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Dor Neuropática A Dor mais difícil do Câncer

Dr Alberto Alonso BabarroUnidad de Cuidados Paliativos

Dor Neuropática

Dor devido a disfunção do sistema nervoso central ou periférico

“Dor por desaferentação”

Dor Neuropática = Dor Difícil

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Clínica Dor Neuropática

• Sintomatología:• Dor Lancinante• Dor em queimação• Irradiação• Múltiplas possibilidades de “descrição” por parte do paciente

• Sinais:• ALODINIA: Dor desencadeada por un estímulo normalmente

não doloroso• HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo• HIPERALGESIA: Resposta exagerada a um estímulo

doloroso.• DISESTESIA: Sensação anormal percibida como

desagradável.• HIPERESTESIA: Percepção exagerada das sensações em

respostas a estímulos leves.

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Síndromes Associadas a Dor Neuropática• Síndrome da Dor Regional Complexa• Dor Central• Neuralgias

• Neuralgia do Trigêmio• Neuralgia do Glossofaríngeo• Neuralgia Pós-herpética• Dor Facial Atípica

• Neuropatias• Polineuropatias

– Associadas com Enfermidades Sistêmicas » Diabetes Mellitus Déficit vitamínico Hepatopatia crônica» Diabetes Mellitus, Déficit vitamínico, Hepatopatia crônica...

– Associadas com fármacos ou toxinas ambientais» Antineoplásicos (vincristina,cisplatino,paclitaxol), Nucleósidos

(ddC,ddI.d4T), Isoniacida...– Hereditarias

• Mononeropatías• Plexopatías• Dor do Membro Fantasma

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Síndrome da Dor Regional Complexa (I)

• Dor neuropática regional pós-traumática que afetaum ou mais membros.

• Causalgia. Distrofia Simpática Reflexa. DistrofiaPós-traumática. Atrofia de Sudek. SíndromeOmbro-Mão.

• Critérios Diagnósticos:• Dor desenvolvida após um evento traumático (Tipo2) ou sem

evento prévio (Tipo1)• Alodinia, Hiperalgesia ou Dor Espontânea. Afetam a vários

nervos periféricos.• História de edemas, anormalidades do fluxo sanguíneo e

alterações da sudorese na região da dor.• Ausência de outros processos intercorrentes que possam

explicar a sintomatología.

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Síndrome da Dor Regional Complexa (II)

• Diagnóstico Precoce• Descartar outras enfermidades• Ausência de testes específicos

(Termografía, Teste de sudorese, Densitometría,Eletrodiagnóstico, Bloqueio Simpático)

• Tratamento• Fisioterapia• Ttos Farmacológicos: ADT, GBP, Corticóides, Analgésicos

ó i O i idTópicos; Opioides...• Técnicas Anestésicas Locoregionais: Bloqueios Simpáticos ou

Somáticos.• Neuromodulaçao: Estimulação Espinal, Analgesía Intratecal.

Epidemiologia da Dor Neuropática

• Afeta 1% da População Geral. Por volta de 25% dospacientes que consultam uma Clínica de Dor.p q

» Bowsher. British Medical Bulletin 1991;47:644-66.» Karlsten D, Gordh T. Drugs & Aging 1997;11:398-412.

• A variedade das síndromes incluidas na dor neuropática e abaixa frequência relativa de cada uma delas torna difícil arealização de estudos com amostras de pacientesh ê A id d i d d ihomogêneas. As entidades mais estudadas, por sua maiorprevalência, são: a neuralgia pós-herpética, a neuropatiadiabética e a neuralgia do trigêmio.

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Epidemiologia da Dor Neuropática de Origem Oncológica

• Tipo de dor frequente entre pacientes com dor oncológica.Em um estudo de 1095 pacientes com dor oncológica severa, a dor neuropática aparecia

em 40% Entretanto a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dorem 40%. Entretanto, a porcentagem de enfermos que apresentavam exclusivamente dorneuropática era só de 7,7%. No resto dos casos se tratava de dor mista, associado com dornociceptiva somática, por infiltração óssea e partes moles.

» Caraceni A, Portenoy RK.. Pain 1999; 82:263-74.

• Os pacientes oncológicos apresentam diversos mecanismos de dorneuropática.

Em um estudo realizado com 213 pacientes oncológicos que apresentavam dorneuropática, 79% apresentavam dor por compressão nervosa, 16% por infiltração nervosa e5% por estimulação simpática5% por estimulação simpática.

» Stute et al. JPSM 2003; 26:1123-31

• Os pacientes com dor oncológica de tipo neuropática recebem, comfrequência, tratamento inadequado.

Em um estudo de 967 pacientes com dor oncológica do tipo neuropático só 16% estavarecebendo anticonvulsivantes e 14% antidepressivos.

» Berger et al. Eur J Cancer Care2006; 15:138-45.

Considerações Gerais do Tratamento da Dor Neuropática

Não há evidência de que as diferentes síndromesNão há evidência de que as diferentes síndromesou as distintas manifestações clínicas requieramestratégias terapêuticas específicas.

Ainda que pareça lógico o emprego de tratamentosespecíficos relacionados com o mecanismoespecíficos relacionados com o mecanismoimplicado na dor em cada individuo particular,não dispomos de ferramentas na prática clínicapara identificar o mecanismo responsável.

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Tratamentos Úteis na Dor Neuropática de Origem Oncológica

A i iAntidepressivosAnticonvulsivantes

Opióides

• Antagonistas NMDA -Ketamina

• Corticóides• Anestésicos • Baclofeno

C i i• Capsaicina• Tratamentos Invasivos:

• Terapia Intraespinal• Bloqueios de Plexo• Ténicas de Neuroestimulação

Antidepressivos (I)• Os Antidepressivos Tricíclicos são eficazes para reduzir a dor

neuropática. Nivel de Evidencia Ia.– NNT: 3.6 (3 a 4.5)

• Neuropatia Diabética 1.3 (1.2 a 1.5)• Neuralgia Pós-herpética 2.7 (2 a 4.1)• Dor Facial Atípica 2.8 (2.0 a 4.7)• Dor Central 1.7 (1.1 a 3.0)

– NNH:• Efeitos adversos menores: 6 (4.2 a 10.7)• Efeitos adversos maiores: 28 (17.6 a 68.9)

McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.Saarto & Wiffen Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454

• Seu mecanismo de ação baseia-se no aumento da norepinefrinaou da serotonina nas vias descendentes da medula.

• Não existem estudos comparativos que comprovem a eficáciados distintos Antidepressivos Tricíclicos. Todos parecem tersimilar eficácia.

Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454.

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Antidepressivos Tricíclicos

EfeitoSedante

EfeitoAnticolinérgico

DoseInício

DoseManutenção

Amitriptilina(Tryptizol)

+++ +++ 10 mg/día 25-150 mg/día

Imipramina(Tofranil)

+ ++ 12´5 mg/día 25-150 mg/día

Nortriptilina(Norfenazin)

+ ++ 12´5 mg/día 25-150 mg/día

Maprotilina(Ludiomil)

++ + 12´5 mg/día 25-150 mg/día

Antidepressivos (II)• Os Antidepressivos IRSS não parecem ser eficaces para o controle da dor

neuropática. Nivel de Evidencia Ib.» McQuay et al. Pain 1996;68(2-3):217-27.

• Venlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático NivelVenlafaxina ha demostrado claramente su eficacia en dolor neuropático. Nivelde Evidencia Ia.

NNT 3.1 (2.6 a 5.1) NNH 16.2 y 9.6Dosis Inicio: 37´5mg/12h. Dosis Efectiva: 150mg/día.

Saarto & Wiffen. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD005454

• A Duloxetina tem eficácia bem estabelecida na neuropatía diabética. Nivel deEvidencia Ib.

Dosis Inicio: 30mg/día. Dosis Efectiva: 60 mg/día» Goldstein et al Pain 2005;116:109 118» Goldstein et al. Pain 2005;116:109-118» Raskin et al. J Palliat Med 2006;9:29-40» Wernicke et al. Neurology 2006;67:1411-20

• A pesar de que ser postulado a possível utilidade dos restos dos novosantidepressivos por seu mecanismo de ação (trazodona, nefazodona,mirtazapina), existem poucos estudos que avaliem sua eficácia.

» Theobald DE et al. JPSM 2003; 23:442-7

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Sindrup et al. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2005: 96: 399-409

Anticonvulsivantes (I)

• Os anticonvulsivantes são úteis no tratamento da dorneuropática. Nivel de Evidencia Ia.– Neuralgia do Trigêmio:

• Carbamazepina: NNT 2.6 (2.2-3.3)– Neuropatia Diabética:

• Carbamazepina: NNT 2.3 (1.6-3.8), NNH 3.7 (2.4-7.8)• Gabapentina: NNT 3.8 (2.4-8.7), NNH 2.5 (2.0-3.2)• Fenitoína: NNT 2 1 (1 5-3 6) NNH 3 2 (2 1-6 3)• Fenitoína: NNT 2.1 (1.5-3.6), NNH 3.2 (2.1-6.3)

– Neuralgia Pos-herpética:• Gabapentina: NNT 3.2 (2.4-5.0)

»McQuay et al. BMJ 1995;311:1047-52.»Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;CD001133.

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Anticonvulsivantes (II)• O mecanismo de ação geral desse grupo é o bloqueio dos canais de sódio

e cálcio. Na CMZ parece também importante a diminuição daexcitabilidade dos núcleos do trigêmeo. A GPT produz também umaumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina eaumento da GABA, diminuição do glutamato, aumento da serotonina einhibição dos receptores NMDA.Aliás se desconhece a importância dosdistintos mecanismos de ação na atividade do fármaco.

• O fármaco más estudado é a CMZ na dose de 300-600 mg/día. A GPT seuiliza na dose de 1200-3600 mg/día.

• Não há evidências que demostrem que a GPT seja mais útil que a CMZ.d á i d i ló i iEntretanto, na dor neuropática de origen oncológica parece mais

indicada a GPT por seu melhor perfil de efeitos adversos nestespacientes. Nivel de Evidencia 1a.

Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17. Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18: 5-11

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Anticonvulsivantes (III)

• A Lamotrigina mostrou eficácia em diversosA Lamotrigina mostrou eficácia em diversosestudos sobre diferentes tipos de dor neuropáticaainda que todos eles com poucos pacientes. Aliás,uma meta-análise recente não recomenda suautilização.

» Wiffen & Rees. Cochrane Database Syst Rev 2007

• O Topiramato mostrou eficácia em algunsestudos controlados. Nivel de Evidencia Ib.

» Raskin et al. Neurology 2004; 63:865-73.

Gabapentina• Dose inicial 300-400 mg /24h. Iniciar com dose noturna e

posteriormente subir até alcançar efeito. Dose máxima 3600mg/día. Efeito analgésico dose-dependente.mg/día. Efeito analgésico dose dependente.

• Efeitos secundários: sonolência (20%), tonteira (17%), ataxia(13%), cefaléia (<10%). Geralmente desaparecem em 1-2semanas NNH 26.1

• Não se unem a proteínas plasmáticas• Não possuí metabolização hepática

i fá ( i idi hid id d• Não interage com fármacos (exceto cimetidina e hidroxido dealuminio-magnesio)

• Vida média prolongada em caso de IR e em idosos.Caraceni et al. JCO 2004;22:2909-17. Bennett M, Simpson KH. Palliat Med 2004; 18: 5-11Wiffen et al. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD005452

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Pregabalina• Dose de inicio 50-75 mg noite. Posteriormente 75 mg , 150 mg

y 300 mg cada 12h• Rápida absorçao• Início de ação em 48h• Início de ação em 48h .• Ausência de interaçoes medicamentosas• Mínimo metabolismo hepático• Não se une a proteinas plasmáticas• Efeitos secundários: tonteira (38%), sonolência (28%), ataxia

(19,5%), edema periférico (10%) NNH 11.7• Alto custo

Guay et al. Am J Geriatr Pharmacother 2005; 3:274-87.Sills. Curr Opin^Pharmacol 2006; 6:108-13.Não existe estudos que

comparem gabapentina e pregabalina

Gajraj. Anesth Analg 2007; 105: 1805-15

Oxcarbamazepina

• Melhor tolerabilidade que carbamazepina Não• Melhor tolerabilidade que carbamazepina. Nãoprecisa controles hematológicos.

• Mostrou igual eficácia a carbamazepina naneuralgia de trigêmio. Entreanto, parece menosefetiva na neuropatia diabética.

» Nasredine & Beydoun. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16:1615-25.

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Opióides (I)

• Múltiplos ECA estão analizando o papel dos opióides de terceiroescalão na dor neuropática de origem não oncológica. Umarecente meta análise demonstrou a eficácia destes fármacos emrecente meta-análise demonstrou a eficácia destes fármacos emtodos os estudos realizados a médio prazo (medianatratamento=28 días). Nos ECA se utilizaram os seguintesopióides: morfina, oxicodona, metadona e levorfán. Nivel deEvidencia Ia.

» Eisenberg et al. JAMA 2005;293:3043-52. » Eisenberg et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD006146

• Vários ECA e uma meta-análise recente avalia também a eficáciado tramadol. Nivel de Evidencia Ia.

» Hollingshead et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD003726.

Opióides (II)• Em pacientes não oncológicos apresentam menor relação

benefício/risco as doses baixas de opióides.» Rowbotham et al NEJM 2003;348:1223-32» Rowbotham et al. NEJM 2003;348:1223 32.

• O tratamento combinado de morfina e gabapentina ou demorfina e antidepressivos tricíclicos controla melhor a dorneuropática que ambos fármacos por separado e permite umaredução das doses necessárias de ambos fármacos.

» Gilron et al. NEJM 2005;352:1324-34» Raja et al. Neurology 2002;59:1015-21

• Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na dor• Dispomos de estudos que avaliam o papel dos opióides na doroncológica de origem neuropática.

» McQuay. Eur J Pain 2002.» Schmidt & Schmidt. Pain Clinic 2002.

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Existe um Opióide de Eleição na Dor Neuropática?

• A maioria dos trabalhos que demonstram o papel dos opióides na dorneuropática foram realizados com morfina (NNT 2´5, NNH 9). No caso deum opióide não ser eficaz, pode ser útil mudar a outros opióides.Al t b lh i tili ã d d f• Alguns trabalhos preconizan a utilização de dextrometorfano e,especialmente, de metadona por sua capacidade de atuar também sobre osreceptores NMDA. Este último inibe ademais a recaptação de noradrenalinae serotonina. Entretanto não existem trabalhos que demonstrem o papelsuperior destes opióides na dor neuropática.

• Oxicodona demostrou ser uma boa alternativa a morfina quando com estefármaco não se pode controlar a dor ou os efeitos secundários que ocasiona

Mercadante et al. JCO 2001; 19:2898-904.Nicholson AB Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD003971

são intoleráveis (NNT 2.6, NNH 9).

• A buprenorfina poderia ter um papel na dor neuropática devido a suadistinta ação sobre receptores opióides e sua ação anti-hiperálgica.

» Hans G. J Opioid Manag 2007; 3:195-206

Riley et al. Support Care Cancer 2006; 14:54-64.Reid et al. Arch Intern Med 2006; 166:837-43.

Ketamina (I)• Anestésico geral de propiedades analgésicas à doses sub-

anestésicas. Seu mecanismo de ação é através do bloqueio dosreceptores NMDA.

• Existem muitos estudos que avaliam sua utilização em pacientesq ç poncológicos com dor neuropática refratária a tratamento, aindaque o baixo número de pacientes incluidos nestes trabalhos nãopermitiram ainda estabecer conclusões definitivas sobre seu uso.Nivel de evidencia Ic.

» Bell et al. Cochrane Database Syst Rev 2003:CD003351

• Por vía parenteral se pode iniciar com dose de 1´5mg/kg/dia eposteriormente aumentar a dose em função da resposta aoposteriormente aumentar a dose em função da resposta aotratamento. Alguns autores suspendem sua administração váriosdias depois de alcançar a dose eficaz e referem persistência deefeito após várias semanas.

» Losignol et al. Support Care Cancer 2005;13:188-93» Mercadante et al. J Pain Symptom Manage 2000;20:246-252» Jackson et al. J Pain Symptom Manage 2001;22:834-42

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Ketamina (II)

• Apesar da biodisponibilidade oral de ketamina ser baixa, suametabolização hepática traz um metabólito ativo como

l é i k i i ili ã d i danalgésico, a norketamina,que permite a utilização desta via deadministração. A bioequivalência entre a via parenteral e a oralé 1:1

» Kannan et al. J Pain Symptom Manage 2002;23:60-5» Benítez del Rosario et al. J Pain Symptom Manage 2003;25:400-2

• Os efeitos secundários ocorrem até em 40% dos casos eparecem ser algo menos frequentes por via oral. Os principaisã f i di f i ã d i lid d lt õ dsão: euforia-disforia, sensação de irrealidade, alterações das

percepções e da imagen corporal, sonhos vividosdesagradáveis, alucinações, delírio, insônia, sialorréia, fadiga,tonturas, hipertensão intracraneal e taquicardia.

Corticóides

• Úteis na dor neuropática associada a compressão deÚteis na dor neuropática associada a compressão deplexos, raízes, troncos nervosos ou canal espinhal.Nivel de evidencia Ia.

• Alguns trabalhos postulam seu uso na dor neuropáticaassociado ao câncer. Entretanto, os estudos realizadospara comprovar sua eficácia não obtiveram resultadossignificativossignificativos.

.Lussier et al. Oncologist 2004Mercadante et al. Am J Hosp Palliat Care. 2007

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Baclofeno• Seu mecanismo de açao se baseia na ativação de

receptores GABA.• Indicados na dor neuropática associado a• Indicados na dor neuropática associado a

espasticidade. Nivel de evidencia Ib. Algunspostularam sua utilidade na neuralgia do trigêmio.Nivel de evidencia III.

» From GH. J Pain Symptom Manage 1994;9:500-9» He et al. Cochrane Database Syst Rev. 2006:CD004029.

• A ação analgésica se alcançaria com doses menoresque as necessárias para corrigir espasticidadeque as necessárias para corrigir espasticidade.

• Efeitos secundários frequentes: hipotensão,tremores, convulsões, tonturas, náuseas, vómitos,diarréia, cefaléia, disforia, alucinações, sedação.

Anestésicos• A lidocaina intravenosa e a mexiletina oral reduzem a dor

neuropática. Os estudos analizados são todos de pouca duraçãoe incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitose incluem um baixo número de pacientes. O número de efeitosadversos encontrado foi muito elevado. Nivel de evidencia Ib.

» Kalso et al. Eur J Pain. 1998;2:3-14» Tremont-Lukats et al. Anesth Analg 2005;101:1738-49» Challapalli et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005:CD003345

• Posível papel futuro da flecainida. Nivel de evidencia III.» Von Gunten et alPalliat Med 2007; 21:667-72.

• A lidocaína tópica mostrou sua utilidade em alguns ECAdesenhados em pacientes com neuralgia pós-herpética.Entretanto, não podemos recomendar como terapia de primeiralinha. Nivel de evidencia Ia.

» Khaliq et al. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD004846.

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Capsaicina• A capsaicina tópica se associa a um alívio moderado

da dor na neuropatia diabética e neuralgia pós-p g pherpética. Pode ser útil em pacientes com áreas de dorpouco extensas que não respondem ou não toleramoutros tratamentos. Nivel de Evidencia Ia.

• Seu mecanismo de ação se baseia no bloqueio dasubstancia P. Se deve usar a uma concentração de0´075%0 075%.

• Os efeitos adversos locais (irritabilidade) são muitofrequentes mas diminui com o tempo de uso.

» Mason et al. BMJ. 2004;328:991

Cannabis

• Existem alguns ECA que utilizaram tratamentos• Existem alguns ECA que utilizaram tratamentosbaseados em agentes canabinóides em pacientes comdor neuropática como por exemplo, na esclerosemúltipla. Uma recente meta-análise destes trabalhosconfirmam sua eficácia, ainda que adverte o baixonúmero de estudos existentes e pequeno número dep qpacientes incluidos nesses ensaios. Nivel de evidenciaIc.

» Iskedjian et al. Curr Med Res Opin. 2007

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Dor Neuropática de Origem OncológicaNíveis de Tratamento

Opióides + Anticonvulsivantes:Gabapentina y/o Antidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o NovosAntidepressivos: Tricíclicos-Nortriptilina o Novos Antidepressivos-Venlafaxina o Duloxetina

Rotação Opióides: Oxicodona, MetadonaAnticonvulsivantes: Pregabalina?, Topiramato.CorticóidesAntagonistas NMDA: KetaminaCapsaicina/Parche Lidocaína 5%Capsaicina/Parche Lidocaína 5%Agonistas GABA: BaclofenoAntiarrítmicos estabilizadores de membrana: Mexiletina, Lidocaína

•Bloqueios de Plexo: Celíaco, Hipogástrico•Terapia Intraespinal•Técnicas de Neuroestimulação

Tratamentos InvasivosBloqueios de Plexo

• Os bloqueios de plexo utilizados naatualidade são:

• Plexo Celíaco no caso de carcinoma de pâncreas• Plexo Hipogástrico no caso de tumorações pélvicas.

• Se realizam com álcool ou fenol Requerem• Se realizam com álcool ou fenol. Requeremum treinamento prévio e/ou guiado porTAC.

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Tratamentos Invasivos Neuroestimulação

• Baseada no mesmo mecanismo de atuação que oBaseada no mesmo mecanismo de atuação que oTENS (mecanismo de dupla entrada) mas comefeitos mais duradouros.

• Requer uma pequena intervenção cirúrgica paraimplantar os eletrodos e o gerador de formasubcutânea.Ú il d á i l i• Útil em dores neuropáticas relativamentelocalizados.

• Não existem trabalhos que evaliem sua eficácia nador neuropática de origem oncológica.

Tratamentos InvasivosTerapia Intratecal

Ziconotide• O Ziconotide é um péptido extraído do caracol marinho que

bloqueia seletivamente os canais de calcio tipo N.q p• Só se pode administrá-lo intratecalmente. A utilização por

outras vias não permite alcançar níveis terapêuticos, porapresentar rápido aclaramento e simpatólise.

• Não produz tolerância.• Os principais efeitos secundários são dose dependentes

(reversíveis após ajuste de dose): tonturas, nistagmos,confusão, sonolência, febre, hipotenção postural, retençãourinária, náuseas e vômitos.

• Sempre é utilizado em combinação com opióides por seusinergismo.

• Sua eficácia foi avaliada tanto na dor não oncológica comooncológica. Staats et al. JAMA 2004;291:63-70

Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:180-195

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Tratamentos InvasivosTerapia Intratecal

Escala de Tratamento

1 O ióid (?)1. Opióide (?)2. Opióide + Bupivacaina3. Opióide + Bupivacaína + Clonidina4. Opióide + Bupivacaína + Ziconotide5. Opióide + Ketamina (?)5. Op ó de eta a (?)

Núñez Olarte JM, López Imedia E. Ed Panamericana 2007Turner et al. Clin J Pain 2007; 23:180-195

Agradecimento à Dra.Soler (HNSL Nova Lima-MG Brasil) pela tradução

Muito Obrigado