Este texto foi debatido no SSEEMMIINNRRIIOO SSOOBBRREE IINNVVEESSTTIIGGAAOO CCLLNNIICCAA EE OO PPAAPPEELL DDAASS CCOOMMIISSSSEESS DDEE TTIICCAA PPAARRAA AA SSAADDEE organizado em

29/09/2010 pelas Comisses de tica para a Sade da regio norte e des-tina-se a ser um documento de orientao, sem carcter vinculativo.

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DOCUMENTO-GUIA SOBRE A

ANLISE DE PROJECTOS DE INVESTIGAO CLNICA

POR UMA COMISSO DE TICA PARA A SADE

Mesmo tendo como objectivo o desenvolvimento de conhecimento que possa contribuir

para melhorar a sade das pessoas, a investigao clnica precisa de preencher requisitos

ticos que assegurem que (a) ao contriburem para o bem comum, os seres humanos parti-

cipantes (directamente ou atravs do estudo dos seus dados pessoais) so tratados com

respeito e em segurana; (b) os recursos de sade e investigao so usados de forma racio-

nal; (c) a metodologia para obteno de conhecimento novo cientificamente vlida e

generalizvel.

Entre as normas internacionais classicamente invocadas para validao tica dos estudos de

investigao incluem-se: a Declarao de Helsnquia1, a Conveno sobre os Direitos do

Homem e da Biomedicina2, as orientaes do Council for International Organizations of

Medical Sciences3 e o Guia das Boas Prticas Clnicas (ICH, GCP)4.

Em 2000, Ezekiel et al, propem uma grelha que, respeitando os referidos documentos ti-

cos fundamentais, operacionaliza em sete pontos os requisitos considerados bsicos para a

avaliao tica de uma qualquer investigao clnica5:

1. Relevncia em termos de produo de conhecimento e/ou de ganhos em sade, cor-respondendo a uma pergunta de investigao pertinente, nova e passvel de ser res-pondida e a uma previso de divulgao dos resultados atingidos;

2. Validade cientfica directamente dependente do rigor metodolgico, o que tem sido considerado um dos passos incontornveis da apreciao tica3,6 (porque cincia de

1 World Medical Association. Ethical principles for medical research involving human subjects. Helsinki 1964

(reviso 2008). Disponvel em: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html [acedido em 05/05/2010] 2 Conveno para a Proteco dos Direitos do Homem e da Dignidade do Ser Humano Face s Aplicaes da

Biologia e da Medicina: Conveno sobre os Direitos do Homem e da Biomedicina (Conselho da Europa 1997). Resoluo da Assembleia da Repblica n. 1/2001, Dirio da Repblica I Srie A, n 2, 3 de Janeiro de 2001. Disponvel em: http://dre.pt/util/getpdf.asp?s=dip&serie=1&iddr=2001.2A&iddip=20010014 [acedido em 05/05/2010]. 3 Council for International Organizations of Medical Sciences. International Ethical Guidelines for Biomedical

Research Involving Human Subjects. Geneva, Switzerland: CIOMS, 1993. 4 Good Clinical Practice, European Medicines Agency, 2000. Disponvel em:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004343.pdf [acedido em 24/08/2010]. 5 Emanuel EJ, Wendler D, Grady C. What Makes Clinical Research Ethical? JAMA 2000;283:2701-2711

6 Dawson AJ, Yentis SM. Contesting the science/ethics distinction in the review of clinical research. J Med Ethics

2007;33:165167.

PG. 2

m qualidade pode ter graves implicaes ticas) e inclui obrigatoriamente a defini-o explcita dos seguintes itens7,8,9,10:

a) Objectivos claros, atingveis, precisos e mensurveis, definidos sempre no incio do projecto e determinantes do seu desenho;

b) Desenho vivel e adequado ao objectivo definido, podendo ser: i) Observacionais dividindo-se estes em descritivos (de que so exemplo os

inquritos e os estudos de prevalncia) vs. analticos; por sua vez, os estudos

analticos podem ser de coorte (retrospectivos vs. prospectivos) ou de caso-

controlo; os estudos observacionais podem ainda dividir-se em transversais

(incidindo sobre um nico corte temporal) ou longitudinais (estudando vrios

cortes de temporais);

ii) Experimentais, de que exemplo o ensaio clnico (pode ser controlado, alea-

torizado e cego ou duplamente cego)11;

c) Local (ou locais) e horizonte temporal em que decorrer o estudo;

d) Populao em estudo: critrios de incluso do grupo de elementos pessoas ou no

sobre quem se colocou a pergunta de investigao e a quem se aplicam os seus

resultados (e critrios de emparelhamento nos estudos de caso-controlo). Se no for

possvel estudar toda a populao, definir ainda:

i) O tipo de amostragem: aleatria (simples, sistemtica, estratificada) vs. no

aleatria (de convenincia, acidental, consecutiva);

ii) A dimenso da amostra e de que modo se procedeu para assegurar a sua

representatividade12;

iii) Mtodo de recrutamento dos participantes;

e) Variveis: descrio clara do que se vai medir e de como as variveis sero operacio-

nalizadas (quanto mais subjectivas forem, mais compreensiva deve ser a operaciona-

lizao).

f) Mtodo vlido de colheita de dados, especificando todos os contactos, gestos, medi-

es e exames complementares que excedam os decorrentes dos habituais cuidados

e necessidades de sade do participante. Os dados podem ser colhidos por:

i) Observao directa dos fenmenos;

ii) Registo fotogrfico / audiovisual;

7 Associao Portuguesa de Mdicos de Clnica Geral. Investigao Passo a Passo perguntas e respostas

essenciais para a investigao clnica. Lisboa, 2008. 8 Pina A. Investigao e Estatstica com o EpiInfo. Gabinete de Investigao e Estatstica Delegao Regional

do Algarve do Instituto da Droga e Toxicodependncia. 2005. Disponvel em http://www.saudepublica.web.pt/03-investigacao/031-epiinfoinvestiga/dimenso.htm [acedido em 05/05/2010]. 9 Melo M. Elementos Bsicos de um Estudo de Investigao. Rev Port Clin Geral 1998;15:30-3.

10 Elm E, et al. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement:

guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiology 2008; 61:344-9. 11

A apreciao tica dos ensaios clnicos , por imposio legal, da estrita responsabilidade da Comisso de tica para a Investigao Clnica (CEIC) 12

Consultar, por exemplo, http://www.saudepublica.web.pt/03-investigacao/031-epiinfoinvestiga/dimenso.htm

PG. 3

iii) Uso de escalas ou questionrios (ministrados por inquiridor, pessoalmente ou

por telefone, ou de auto-preenchimento, annimos ou no), sempre que pos-

svel previamente validados e, quando no existam validados, respeitando as

respectivas regras de elaborao e validao;

iv) Recolha de dados secundrios, isto , previamente colhidos por terceiros;

g) Plano de anlise estatstica capaz, incluindo suporte para criao da base de dados,

mtodo para lidar com dados em falta, definio do intervalo de confiana nos estu-

dos observacionais em que foi utilizada uma amostra e os testes de inferncia esta-

tstica e de anlise bi- e multi-variada a usar nos estudos analticos;

h) Plano de minimizao de potenciais vieses.

3. Seleco justa da populao do estudo, por um lado, com critrios de incluso e

excluso em funo dos objectivos cientficos do mesmo e no de privilgios, da sua

maior vulnerabilidade ou potencial para condicionar os resultados; por outro lado,

grupos populacionais includos nos objectivos do estudo mas com caractersticas que

os tornem mais vulnerveis a riscos graves da investigao devem ser explicitamente

excludos;

4. Razo risco-benefcio favorvel, sendo assegurado que, de acordo com o conheci-

mento cientfico preexistente, se minimizou o risco, se maximizou o benefcio (social

ou cientfico) decorrente da investigao (no sendo aceitvel a incluso nesta razo

de quaisquer benefcios que no sejam produto da prpria investigao);

5. Reviso independente do protocolo zelando pelo correcto enquadramento de even-

tuais conflitos entre os legtimos interesses dos participantes, da cincia e dos inves-

tigadores (em conduzir investigao de boa qualidade, em a conduzir em tempo til,

em obter financiamento, em propulsionar a sua carreira, etc.). No nosso pas esta

reviso independente uma inerncia das Comisses de tica para a Sade (assim

como da Comisso de tica para a Investigao Clnica, no caso dos ensaios clnicos) e

tem tambm a capacidade de tranquilizar os potenciais participantes quanto

dimenso tica do estudo para o qual so convidados a participar;

6. Garantia de consentimento informado, esclarecido e livre pelos participantes, asse-

gurando que s participam se assim o desejarem, se a investigao estiver de acordo

com os seus valores e interesses (o que implica a veiculao de informao precisa

acerca dos objectivos, mtodos, riscos e benefcios esperados) e que a recusa em

participar no interferir com os cuidados de sade a receber. O consentimento

requerido no s para a participao directa na investigao (mediante assinatura de

documento), como tambm para que sejam identificados como potenciais partici-

pantes ou para que sejam acedidos os respectivos dados de sade (mediante assina-

PG. 4

tura de documento escrito ou dado verbalmente ao profissional de sade que os

referenciar ao investigador).

7. Respeito pelos participantes em todas as fases do estudo, assegurando:

a) a privacidade e a confidencialidade dos seus dados clnicos;

b) o direito dos participantes recrutados a mudar de ideias e abandonar a investigao

sem qualquer penalizao e sem obrigatoriedade de justificarem um eventual aban-

dono (embora seja recomendvel que o faam!);

c) a informao sobre novos dados (por exemplo sobre riscos ou benefcios) eventual-

mente conhecidos no curso da investigao;

d) cuidados (e eventualmente suspenso da investigao) aos participantes que expe-

rimentem reaces adversas ou agravamento do seu estado de sade;

e) a informao sobre o novo conhecimento gerado pela investigao para a qual con-

triburam.

Os princpios ticos subjacentes a estes requisitos incluem:

1. Uso responsvel e racional dos recursos (finitos) para investigao, canalizando-os

para projectos com potencial para melhorar a sade o bem-estar das populaes, o

conhecimento cientfico ou a aplicabilidade de determinada interveno.

2. A no explorao dos seres humanos participantes, poupando-os quer a riscos, quer

a sobrecargas infrutferas ou desproporcionadas para os benefcios (sociais ou cient-

ficos) que se esperam obter. Mesmo no implicando intervenes ou propriamente

riscos para a sade, toda a investigao realizada a partir de instituies de prestao

de cuidados representa uma sobrecarga para os participantes (que, no raro, so

pessoas doentes ou de algum modo vulnerveis), assim como para os profissionais

que a trabalham.

3. A igualdade e justia no tratamento, bem como no assumir de riscos e benefcios da

investigao.

4. A beneficncia ou a obrigao moral de agir em prol do benefcio do outro;

5. A no-maleficncia ou o dever de no prejudicar o outro;

6. A autonomia das pessoas, respeitando as suas opes, valores e interesses, quer

sobre o seu corpo, quer sobre os seus registos de sade.

PG. 5

INSTRUO DE PROCESSO PARA AUTORIZAO DE UMA INVESTIGAO

O(s) investigador(es) deve(m) organizar um processo documental que ser, juntamente com

o requerimento de autorizao para a realizao do estudo, entregue entidade com poder

decisrio para a sua autorizao (Conselho de Administrao, Conselho Directivo, Director

Executivo, Coordenador de Unidade, Director de Servio, etc.), a quem cabe, se assim o

entender, solicitar Parecer Comisso de tica para a Sade.

Nas instituies de sade que dispem de comisso cientfica (como, por exemplo, o Gabine-

te Coordenador da Investigao do Centro Hospitalar do Porto) o pedido de autorizao de

estudos de investigao clnica poder ter outros trmites e condicionalismos.

O processo deve incluir:

1. Protocolo de investigao, com:

a) Ttulo: descritivo e objectivo.

b) Identificao completa do(s) investigador(es) responsvel(is) e entidade(s) de ori-

gem, quando aplicvel.

c) Curriculum vitae do(s) investigador(es) - formato curto

d) Introduo: justificando o estudo, enunciando a questo clnica que o desenca-

deou e a respectiva pertinncia com base numa reviso bibliogrfica adequada (res-

pondendo ao requisito n 1 Relevncia).

e) Metodologias (respondendo a cada um dos pontos do requisito 2 Validade Cient-

fica)

f) Recursos / oramento / protocolo financeiro e origem de eventuais financiamen-

tos. (*)

g) Cronograma.

2. Os formulrios, escalas (com declarao das respectivas validaes para a populao por-

tuguesa, se houver, ou justificao, no caso contrrio) ou documentos de recolha de dados a

utilizar, se aplicvel. (*)

3. O modelo de Consentimento Informado (*) que deve conter a meno a que feito em

duplicado (uma via para o investigador, uma via para quem consente). O modelo deve cons-

tar de duas partes distintas, consagrando um compromisso entre partes:

a) A primeira parte assinada pelo investigador que pede o consentimento, cujo nome

dactilografado estar junto da assinatura, deve incluir:

i) ttulo e descrio sumria de objectivos, mtodos e enquadramento acadmicos, com

meno da escola e do(s) orientador(es), se for o caso;

ii) garantia formal de confidencialidade e de ocultao da identidade dos participantes;

iii) reconhecimento do direito do participante a revogar o consentimento e abandonar o

estudo, em qualquer altura e sem quaisquer prejuzos assistenciais ou outros;

PG. 6

iv) informao sumria sobre o financiamento do estudo e sobre custos e incmodos, ou

a ausncia deles, por parte dos participantes (mencionando especificamente se h ou

no compensao por despesas de deslocao);

b) A segunda parte destinada declarao de consentimento e assinatura da pessoa

que consente, a qual s recolhida depois de dadas as informaes e de aposta a assinatura

do investigador.

4. Modelo de declarao de compromisso para outros investigadores ou colaboradores na

investigao, se aplicvel, destinada a documentar o seu envolvimento nas garantias de con-

fidencialidade dadas pelo investigador principal. (*)

5. Modelo de declarao a assinar por profissionais de sade que referenciem participantes

aos investigadores, onde se garanta que essa referenciao foi feita com autorizao, ainda

que verbal, dos participantes, ultrapassando assim o problema da revelao de diagnsticos

a terceiros, mas no isentando os investigadores de informar claramente cada participante e

de recolher o respectivo consentimento informado, livre e esclarecido. (*)

6. Identificao do Elo de ligao (para as investigaes que sejam da responsabilidade de

profissionais exteriores instituio) - profissional da equipa de sade do doente, nomea-

damente seu mdico ou seu enfermeiro, conhecedor, pela inerncia das suas funes assis-

tenciais, dos dados pessoais do doente que acompanha. (*)

7. Declarao(es) do(s) orientador(es) cientfico(s) ou pedaggico(s), caso se trate de estu-

do realizado em ambiente acadmico. (*)

8. Declarao do Director de Servio/Unidade sobre as condies logsticas e humanas que

assegurem a realizao da investigao em condies ticas adequadas. (*)

9. Cpia da notificao Comisso Nacional de Proteo de Dados sobre criao de bases de

dados, especialmente em estudos de coorte, e compromisso de s dar incio ao estudo

depois de resposta favorvel dessa entidade. (*)

10. Declarao do investigador sobre a propriedade de dados e resultados do estudo e sobre

a disponibilidade de publicao dos resultados finais, em especial quando haja, para alm do

investigador, a figura do promotor. (*)

11. Declarao de compromisso do investigador para a entrega CES do Relatrio final e de

relatrios anuais da evoluo da investigao, devendo a CES notificar a instituio onde

decorre o estudo (e a escola, se aplicvel) na eventualidade do no cumprimento.

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(*) Os investigadores que considerem que as condies especficas do estudo pretendido podem

dispensar a entrega dos documentos assinalados devero justificar a sua ausncia da documentao

que acompanha o requerimento.