Curso de Pós-Graduação em Neonatologia (Centro de AperfeiçoamentoProfissional-CEAP-Recife)-Maceió, 11/9/2009

Nova Displasia Broncopulmonar• O uso de:

– Esteróide pré-natal– Surfactante Pulmonar– Ventilação Mecânica Gentil

• Tornou a DBP rara em RN > 1200 e/ou IG > 30 sem • RN < 1000 g: dependência de O2 com IGpc de 36 sem: 30%

• A nova DBP – diminuição da Alveolização • Não mais apresentam:

- Metaplasia escamosa das vias aéreas- Fibrose peribrônquica- Severa fibrose septal alveolar- Mudança vascular hipertensiva

Jobe A (2001) (2002)

- Volutrauma - Alto volume corrente (VC), independentes dos altos picos de pressão ↑ marcadores de lesão pulmonar

- Poucas insuflações com alto VC logo ao nascer - redução da complacência pulmonar, diminuição da resposta ao surfactante - A nível microscópico:

-Alto VC: lesão epitelial alveolar com extravasamento de proteína alvéolo com formação de membrana hialina

- Altera a estrutura e função pulmonar

-Contribui com a Displasia Broncopulmonar (DBP)

Ingimarson J ,2004, Jobe A ,1998;,Miller JD, Carlo WA ,2008; Miyoshi 2009

Nova Displasia BroncopulmonarPode começar na Sala de Parto (pelas mãos do neonatologista!)

-Volutrauma - Estratégias protetoras pulmonares:

-Lista G (2006): VC de 3ml/kg x 5 ml/kg: comparação dos níveis de citocinas no aspirado traqueal ↑lesão pulmonar, ↑ tempo de ventilação. Não alterou a incidência de DBP

Atelectrauma :repetido colapso e re-abertura do alvéolo

- Melhor estratégia: -Adequada PEEP

Para manter a CRF* evitar o atelectrauma) -Ótimo VC

Para evitar o volutrauma*Capacidade residual funcional Miller JD, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar

- Volutrauma

Miller JD, Carlo WA, 2008

Nova Displasia Broncopulmonar

Nova Displasia Broncopulmonar• Anatomia dos pulmões da nova DBP

- Diminuição da septação alveolar- Diminuição do desenvolvimento vascular

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br Jobe A (2001) (2002)

Estágio Alveolar

Estágio Sacular

Estágio Canalicular

20 25 30 35 40 1 2

Idade Gestacional Idade Pós-Natal(Semanas) (Anos)

Termo

Entre 32 sem – termo: formação de 1/3 do nº de alvéolos da idade adulta

Nova Displasia Broncopulmonar

DESENVOLVIMENTO E CRESCIMENTO PULMONAR PÓS-NATAL NOS PREMATUROS DE EXTREMO BAIXO PESO.

Alan Jobe (EUA).

          

Nova Displasia Broncopulmonar• O que mudou:

– Muitos RN não desenvolveram doença da membrana hialina (DMH) e no entanto – desenvolvem DBP

• Por quê?

• Charafeddine (1999): incidência de DBP na era pós – surfactante– DBP do desenvolvimento ou atípica: 15%[(Ocorreu sem DMH severa (4%) ou após a melhora (11%)]

A infecção neonatal é uma parte da explicaçãoMargotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar• Yoon (1997):

– níveis de citocina pró-inflamatória no liq.amniótico de RN DBP

– Corrioamnionite silenciosa: 50 a 55% das mães de pré-termos

A inflamação pré-natal pode afetar o pulmão fetal

A exposição crônica à inflamação supressão da resposta inflamatória fetal

não diagnosticamos pneumonia (aprenderam a suprimir a resposta inflamatória

Jobe A (2004)

Nova Displasia Broncopulmonar• Fatores causadores: Corioamnionite

Nova Displasia x Citocinas pró-inflamatóriasA corioamnionite: o risco de DBP (se o RN não for ventilado)

A exposição a endotoxina amadurecimento pulmonar

Por efeito direto no trato respiratório (corticóide : efeito aditivo)

V. Mecânica > 7 dias: amplifica a resposta pró-inflamatória BP(OR: 3,2)

Libera mediadores inflamatórios – Circulação Sistêmica

Lesão Cerebral

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Jobe (2000); Jobe (2001), Jobe (2002) Van Marter (2002), Jobe A (2004)

o inicio da VM é a chance que temos de lesar o pulmão do RNPT, principalmente se

inflamação pré-natal

Nova Displasia Broncopulmonar

• Fatores de Risco:

– Corioamnionite (isolada protege o pulmão)

– Ventilação mecânica > 7 dias

(amplifica a injúria pulmonar)

– Sepse

Um evento pré-natal (corioamnionite) se manifestando no pós-

natal (ventilação mecânica e ou sepse: efeito aditivo)

Van Marte (2002) Jobe (2002).

DISPLASIA BRONCOPULMONAR: O PAPEL DAS CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS

Paulo R. Margotto

          

REAÇÕES INFLAMATÓRIAS E O DESENVOLVIMENTO PULMONAR NO RECÉM NASCIDO

Alan Jobe

          

Nova Displasia Broncopulmonar• Fatores de Risco:

– Banks (2002) • Cursos Múltiplos de esteróide pré-natal ≥ 3 cursos• 3,3 x DBP -Supressão Adrenal

- IL 1 beta e 8• Desnutrição

– Aschner (2005)

– Don Massavo (2004)• Restrição calórica de 33% - ↓ nº de alvéolos em 55% e 25% da área da

superfície alveolar– Mataloun (2006)

• Restrição de Nutrientes de 30% - ↓ nº de alvéolos (p<0,001)

-Falha do crescimento no RNPT extremo: 89 (36 ª sem)- 18 º - 22 mês: 40% < P10 para peso/comp e PC

Nova Displasia Broncopulmonar• É possivel prever ?

Influência da genética

-Por ser uma doença multifatorial é difícil prever o risco de

desenvolver a doença

- Kazzi el al (2004): estudou os alelos da citocina TNFα

– A presença do alelo adenina no locus 238 do TNF α

resistência a DBP

– RN com severa DBP – grande presença de guanina - guanina Influência genética na determinação das doenças respiratórias

Autor(es): Cleide Suguihara (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

-Definição: necessidade de O2 aos 28 dias de vida

-Severidade

Graduada de acordo com o suporte respiratório requerido: 36

sem de IGpc em RN < 32 sem ou 56 dias RN > 32 sem

Incidência: 9,59% (Margotto, PR, 2009)

(RN de 26 a 34 sem)

(Pré-natal: BETA:6,85% X DEXA:13,9% (0,46: 0,13-1,61)

Baraldi E, Filipone M, 2007

Leve: FiO2 de 0,21 - Moderada: FiO2 entre 0,22 – 0,29

- Severa: FiO2 ≥ 0,30 em CPAP ou em VM

Jobe (2004) ;

Nova Displasia Broncopulmonar

Nova Displasia Broncopulmonar

• Prevenção

• Ventilação Mecânica:

– Baixo volume corrente

– Retirar o mais precoce*

– Tolerar PaCO2 entre 50 – 55 mmHg

– Tolerar menor PaSO2

(Saturação de O2 de 85 – 93%)

* VM por <48 horas aumenta os dia de internação

(Aly H, 2005)Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Tin W et.al (Arch.Dis.Child Fetal Neonatal Ed;84:F106-10 2001

Nova Displasia Broncopulmonar

Tolerar menor PaSO2

Chow LC. et al. (Pediatrics. 2003;111:339-45)Alvos: 85-95% (RN>=32 semanas) e 85-92% (RN<32 semanas)Resultados? Queda dramática da incidência de RP e RP/cirurgia (4,5% para 1,5% em um ano)

93-95%:desmamar!

Nova Displasia Broncopulmonar

• Nutrição:

• A não alimentação em animais – inibe a

septação alveolar

• Iniciar aminoácidos precoce: 1,5 – 2 g/Kg/dia

TIG: 6 mg/Kg/min

• Iniciar precocemente a dieta enteral

• LH enriquecido: 3,5 – 4 g/Kg de proteínas

Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Nova Displasia Broncopulmonar• Tratamento:

• Redução de fluido pulmonar• T. Hídrica: 70 ml/Kg• Isolete aquecida e umidificada (90 – 95% 1os 7 dias)

– ↓ aporte hídrico / ↓ hipernatremia / ↓ hipercalemia / ↓azotemia

• Vitamina A: 5000 UI IM 3 x / sem por 4 sem

Redução de 7% da DBP em relação aos controles

Fechamento do Canal Arterial: Ibuprofeno• Cafeína (aminofilina): da DBP:OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76)

(36% no grupo cafeína versus 47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi reduzida de maneira substancial de 40% para 30% (OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82) :500-1250g

• Tratamento agressivo de infecções pulmonares e sistêmicas

Tyson (1999)Bancalari (2001)

Importante: na integridade do epitélio brônquico e alveolar

Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo internacional

Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por Paulo R. Margotto

         

 

*

-Uso do diurético

-A análise de 14 estudos com furosemide, 8 usando via sistêmica e 6 via inalatória: sem evidência eficácia RN

com DBP abaixo de 3 semanas de idade

-O uso da associação hidroclorotiazida + espironolactona não mostrou melhora na função pulmonar, além de não reduzir o requerimento de suplementação de potássio ( a espironolactona só age na presença de aldosterona; <34 semanas nefron não responde a aldosteronona). O uso

prolongado pode levar a nefrocalcinose

-Uso do furosemide: somente nos casos de edema pulmonar (1mg/kg/dia) Margotto PR

Nova Displasia Broncopulmonar

Nova Displasia Broncopulmonar• Uso do NOi (Oxido Nitrico Inalatório)

– Ann R Stark (2006)

• Não parece melhorar a sobrevida ou DBP

• Não está recomendado o seu uso

• Dose? Duração? Época de Início ?

• Follow-up ? (lições do passado)

• Droga cara: 3000 dl/dia (12.000/mês)

Uso do óxido nítrico inalado no recém-nascido pré-termo na prevenção da displasia

broncopulmonar e lesão cerebral

Autor(es): Kinsella JO et al; Ballard RA et a; Sartk ARl. Resumido por Paulo R. Margotto

• Aschner J, 2008

Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar em crianças com Displasia broncopulmonar

Mourani PM et al

J Pediatr 2009;154:379-84

-Sildenafil na dose de : 1,5 -8mg/kg/dia (3 x/dia)

-inicio: aos 171 dias (14-673 dias)

-duração: 241 dias (28-950 dias)

Resultados:

-após 40 dias:88% com melhora hemodinâmica

-11/13 crianças: redução clinica significativa da HP

-interrupção da droga: em 2 RN (1 com ereção recorrente/ 1 com pneumatose intestinal)

Nova Displasia Broncopulmonar

Uso crônico do sildenafil:seguro, efetivo e bem tolerado

Estudo realizado em Denver(alta altitude)

Dexametasona na prevenção /tratamento da DBP

Metanálise (O´Shea e cl, Yeh e cl, Shinwell e cl):PC: OR de 4,86 (2,73 - 8,65)

(para cada 3 a 4 RN 1 deficiente desenvolvimento neurol.)Murphy e cl (2001): 35% volume substância cinzentaBarrington (2001): 8 estudos (metanálise) com 1052 RN:

PC: RR: 2,86 (1,95 - 4,19) (NNT=7) Distúrbios neurológicos: 1,66 (1,26-2,19) Sugere: abandonar (NNT=11)

Rede Vermont Oxford (42 Unidades):dexametasona (1ª 12h):<1kg LPV: RR de 2,23 (0,99 - 5,04)- Hiperglicemia, perfuração intestinal

- sem redução da DBP com IGpC de 36 sem

Nova Displasia Broncopulmonar

Dexametasona na prevenção e tratamento da displasia broncopulmonar

Paulo R Margotto           

Uso de dexametasona no HRAS: 10,5% (Margotto PR, 2009)

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dose preconizada por Alan Jobe

- Dexametasona: 0,1-0,2 mg/Kg/dia por 3 dias- Evolução: a extubação foi possível – O RN respondeu!

- 0,1 mg/Kg/dia: 3 dias- 0,05 mg/Kg/dia: 3 dias

Tem estudos de follow-up com estas doses?- Experimentos animais:

- apoptose neuronal - redução da divisão celular- redução da diferenciação das cel. neuronais- redução da mielinização

-Corticosteróides pós-natais para a displasia broncopulmonar: para onde devemos ia partir de agoraautor(es): Paulo R. Margotto -Jobe AH, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses

(regime conservador)- Parikh Na et al (2007): 41 RN ≤ 1000g:

- 30 RN não receberam esteróide- 11 RN receberam dexametasona- > 28 dias- Duração média: 6,8 dias (2 – 14 dias)- Dose acumulativa (média): 2,8 mg/Kg (1,2 a 5,9)- Ressonância Magnética: IGpc de 39sem e 5 diasTerapia pós-natal com dexametasona e volumes dos tecidos cerebrais nos recém-

nascidos de extremo baixo peso- Autor(es): Parikh NA et al. Apresentação: Caroline Imai, Cejana Hamú,

Clarissa Duarte e Paulo R. Margotto

Nova Displasia Broncopulmonar

- Uso de Esteróide pós-Natal- Dados de 2007 com uso destas pequenas doses

(regime conservador)- Parikh Na et al (2007): Resultados:

- ↓ volume tecidual cerebral: 10,2%- ↓ volume tecidual cortical: 8,7%- ↓ substância cinzenta subcortical: (19,9%)- ↓ cerebelo: 20,6%

(Alterações significativas mesmo com o controle da IGpc, peso ao nascer e DBP)

Pode explicar anormalidades neuromotoras e cognitivas

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

• Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM-1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso-1998: quase uma rotina-1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral-2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa

(5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento-2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa

-não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa -sem seguimento

Nova Displasia Broncopulmonar

Vida média:Dexa:36-48hsHidrocortisona: 8-12 horas

0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa)

• Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor?Dexametasona? Betametasona? Metilprednisolona? Hidrocortisona? -1980 (Avery):dexametasona (dexa) para o desmame da VM-1990-1992:43% de uso;1993-1995: 84% de uso-1998: quase uma rotina-1999 -(Yeh): aumento significativo da disfunção neurocomportamental -O´Shea: aumento da paralisia cerebral-2000 -(Andre):Metilprednisolona: -menor atividade antiinflamat em relação a dexa

(5 vezes mais que a hidrocortisona) -não contém sulfitos (preservativo) -resultados clinicos semelhante a dexa -sem seguimento-2008- (De Castro):Betametasona: - mesma atividade antiinflamat em relação a dexa

-não contém sulfitos -resultados clínicos semelhante a dexa -sem seguimento

Nova Displasia Broncopulmonar

Vida média:Dexa:36-48hsHidrocortisona: 8-12 horas

0,12 5mg/kg/dia-1x: 5x cortisol x 20 x cortisol-dexa)

Uso do esteróide pós-natal: qual é o melhor? 2006/2008: Dexametasona x hidrocortisona

-Karemaker (Holanda): 156 RN (52 casos com dexa/52 casos com hidrocortisona, 52 casos controles): UTIs diferentes

DOSES: Hidrocortisona: 5mg/Kg/dia com diminuição de 1mg/kg/dia (22 dias) Dexametasona: 0,5mg/kg/dia com diminuição de 0,1mg/kg;dia por 21 dias Efeitos clínicos semelhantes -IDADE ESCOLAR: -Grupo da DEXA: Mais problemas neuromotores em relação grupo controle -Supressão do eixo hipófise-adrenal com a dexametasona (50x mais a dose de hidrocortisona em relação

a dexa para a supressão; dose usada de hidrocortisona: 10 x a da dexa) -Problemas comportamentais (atenção e social) em meninas com dexametasona -Alterações na resposta imunomoduladora com maior risco de doenças autoimunes na vida adulta -tratamento com dexametasona severo curso da encefalomielite experimental autoimune,

modelo animal para esclerose múltiplo no adulto -

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- Uso de Esteróide pós-Natal- Where are we now?

- (Watterberg KL, 2007)- Os efeitos da corticoterapia podem ser:

- Consequência da droga- Dose- Época de iniciar- Duração da terapia

- Quem? Quando ? Quanto ? Até quando?- Doyle LW et al (2007): baixas doses de dexametasonaApós 7 dias de via – não associado na morbidade (2 anos)

(29 RN – dexa x 27 RN placebo): necessárioensaio com poder suficiente (814 RN)

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Uso do esteróide pós-natal: quando e qual usar?

Recém-nascidos com mais de 14-21 dias de vida dependentes da ventilação mecânica e que

apresentam lesão pulmonar progressiva, com o objetivo de extubar

Hidrocortisona: 1mg/kg/dose de 8/8hs por 5 dias, podendo ser repetido 1 semana depois

naqueles que não respondem.

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Margotto, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar

O caminho é longo.....

Melhores Práticas- A prevenção continua sendo a melhor cura- Uso cuidadoso de O2

- Uso gentil da VM (PIM < 15: hipercapnia permissiva, baixo volume corrente, t insp <0,4)

- Uso de ventilação mecânica pelo menor tempo possível, principalmente em RN com história de corioamnionite

- Ao usar VM: Quais são os objetivos?- Uso precoce de CPAP Nasal

Uso de esteróide de 42,4 x 13,9

Kaempf e cl, 2003Aly, 2007

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Margotto, PR (ESCS)/DFwww.paulomargotto.com.br

Ausência de Evidência não é a Evidência de Ausência

Melhores Práticas

Nova Displasia Broncopulmonar

Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178Neonatology 2009;95:172-178-RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN-RN < 1000g (1997-2000/2001-2004): 389 x 368 RN 8 anos8 anos

-diminuição significativa no uso do -diminuição significativa no uso do dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2)dexametasona de 27% (grupo 1) x 13% (grupo 2) (p = 0.0001)(p = 0.0001) -diminuição da dose total - mg/kg (-diminuição da dose total - mg/kg (4.5 x 2.6)4.5 x 2.6) (p = 0.0001)(p = 0.0001) -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade -diminuição da sepse tardia (50% para 36%) e mortalidade (28% para 21%): p=0,002 e 0,03)(28% para 21%): p=0,002 e 0,03)

Nova Displasia BroncopulmonarMelhores Práticas

Rakesh Seth; Peter H. Gray; David I. TudehopeRakesh Seth; Peter H. Gray; David I. Tudehope Neonatology 2009;95:172-178Neonatology 2009;95:172-178

A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6% A incidência da paralisia cerebral reduziu-se de 16.6%

no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2, no grupo 1 para 10,4.% no grupo 2,

(OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).(OR:0.63; 95% CI 0.3, 1.2).

Uso de dexametasona no HRAS: 10,5%

OS 10 PASSOS PARA EVITAR A DISPLASIA BRONCOPULMONAR

RN 30 semanas/1250gramas• 1- Reanimação: Evitar o uso de bolsa auto-inflável/Usar

dispositivo com PIM/PEEP• 2- Surfactante pulmonar seguido de CPAPnasal• 3- Restrição de flúido: iniciar com 70ml/kg• 4- Manter Saturação de O2 entre 85-93mmHg• 5- Vitamina A: 5000 UI IM 3 x/semana por 4 semanas• 6- Metilxantina, mesmo em ventilação mecânica• 7- Se ventilação mecânica (VM): menor tempo possível

(sempre pensar em extubar)• 8- VM: medir volume corrente (3-5 ml/kg)• 9- VM: PEEP de 4-5cmH2O; PIM: 10-20cmH20; Tinsp 0,4

seg• 10-VM: PaCO2 entre 55-60mmHg Margotto PR, 2009

Nova Displasia Broncopulmonar

...E que continuemos navegando por águas menos turbulentas!

Obrigado ! Os bebês agracedem a sua atenção !