EFEITOS DO LÍTIO E DO VALPROATO SOBRE A ...livros01.livrosgratis.com.br/cp134710.pdfUNIVERSIDADE DO...

UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE – UNESC

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE

SAMIRA DA SILVA VALVASSORI

EFEITOS DO LÍTIO E DO VALPROATO SOBRE A ATIVIDADE

DOS COMPLEXOS DA CADEIA RESPIRATÓRIA

MITOCONDRIAL EM UM MODELO ANIMAL DE MANIA

DOPAMINÉRGICO INDUZIDO POR ANFETAMINA

CRICIÚMA, JUNHO DE 2010

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SAMIRA DA SILVA VALVASSORI

EFEITOS DO LÍTIO E DO VALPROATO SOBRE A ATIVIDADE

DOS COMPLEXOS DA CADEIA RESPIRATÓRIA

MITOCONDRIAL EM UM MODELO ANIMAL DE MANIA

DOPAMINÉRGICO INDUZIDO POR ANFETAMINA

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde para a obtenção do título de mestre em Ciências da Saúde.

Orientador: Prof. Dr. João Quevedo

CRICIÚMA, JUNHO DE 2010


2

"Dedico este trabalho aos meus pais, Valnete e

Fernandes Valvassori, a quem agradeço a

vida e o amor que a mim dedicaram."


3

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Valnete e Fernandes Valvassori, por sempre me apoiarem nas coisas

mais importantes da vida, entre as quais meus estudos.

Aos meus avós, Hilda Machado da Silva e Celso Vicente da Silva, pelo incentivo, amor

e lição de vida.

Aos meus irmãos Bruno e Davi Valvassori, pela força nos momentos difíceis, pelos

cinemas e diversão nos finais de semana.

Ao meu orientador, Prof. Dr. João Quevedo, que nesses seis anos, entre graduação e

mestrado, ainda continua me incentivando, apoiando e ensinando.

À Profa. Dra. Alexandra I. Zugno, pela ajuda, apoio e amizade.

À minha grande amiga, Amanda V. Steckert, por ouvir minhas tristezas e neuroses com

paciência e por me ajudar a continuar de cabeça erguida diante das dificuldades.

Às minhas amigas e colegas de laboratório, Camila O. Arent e Morgana Moretti, por

fazer o trabalho ficar mais divertido, pelo apoio e ajuda em todos os momentos.

À Camila L. Ferreira, a Camilinha, por ter ajudado no presente estudo desde o início,

por ser amiga e tão dedicada.

Aos meus companheiros de laboratório, Jéssica L. Borges, Edemilson Mariot, Roger

Varela e Felipe Ornel, por fazerem o laboratório mais divertido, pelo apoio e amizade.

E, finalmente, a todos que fizeram parte deste estudo e a todos que entrecruzaram com

os meus os seus caminhos, obrigada.


4

“A Percepção do desconhecido é a mais

fascinante das experiências. O homem que não

tem os olhos abertos para o mistério passará

pela vida sem ver nada.”

ALBERT EINSTEIN


5

RESUMO

O transtorno bipolar (TB) é um grave transtorno do humor associado a altas taxas de suicídio e de perda de trabalho. Vários estudos têm sugerido que o TB está associado à disfunção mitocondrial. Neste contexto, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos dos estabilizadores de humor lítio (Li) e valproato (VPT) sobre a atividade da cadeia respiratória mitocondrial no cérebro de ratos submetidos ao modelo animal de mania dopaminérgico induzido por anfetamina (d-AMPH). Foram utilizados 144 ratos Wistar, machos, com aproximadamente 60 dias de idade. O presente estudo apresenta dois protocolos experimentais: reversão e prevenção. No tratamento de reversão, os animais foram submetidos à administração intraperitoneal (i.p) de d-AMPH (2 mg/kg) durante 14 dias. Entre o 8o e o 14o dia, os ratos foram tratados com Li (47,5 mg/kg; 2 vezes ao dia, i.p), VPA (200 mg/kg; 2 vezes ao dia, i.p) ou salina (Sal, NaCl 0,9 %, i.p) com um n=12 animais por grupo. No segundo protocolo (prevenção), os animais foram pré-tratados com Li, VPA ou Sal e entre o 8o e 14o dia os animais receberam d-AMPH ou Sal. A atividade locomotora dos animais em ambos os protocolos foi avaliada 2 horas após a última aplicação de d-AMPH, através da tarefa do campo aberto. A atividade dos complexos I, II, III e IV da cadeia respiratória mitocondrial foi avaliada no hipocampo, estriado e córtex pré-frontal dos animais. Li e VPA reverteram e preveniram a hiperatividade induzida por d-AMPH nos animais. Em ambos os experimentos a d-AMPH inibiu a atividade da cadeia respiratória mitocondrial (complexo I, II, III, IV) em todas as estruturas cerebrais analisadas. No protocolo de reversão, o VPA, mas não o Li, reverteu a inibição da atividade dos complexos da cadeia respiratória induzida pela d-AMPH em todas as regiões cerebrais analisadas. No segundo experimento, ambos os estabilizadores do humor preveniram a inibição da atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial, entretanto esse efeito variou dependendo da estrutura cerebral analisada. Estes achados sugerem que a dopamina pode ser um importante elo na disfunção mitocondrial observada no TB. Além disso, Li e VPA exercem efeitos protetores contra a disfunção mitocondrial induzida pela d-AMPH nos ratos, porém, estes efeitos variam de acordo com a região cerebral e do protocolo experimental aos quais os animais foram submetidos.

Palavras-chave: mania; anfetamina; valproato; lítio; cadeia respiratória mitocondrial;

transtorno bipolar


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ABSTRACT

Bipolar disorder (BD) is a devastating major mental illness associated with high rates of suicide and work loss. There is an emerging body of data suggesting that BD is associated with mitochondrial dysfunction. In this context, the present study aimed to investigate the effects of the mood stabilizers lithium (Li) and valproate (VPT) on mitochondrial respiratory chain activity in brain of rats undergoing treatment with the dopaminergic pro-manic agent d-amphetamine (d-AMPH). In the reversal treatment, Wistar rats first received an intraperitoneal (i.p) injection of d-AMPH (2 mg/kg; once a day) or saline (Sal - NaCl 0.9 %; once a day) for 14 days, and then, between days 8 and 14, rats were treated with Li (47.5 mg/kg; twice daily i.p), VPA (200 mg/kg; twice daily i.p) or Sal. In the prevention treatment, rats were pretreated with Li, VPA or Sal (concentrations mentioned above). The locomotor behavior was assessed 2 h after the last injection of d-AMPH using the open-field task, and mitochondrial chain activity complexes I, II, III and IV were measured in brain structures (hippocampus, striatum and prefrontal cortex). Li and VPA reversed and prevented d-AMPH-induced hyperactivity. In both experiments, d-AMPH inhibited mitochondrial respiratory chain activity in all analyzed structures. In the reversal treatment, VPA, but not Li, reversed d-AMPH-induced dysfunction in all brain regions analyzed. In the prevention experiment, the effects of Li and VPA on d-AMPH-induced mitochondrial dysfunction were dependent on the brain region analyzed. These findings suggested that dopamine plays an important role in the mitochondrial dysfunction observed in BD, and Li and VPA exert protective effects against this d-AMPH-induced mitochondrial dysfunction, but this effect varies depending on the brain region and the treatment regimen.

Key-words: mania; amphetamine; valproate; lithium; mitochondrial respiratory chain;

bipolar disorder


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LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Via de sinalização do fosfatidilinositol (IP3) e da proteína quinase C PKC. . 15

Figura 2: Via de sinalização dos fatores neurotróficos e a via de sinalização Wnt....... 16

Figura 3. Canais de íons que se distribuem ao longo da membrana neuronal. ............. 19

Figura 4. Representação esquemática da cadeia respiratória mitocondrial................... 20

Figura 5. Representação esquemática do mecanismo de ação da anfetamina (AMPH)

sobre o sistema da dopamina (DA).............................................................................. 24


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LISTA DE ABREVIATURAS

ADP - Adenosina Difosfato

Akt - Proteína Quinase B

ATP - Adenosina-5'-Trifosfato

Bax - Bcl-2 Associada à Proteína X

Bcl-2 - Linfoma de Célula B2

BDNF - Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro

Ca+2 - Cálcio

CREB - Elemento de Ligação em Resposta ao cAMP

DA - Dopamina

DAG - Diacilglicerol

d-AMPH - Dextroanfetamina

DNA - Ácido desoxirribonucléico

DSM IV-TR - Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, quarta edição

EROs - Espécies Reativas de Oxigênio

FADH - Flavina Adenina Dinucleotídeo

Fe2+ - Ferro

GABA - Ácido Gama-Aminobutírico

GDNF - Fator Neurotrófico Derivado de Células Gliais

GSH - Glutationa

GSK-3 - Glicogênio Sintase Quinase 3

GSSG - Glutationa Oxidada

H2O2 - Peróxido de Hidrogênio


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HDACs - Histonas Deacetilases

IMP - Inositol Monofosfato

IP3 - Inositol Trifosfato

L-DOPA - Levodopa

Li - Lítio

MAO - Monoamina Oxidase

m-AMPH - Metamfetamina

MS - Organização Mundial de Saúde

NADH - Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Reduzida

NMDA - Ácido N-Metil-D-Aspartato

p53 – Proteína 53

PI3K - Fosfatidil-Inositol-3-Quinase

PKC - Proteína Quinase C

RNAm - Ácido Ribonucléico Mensageiro

SDH - Succinato Desidrogenase

TB - Transtorno Bipolar

VPA - Valproato


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SUMÁRIO

1. Introdução ............................................................................................................. 11

1.1. Transtorno Bipolar ............................................................................................ 11

1.2. Mecanismos de Ação de Lítio e Valproato ........................................................ 14

1.3. Transtorno Bipolar e Alterações Mitocondriais ............................................... 18

1.4. Dopamina e Cadeia Respiratória Mitocondrial ................................................ 22

1.5. Modelo Animal de Mania Dopaminérgico Induzido por Anfetamina.............. 23

2. Objetivo ................................................................................................................. 25

2.1. Objetivos Específicos.......................................................................................... 25

3. Artigo Cientifico: Effects of mood stabilizers on mitochondrial chain activity in

brain of rats treated with D-amphetamine.................................................................... 26

4. Discussão ............................................................................................................... 34

Referências ................................................................................................................ 40


11

1. Introdução

1.1. Transtorno Bipolar

O Transtorno Bipolar (TB) é uma dos mais graves transtornos psiquiátricos,

caracterizado pela presença de episódios recorrentes de mania e depressão (Belmaker,

2004).

No episódio maníaco, o indivíduo apresenta o humor elevado, expansivo ou

irritável, autoestima exagerada ou grandiosidade, diminuição da necessidade do sono,

pensamento e fala acelerados, geralmente com fuga de ideias, distratibilidade, aumento

da libido, hiperatividade ou agitação psicomotora praticamente incontrolável e aumento

da exposição a riscos (ex: gastos excessivos, hipersexualidade) (CID-10, 1993).

Nos episódios típicos de cada um dos três graus de depressão - leve, moderado ou

grave - o paciente apresenta o humor deprimido, perda de interesse ou prazer nas

atividades, aumento ou perda de peso, insônia ou hipersonia, lentidão psicomotora

importante, agitação, perda de apetite, perda da libido, fadiga ou perda da energia,

sentimento de inutilidade ou culpa, podendo ser acompanhada por delírios, diminuição

da capacidade de pensar ou concentração e pensamentos de morte ou ideação suicida. O

número e a gravidade dos sintomas permitem determinar três graus de um episódio

depressivo: leve, moderado e grave (CID-10, 1993).

Segundo o DSM IV-TR (2003), o TB é dividido em dois subtipos principais, tipo I e

II. O tipo I é a forma clássica em que o paciente apresenta os episódios de mania

alternados com os depressivos. As fases maníacas não precisam necessariamente ser

seguidas por fases depressivas, ou as depressivas por maníacas. O tipo II caracteriza-se

por não apresentar episódios de mania, mas de hipomania com depressão. A hipomania


12

apresenta as mesmas características da mania, porém não há prejuízo acentuado no

funcionamento social ou ocupacional, bem como hospitalização ou psicose.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que o TB seja a 5a maior causa de

incapacitação no mundo (Murray & Lopez, 1997). Talvez seja a mais letal das doenças

mentais, com uma taxa de suicídio para casos não-tratados 30 vezes maior do que a

encontrada na população geral, o que representa um enorme desafio para pacientes,

familiares e médicos. A taxa de suicídio no TB foi estimada em 19%, igualando (e

talvez superando) a de transtorno depressivo maior (Goodwin & Jamison, 1990).

Pacientes bipolares passam metade de suas vidas doentes, sendo que a maioria dos dias

em depressão (Judd et al., 2003).

Atualmente, o tratamento para TB é caracterizado por polifarmácia - mesmo nos

melhores centros de tratamento (Kupfer et al., 2002) – sem a qual muitos pacientes não

podem ser estabilizados. Em um acompanhamento prospectivo de um estudo realizado

pela Stanley Fundation Bipolar Network, no qual 258 pacientes bipolares foram

acompanhados, Post e colaboradores (2003) observaram que dois terços dos pacientes

permaneceram bastante afetados pela doença apesar do tratamento, com um quarto deles

permanecendo sintomáticos por mais de nove meses. Eles estavam sendo tratados com

polifarmácia, com o uso de uma média de 4,4 medicamentos psicotrópicos por paciente

(Post et al., 2003). A tendência à polifarmácia no tratamento de pacientes bipolares

também foi relatado por Levine e colaboradores (2000), em que quase 50% dos

pacientes recebiam três ou mais agentes psicotrópicos.

Embora tenha sido um grande avanço o tratamento da mania aguda com lítio (Li),

valproato (VPA), carbamazepina e antipsicóticos atípicos, muitos pacientes não toleram

ou respondem adequadamente a esses fármacos (Keck, 2003). Além do lítio, todos os

tratamentos aprovados pelo Food and Drug Administration (órgão governamental dos


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Estados Unidos da América que faz o controle dos alimentos e medicamentos) para o

TB caem na categoria de anticonvulsivos e antipsicóticos e foram inicialmente

desenvolvidos para outra indicação (Manji & Zarate, 2002). Há mais de 50 anos, desde

a identificação dos efeitos antimaníacos de lítio, não foi desenvolvido outro fármaco

específico para o tratamento de TB, exigindo novas abordagens terapêuticas.

Levando em consideração esses fatos, pouco se sabe sobre a precisa

neurobiologia do TB, o que é essencial para o desenvolvimento de terapias específicas,

que são mais efetivas, agem rapidamente e são mais toleráveis do que as terapias

existentes. Para o desenvolvimento de novos medicamentos para TB é importante: 1)

que se entendam os alvos bioquímicos de medicamentos terapeuticamente relevantes,

utilizando esse conhecimento para o desenvolvimento de novos fármacos que atuem

diretamente nesses alvos - incluindo não somente os alvos bioquímicos diretos, mas

também os alvos que são regulados pela administração crônica do fármaco; 2) entender

a fisiopatologia da doença (nos seus primórdios) e usar o que se sabe para o

desenvolvimento de fármacos que atenuem ou previnam o processo patológico (Zarate

et al., 2006).

Na ausência de conhecimentos sobre a precisa fisiopatologia da doença, vários

laboratórios têm tentado esclarecer alvos de fármacos clássicos terapeuticamente

relevantes usados para o tratamento de TB, na tentativa de desenvolver medicamentos

mais efetivos (Quiroz et al., 2004). Os fármacos clássicos para tratamento de TB são

lítio e valproato. Eles são efetivos nos episódios de mania aguda, promovem uma

razoável proteção contra episódios de humor recorrentes e têm uma modesta atividade

antidepressiva (Davis et al., 2005).


14

1.2. Mecanismos de Ação de Lítio e Valproato

A primeira hipótese sugerida sobre o mecanismo de ação do valproato (VPA) é a

elevação dos níveis de GABA através da intensificação de sua síntese e liberação ao

atuar nos receptores GABAA, por meio da ativação da enzima glutâmica descarboxilase

e da inibição das enzimas que o degradam (por exemplo, GABA-amino transferase e

succinato semi-aldeído desidrogenase) (Taberner et al., 1980; Löscher, 1981a, b; Gram

et al., 1988; Zeise et al., 1991).

O aumento da ação GABAérgica pode reduzir a neurotransmissão glutamatérgica

através do bloqueio dos receptores NMDA e exercer um efeito neuroprotetor contra a

excitotoxicidade induzida pelo glutamato (Hashimoto et al., 2002). Além disso,

neurônios GABAérgicos diminuem a atividade do sistema dopaminérgico, modulando

receptores D1 de dopamina (Kalivas & Stewart, 1991).

Hashimoto e colaboradores (2002) demonstraram também os efeitos

neuroprotetores de Li sobre a excitotoxicidade induzida pelo glutamato em neurônios

corticais, em que o pré-tratamento com o fármaco inibiu o influxo de cálcio mediado

por receptores NMDA.

A primeira via intracelular implicada na ação dos estabilizadores do humor é o ciclo

do fosfatidil-inositol. O lítio (Li) é um inibidor não competitivo de inositol monofosfato

(IMP), o qual converte inositol trifosfato (IP3) à mioinositol. Além disso, valproato

(VPA) e Li diminuem o transporte de mioinositol para dentro da célula. Essas ações

resultam na diminuição de IP3 e de diacilglicerol (DAG), o qual é responsável pela

ativação da proteína quinase C (PKC) (Sherman et al., 1986; Manji & Lenox, 1999)

(Figura 1).


15

Figura 1: Via de sinalização do fosfatidilinositol (IP3) e da proteína quinase C PKC. (Adaptado de Coyle

& Duman, 2003).

A PKC tem uma distribuição heterogênea no cérebro e é fundamental em

aspectos de neurotransmissão pré e pós-sináptica. A PKC regula principalmente a

excitabilidade neuronal, liberação de neurotransmissores e plasticidade celular (Manji &

Lenox, 1999).

Um corpo considerável de dados bioquímicos demonstra o envolvimento de

PKC na fisiopatologia e tratamento do TB (Manji et al., 1993; Chen et al., 2000). Manji

e Lenox (1999) mostram um aumento de PKC em pacientes com TB e uma modulação

na via de sinalização de PKC após o tratamento com Li ou VPA. Os psicoestimulantes,

que são capazes de induzir episódios maníacos em indivíduos susceptíveis e

hiperatividade em roedores, parecem ativar PKC (Boudanova et al., 2008; Einat et al.,

2007).

Outro alvo terapêutico de Li e VPA é a Glicogênio Sintase Quinase 3 (GSK-3)

(Klein & Melton, 1996). A GSK-3 é uma proteína constantemente ativada que regula

apoptose e plasticidade celular (Crowder & Freemam, 2000; Franco et al., 2004; Liu et

al., 2004; Zhao et al., 2007). Evidências sugerem que o aumento de GSK-3 estimula


16

processos apoptóticos e inibindo sua atividade, atenua ou previne a apoptose (Gould et

al., 2006).

Recentes experimentos em modelos animais (modelos genéticos e

farmacológicos) têm mostrado que a manipulação da cascata de sinalização de GSK-3

produz efeitos antidepressivos e antimaníacos, em modelos de depressão e mania

respectivamente (Prickaerts et al., 2006; Gould et al., 2004).

Prickaerts e colaboradores (2006) demonstraram que camundongos transgênicos

que superexpressavam GSK-3 apresentavam um comportamento de hiperatividade. Em

outro estudo pré-clinico foi demonstrado que o inibidor de GSK-3 (AR-AO14418)

reduziu a imobilidade no teste de nado forçado e atenuou a hiperatividade induzida por

anfetamina em ratos (Gould et al., 2004). Juntos estes estudos sugerem que os efeitos

neuroprotetores de Li, ao menos em parte, é devido à inibição da GSK-3, que age

através da via do fosfatidil-inositol-3-quinase (PI3K)/proteína- quinase-B (Akt) (Li et

al., 2002) (Figura 2).

Figura 2: Via de sinalização dos fatores neurotróficos e via de sinalização da Wnt. (Adaptado de Coyle

& Duman, 2003).


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Os estabilizadores do humor também exercem efeitos em vias de sinalização que

regulam a plasticidade celular. O tratamento crônico com VPA ativa a via de sinalização

da ERK (proteína quinase regulada por sinais extracelulares) que inibe a Bad (proteína

pró-apoptótica) e regula fatores de transcrição, incluindo a CREB (uma proteína nuclear

que regula a expressão dos genes). A CREB ativada liga-se a regiões promotoras de

genes que expressam proteínas implicadas na neuroproteção, como a Bcl-2 (linfoma de

célula B2) e BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), promovendo a transcrição

das proteínas (Yuan et al., 2001) (Figura 2).

A família de proteínas da Bcl-2 e os fatores neurotróficos desempenham um

importante papel na regulação da sobrevivência celular. Estudos têm demonstrado que o

Li também aumenta os níveis de Bcl-2 em várias regiões do cérebro de roedores e em

culturas de células neuronais (Chen & Chuang, 1999; Chen et al., 1999). Além disso,

estudos de nosso laboratório têm demonstrado que o tratamento crônico com Li e VPA

aumentaram os níveis de BDNF em ratos submetidos aos modelos de mania induzido

por d-AMPH ou ouabaína (inibidor da Na+K+-ATPase) (Frey et al., 2006a; Jornada et

al., 2009). Estes resultados reforçam a idéia de que os efeitos terapêuticos dos

estabilizadores do humor podem estar associados ao aumento de fatores neurotróficos,

implicando uma possível participação dos mesmos no TB.

O VPA é também um inibidor de histonas deacetilases (HDACs). As HDACs

são uma família de enzimas que tem a capacidade de remover grupos acetil de um

aminoácido ε-N-acetil lisina em uma histona, causando a compactação da cromatina e

consequente inativação da transcrição gênica. A inibição de HDACs leva a

hiperacetilação das histonas, fazendo com que a cromatina fique menos condensada,

levando a ativação da transcrição gênica (Rodriquez et al., 2006).


18

Langley e colaboradores (2005) têm demonstrado que o aumento da atividade de

HDACs parece estar envolvido na disfunção e degeneração neuronal. Um estudo

demonstrou que o tratamento com o butirato (inibidor de HDAC) reverteu o

comportamento de hiperatividade induzido pela administração de cocaína em

camundongos (Schröeder et al., 2008). Inibidores de HDACs aumentaram a expressão

de BDNF e GDNF (fator neurotrófico derivado de células gliais) em astrócitos,

protegendo células dopaminérgicas (Yatham et al., 2002). Juntos esses dados

evidenciam o envolvimento de HDACs nos efeitos terapêuticos de VPA.

1.3. Transtorno Bipolar e Alterações Mitocondriais

A diminuição da função mitocondrial com consequente prejuízo no metabolismo

energético celular é uma hipótese atrativa para explicar a fisiopatologia da bipolaridade.

Um estado energético celular anormal pode levar à perda da função e da plasticidade

neuronal e, consequentemente, a alterações cognitivas e comportamentais características

do TB (Steckert et al., 2010).

A importância da mitocôndria na função neuronal é muito grande. Os neurônios,

assim como os músculos, têm membrana excitável, a qual permite a entrada de íons do

meio extracelular por uma grande variedade de canais. Assim, o neurônio requer grande

quantidade de energia para manter o equilíbrio intracelular de íons contra o gradiente de

concentração, sendo que os processos via Na+/K+-ATPase e Ca2+-ATPase situadas na

membrana são os que mais gastam energia em células excitáveis (Nicholls & Budd,

2000) (Figura 1).


19

Figura 3. Canais de íons que se distribuem ao longo da membrana neuronal. A enzima Na+/K+-ATPase

ajuda a manter a distribuição de íons. Isto requer um significativo gasto de energia (ATP) para

movimentar os íons contra o gradiente de concentração (Adaptado de Meyer & Quenzer, 2005).

A mitocôndria obtém a energia necessária para esse processo, convertendo-a em

ATP através da fosforilação oxidativa. Assim, a disfunção mitocondrial e a diminuição

da produção de ATP levam a despolarização neuronal, seguida pela ativação de

receptores de monoaminas excitatórias. Entretanto, a diminuição da produção de ATP

pode causar efeitos danosos, incluindo déficits nos mecanismos envolvidos no

tamponamento do cálcio, geração de espécies reativas de oxigênio e apoptose (Simpson

& Russel, 1997; Babcock & Hille, 1998; Green & Reed, 1998; Wallace, 1999).

Consequentemente, o dano mitocondrial pode promover o entendimento de vários

mecanismos fisiopatológicos envolvidos no TB.

A cadeia respiratória é formada por uma série de complexos protéicos, onde

ocorre a transferência de elétrons doados por NADH e FADH2, levando ao

bombeamento de prótons da matriz mitocondrial para o espaço intermembranas. O

gradiente de prótons é usado para impulsionar a síntese de ATP (Erecinska & Dagani,

1990; Heales et al., 1999; Wallace, 1999; Nelson & Cox, 2000).

A cadeia respiratória é composta por quatro complexos (I, II, III e IV). O

complexo I - também chamado de NADH: ubiquinona oxirredutase - realiza a


20

transferência de elétrons do NADH para a ubiquinona, formando ubiquinol. Essa reação

faz com que dois prótons sejam bombeados para o espaço intermembrana.

O complexo II - também denominado de succinato: ubiquinona oxirredutase - é

formado pela enzima succinato desidrogenase (SDH) e três subunidades hidrofóbicas.

Este complexo participa do ciclo de Krebs e transfere elétrons do succinato para a

ubiquinona e também forma ubiquinol.

O complexo III - ou citocromo c oxirredutase - transfere elétrons do ubiquinol

para o citocromo c, reação que serve para o bombeamento de mais quatro prótons.

O complexo IV - mais conhecido como citocromo c oxidase - transfere elétrons

do citocromo c para o oxigênio, formando água. Nesta etapa são bombeados os últimos

dois prótons (Voet & Voet, 1995; Wallace, 1999).

O gradiente eletroquímico formado pelo bombeamento de prótons durante a

cadeia respiratória mitocondrial é utilizado como força-motriz para o complexo V - ou

ATP sintase - formar ATP (fosforilação oxidativa). O ATP é transportado para fora da

mitocôndria com o concomitante transporte de ADP para dentro da mitocôndria, através

de um sistema antiporte (Voet e Voet, 1995; Heales et al., 1999; Wallace, 1999; Nelson

& Cox, 2000).

Figura 4. Representação esquemática da cadeia respiratória mitocondrial (Adaptado de Ben-Schachar,

2002).


21

Vários estudos sugerem que o TB está relacionado a disfunções mitocondriais.

Em um estudo post-mortem foi avaliado o perfil da expressão gênica no córtex pré-

frontal de pacientes bipolares através da análise de microarray. Neste trabalho foi

demonstrado que genes regulatórios da cadeia de transporte de elétrons possuem a

expressão diferenciada do grupo controle, o que pode estar diretamente ligado a

disfunção mitocondrial (Sun et al., 2006). Ben-Shachar & Karry (2008) avaliaram

RNAm e níveis de proteínas do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial e

mostraram alterações no complexo I de pacientes bipolares, quando comparados com

controles saudáveis.

Em adição, alguns estudos de genotipagem demonstraram dois polimorfismos de

único nucleotídeo na subunidade NDUFV2 nuclear do complexo I em pacientes com

TB (Xu et al., 2008). Corroborando com esses estudos, foi demonstrada uma redução na

expressão de genes mitocondriais, incluindo genes da cadeia respiratória mitocondrial

no córtex parietal-ocipital de pacientes com TB (Konradi et al., 2004; Vawter et al.,

2006). Variações genéticas no DNA mitocondrial do complexo I também foram

associadas com TB (McMahon et al., 2000).

Recentemente, muitos estudos têm fortemente sugerido uma ligação entre

disfunção mitocondrial e dano oxidativo em proteína, lipídio e ao DNA também

observados no TB (Andreazza et al., 2007, 2009, 2010; Machado-Vieira et al., 2007;

Kunz et al., 2008; Selek et al., 2008; Yumru et al., 2009). A disfunção da cadeia

respiratória mitocondrial pode levar a produção excessiva de espécies reativas de

oxigênio (EROs). O excesso de EROs pode desencadear reações intracelulares que

levam a um aumento na liberação de citocromo c, o qual ativa a pro-caspase-3, que por

sua vez ativa a caspase-9, induzindo a célula a entrar em apoptose (Adam-Vizi &

Chinopulous, 2006). Outra rota de ativação de apoptose é via p53, ativada por dano ao


22

DNA, com consequente ativação da Bax e liberação do citocromo c pela mitocôndria

(Adams & Cory, 2007).

Juntos esses estudos podem explicar, ao menos em parte, a redução no volume

de algumas regiões do cérebro, que é acompanhada pela atrofia e perda celular, vista em

pacientes com TB (Drevets, 2001; Manji & Duman, 2001).

1.4. Dopamina e Cadeia Respiratória Mitocondrial

É bem reconhecido que a excessiva neurotransmissão dopaminérgica está envolvida

no desenvolvimento de sintomas maníacos. Classicamente, hiperatividade induzida por

psicoestimulantes tem sido utilizada como modelo animal de mania (Machado-Vieira et

al., 2004). É importante salientar que os efeitos de psicoestimulantes - como a

anfetamina - incluem uma reação inicial que compreende comportamento do tipo

maníaco, seguido por sintomas depressivos, que ocorrem após a sua retirada (Mamelak,

1978). Adicionalmente, tem sido sugerido que déficits de dopamina estão ligados a

depressão e várias observações clínicas ajudam a confirmar esta associação. Além disso,

dados de imagem cerebral em pacientes (Anand et al., 2000) e estudos em modelos

animais (Frey et al., 2006a, b, c) fornecem fortes evidências de que a dopamina tem

uma importante participação na fisiopatologia do TB.

Como previamente mencionado, são claras as evidências de que alterações

mitocondriais têm um papel fundamental da fisiopatologia do TB. A ligação entre

ambos os fenômenos ainda não está bem elucidada, mas há fortes indícios de que a

dopamina interage com a cadeia respiratória mitocondrial. A monoamina oxidase,

enzima responsável pelo metabolismo da dopamina, está localizada na membrana

externa da mitocôndria (Bem-Schachar, 2002). Consequentemente, as mitocôndrias são

um alvo preferencial da dopamina e de seus metabólitos. Elevadas concentrações de


23

dopamina no cérebro de ratos, após a administração crônica de L-DOPA e

metanfetamina, resultaram em uma redução de ATP e da atividade do complexo I no

estriado (Przedborski et al., 1993, Chan et al., 1994). Além disso, foi demonstrado em

mitocôndrias isoladas de plaquetas (de humanos e de ratos) que a atividade do

complexo I é reversivelmente inibida pela dopamina (Bem-Schachar et al., 1995).

1.5. Modelo Animal de Mania Dopaminérgico Induzido por Anfetamina

Estudos anteriores descrevem que para ser válido um modelo animal em transtornos

psiquiátricos deve conter três características principais: mimetizar os sintomas da

doença determinada (validade de face), habilidade do modelo em reproduzir alguns

aspectos fisiopatológicos da doença (validade de construção) e, finalmente, os agentes

terapêuticos usados no tratamento devem reverter os sintomas induzidos no modelo

animal (validade preditiva) (Ellenbroek & Cools, 1990). O desenvolvimento de modelos

animais tem sido uma ferramenta importante para o estudo dos sistemas intracelulares

envolvidos no TB (Manji & Chen, 2002; Einat et al., 2003).

O marco clínico para o diagnóstico de TB é a presença de sintomas maníacos

(Belmaker, 2004). Assim, um modelo animal adequado de TB deve assemelhar-se a

algumas características de um episódio maníaco, tais como euforia, irritabilidade,

agressividade, hiperatividade, insônia ou atividade sexual aumentada (Ellenbroek &

Cools, 1990). Estudos prévios de nosso laboratório caracterizaram bem o modelo

animal de mania induzido pela administração da anfetamina (AMPH), onde os

estabilizadores do humor, lítio e valproato, reverteram e preveniram a hiperatividade

induzida por esse psicoestimulante (Frey et al., 2006a,b).

A anfetamina e a metanfetamina são agonistas indiretos do sistema

catecolaminérgico. Ao contrário da cocaína, a qual somente bloqueia a recaptação de


24

catecolamina, a anfetamina e a metanfetamina também liberam catecolaminas do

terminal pré-sináptico. Em doses muito altas, esses psicoestimulantes podem inibir o

metabolismo das catecolaminas que se dá via monoamina oxidase (Meyer & Quenzer,

2005).

Estudos sobre o mecanismo da liberação das catecolaminas pela anfetamina têm

particularmente focado na dopamina. Os resultados destes estudos descreveram

principalmente dois mecanismos de ação a anfetamina: um deles é fazer com que as

vesículas que contêm a dopamina se movam em direção à membrana terminal. Desta

forma, as vesículas se fundem com a membrana terminal liberando a dopamina. Outro

mecanismo é a liberação da dopamina no citoplasma do neurônio terminal. Essas

moléculas de dopamina são subsequentemente levadas para o exterior da célula via

transporte reverso do transportador de dopamina (Figura 3). O resultado é um maciço

aumento na concentração de dopamina na sinapse e, consequentemente, uma

significativa estimulação do sistema dopaminérgico (Meyer & Quenzer, 2005).

Figura 5. Representação esquemática do mecanismo de ação da anfetamina (AMPH) sobre o sistema da

dopamina (DA) (Adaptado de Meyer & Quenzer, 2005).


25

É bem descrito na literatura que a AMPH induz sintomas maníacos em pacientes

com TB (Joyce et al., 1995), bem como em voluntários saudáveis (Anand et al., 2000).

Além disso, níveis elevados de dopamina na urina foram associados à emergência de

episódios maníacos (Joyce et al., 1995) e estudos recentes demonstram mudanças em

receptores de dopamina em pacientes com TB (Pantazopoulos et al., 2004; Vogel et al.,

2004). Estes estudos sugerem que o sistema dopaminérgico pode ter um papel

importante na fisiopatologia de TB.

2. Objetivo

Avaliar os efeitos do lítio e do valproato sobre a atividade dos complexos da cadeia

respiratória mitocondrial em um modelo animal de mania dopaminérgico induzido por

anfetamina.

2.1. Objetivos Específicos

1. Avaliar os efeitos do lítio e do valproato em um modelo animal de mania

sobre a atividade dos complexos enzimáticos da cadeia respiratória

mitocondrial (complexos I, II, III e IV) em hipocampo, córtex pré-frontal,

estriado e córtex total de ratos Wistar.


26

3. Artigo Cientifico

EFFECTS OF MOOD STABILIZERS ON MITOCHONDRIAL RESPIRATORY

CHAIN ACTIVITY IN BRAIN OF RATS TREATED WITH D-AMPHETAMINE.

Valvassori SS, Rezin GT, Ferreira CL, Moretti M, Gonçalves CL, Cardoso MR, Streck

EL, Kapczinski F, Quevedo J.

Artigo cientifico aceito para publicação no periódico Journal of Psychiatric Research,

Março de 2010.


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34

4. Discussão

No presente estudo confirmamos prévios estudos de nosso laboratório, em que

Li e VPA reverteram e preveniram a hiperlocomoção induzida pela d-AMPH. Os

animais que recebiam Li e VPA co-administrados com Sal não apresentaram alterações

comportamentais, indicando que os efeitos antimaníacos de Li e VPA não foram

atribuídos por sedação (Frey et al., 2006a).

Estudos pré-clínicos demonstraram que a administração crônica de Li altera a

atividade dopaminérgica estriatal, aumentando a atividade dos transportadores de

dopamina (DA) (Carli et al., 1997). Beaulieu e colaboradores (2004), usando

camundongos knockout de transportadores de DA, demonstraram que Li pode exercer

efeitos sobre comportamentos dependentes de DA, inibindo glicogênio sintase quinase-

3 (GSK-3) no cérebro dos animais. Apesar de VPA também inibir GSK-3, seus efeitos

sobre a hiperatividade induzida por d-AMPH parece estar mais relacionada com sua

ação sobre o sistema GABAérgico. Tem sido demonstrado que VPA inibe a degradação

de GABA no cérebro, aumentando a atividade GABAérgica neuronal, estimulando a

síntese e liberação de GABA, e consequentemente, aumentando os efeitos pós-

sinápticos desse neurotransmissor (Owens & Nemerroff, 2003).

Neurônios GABAérgicos da área tegmental ventral (A10) e da substância negra

do mesencéfalo (A9) têm um papel importante na modulação de receptores D1 de

dopamina (Kalivas & Stewart, 1991). Além disso, vários estudos neuroanatômico,

neurofisiológicos e comportamentais demonstraram que neurônios GABAérgicos

inibem a liberação de dopamina endógena em mamíferos (Kubota et al., 1987; Dewey et

al., 1992; Agmo et al., 1996).

Outro fato interessante é que ambos os estabilizadores do humor, Li e VPA,

inibem proteína quinase C (PKC). Einat e colaboradores (2007) têm demonstrado os


35

efeitos antimaníacos de tamoxifeno, um inibidor de PKC, em que o fármaco reduz

significativamente a hiperatividade e o comportamento de risco induzido por anfetamina

em ratos. Estudos clínicos também têm demonstrado os efeitos antimanícos de

tamoxifeno, em que os pacientes que receberam tamoxifeno tiveram uma melhora nos

sintomas maníacos logo nos cinco primeiros dias de tratamento (Bebchuck et al., 2000;

Zarate et al., 2007; Tohen, 2008).

Os resultados do presente estudo também demonstram que a administração de d-

AMPH inibiu a atividade dos complexos I, II, III e IV da cadeia respiratória

mitocondrial no cérebro dos ratos. Przedborski e colaboradores (1993) demonstraram

que a administração de L-Dopa, precursora da dopamina, inibiu a atividade do

complexo I no cérebro de ratos. O grupo de Przedborski mostrou também que a

incubação de mitocôndrias com dopamina e L-Dopa inibiram a atividade do complexo I

de forma tempo-dependente, reforçando assim, os dados encontrados previamente.

Em adição, foi demonstrada uma diminuição na atividade do complexo IV no

estriado, nucleus accumbens e substância negra duas horas após a administração de

metanfetamina e 3,4-metilenodioximetanfetamina em ratos Sprague–Dawley (Burrows

et al., 2000). Neste contexto, estudos prévios de nosso laboratório mostraram que a

atividade das enzimas creatina quinase e citrato sintase também foi inibida no cérebro

de ratos submetidos ao modelo animal de mania induzido por d-AMPH (Corrêa et al.,

2007; Streck et al., 2008).

A monoamina oxidase (MAO) - enzima que catalisa a inativação de

monoaminas biogênicas via desaminação oxidativa - está localizada na membrana

externa da mitocôndria (Youdim et al., 2006; Youdim & Bakhler, 2006).

Consequentemente, o dano a membrana mitocondrial pode levar a alterações no

metabolismo da dopamina.


36

Além disso, o peróxido de hidrogênio (H2O2) produzido durante o metabolismo

da dopamina pela MAO diminui significativamente a quantidade de glutationa (GSH)

intramitocondrial, aumenta a formação de glutationa oxidada (GSSG) e aumenta o

efluxo de cálcio (Ca+2) (Sandri et al., 1990; Werner & Cohen, 1991), sugerindo que o

H2O2 produzido na membrana externa mitocondrial difunde parcialmente na matriz

mitocondrial e contribui para a oxidação de GSH. No entanto, o H2O2 na presença de

ferro (Fe2+) pode gerar radical hidroxila, via reação de Fenton, levando a peroxidação de

lipídio de membrana. Neste contexto, Hruszkewycz (1988) a partir de um estudo in

vitro com mitocôndrias isoladas de fígado de ratos, tem sugerido que a lipoperoxidação

de membrana pode levar ao dano no DNA mitocondrial.

Estudos prévios de nosso laboratório demonstram um aumento de dano

oxidativo a lipídios, a proteínas e ao DNA no cérebro de ratos submetidos ao modelo

animal de mania induzido por d-AMPH (Frey et al., 2006b; Andreazza et al., 2008;

Valvassori et al., 2008). A deficiência dos complexos da cadeia respiratória

mitocondrial aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio no

sistema de fosforilação oxidativa mitocondrial. Vários estudos demonstram que o

estresse oxidativo está presente em pacientes bipolares, pelo elevado dano oxidativo a

lipídios, proteínas, DNA e pela disfunção na atividade das enzimas antioxidantes

(Andreazza et al., 2007, 2009, 2010; Machado-Vieira et al., 2007; Kunz et al., 2008;

Selek et al., 2008; Yumru et al., 2009; Steckert et al., 2010).

Todos esses fenômenos - aumento da atividade do sistema dopaminérgico,

alteração mitocondrial e estresse oxidativo - que acontecem no TB têm sido bem

descrito na literatura (Quiroz et al., 2008; Andreazza et al., 2010; Steckert et al., 2010).

Contudo, a ligação entre os fenômenos ainda é incerta, mas a partir dos estudos

descritos acima, juntamente com os dados do presente estudo, podemos concluir que há


37

fortes evidências de que a dopamina interage com a cadeia respiratória mitocondrial,

podendo gerar estresse oxidativo, contribuindo para a fisiopatologia desse transtorno.

Nossos resultados também mostram que o VPA, mas não o Li, reverteu a

inibição dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial induzida por d-AMPH. No

protocolo de prevenção os efeitos protetores de VPA e Li variaram dependendo da

estrutura cerebral, porém o VPA mostrou uma melhor proteção contra o dano

mitocondrial induzido por d-AMPH.

Como descrito anteriormente, Li e VPA agem de formas distintas sobre a DA,

inibindo o sistema dopaminérgico, o que pode estar protegendo o cérebro dos animais

contra a alteração mitocondrial induzida pela d-AMPH.

Além disso, tem sido demonstrado que o VPA é um inibidor de histonas

deacetilases (HDACs) (Göttlicher et al., 2001; Phiel et al., 2001). A inibição de HDACs

leva a hiperacetilação das histonas, fazendo com que a cromatina fique menos

condensada, levando a ativação da transcrição gênica (Rodriquez et al., 2006). Tem sido

demonstrada uma diminuição da transcrição de oito genes relacionados a cadeia de

transporte de elétrons no TB: NDUFS7 e NDUFS8 (do complexo I), UQCRC2 (do

complexo III), COX5A e COX6C (do complexo IV) e ATP5C1, ATP5J e ATP5G3 (do

complexo V) (Sun et al., 2006). Neste contexto, os efeitos terapêuticos de VPA podem

estar ligados a regulação da transcrição gênica das subunidades dos complexos,

melhorando assim o seu funcionamento.

Outro alvo dos estabilizadores do humor que pode ser interessante para a função

mitocondrial é a GSK-3. A GSK-3β - uma das isoformas de GSK-3 - está localizada na

mitocôndria, assim como a p53, que tem sido associada a apoptose celular. Watcharasit

e colaboradores (2003) mostraram que a inibição de GSK-3β por lítio bloqueia a


38

liberação do citocromo c e ativação de caspase-3, sugerindo que a GSK-3 mitocondrial

pode atuar em associação com a p53 e contribuir para a sinalização de apoptose.

Além disso, foi demonstrado que a GSK-3β fosforila Bax - um membro pró-

apoptótico da família da Bcl2 - e promove a sua localização mitocondrial durante

apoptose neuronal (Linseman et al., 2004). Sabe-se que o aumento de DA induzido por

d-AMPH leva ao aumento dos níveis de GSK-3 (Beaulieu et al., 2004). Em cultura

hipocampal de ratos foi observado que a GSK-3 inibiu a piruvato desidrogenase - a qual

converte piruvato em acetil-CoA na mitocôndria - resultando em disfunção mitocondrial

(Hoshi et al., 1996). A enzima piruvato desidrogenase é uma importante conexão entre a

glicólise e o ciclo de Krebs e, consequentemente, a inibição de GSK-3 pelos

estabilizadores do humor pode estar atuando sobre a disfunção nos complexos

mitocondriais, regulando as vias iniciais do metabolismo energético.

Bachmann e colaboradores (2009) demonstraram que o tratamento crônico com

Li e VPA protegeram contra o dano mitocondrial induzido por metanfetamina (m-

AMPH) no córtex pré-frontal de ratos. Nesse mesmo estudo foi demonstrado que m-

AMPH diminuiu os níveis de Bcl-2 e aumentou os níveis de Bax em frações

mitocondriais no cérebro dos animais e que, Li e VPA regularam a taxa Bcl-2/Bax,

sugerindo que a Bcl-2 tem um papel chave na regulação das funções mitocondriais e nos

efeitos terapêuticos desses estabilizadores do humor.

Os psicoestimulantes como a d-AMPH, que são capazes de induzir episódios

maníacos em indivíduos susceptíveis e induzir hiperatividade em roedores, parecem

ativar a PKC (Einat et al., 2007; Boudanova et al., 2008). Estudos de imunomicroscopia

detectaram um subgrupo de PKC localizado na membrana interna das mitocôndrias,

onde desempenham um papel direto na função dessas organelas (Fernández et al.,

1995).


39

Quando células neoplásicas são tratadas com ésteres de forbol, H2O2, ou com

agentes anticâncer como a cisplatina ou etoposide, a PKC entra na mitocôndria

provocando a liberação de citocromo c e indução de apoptose (Majumder et al., 2000).

Foram observados em queratinócitos que a exposição a radiação UV leva a ativação de

PKC, perda do potencial de membrana mitocondrial, liberação de caspase e apoptose

(Denning et al., 2002). Juntos, esses estudos mostram que a PKC tem um papel

fundamental sobre funções mitocondriais e, adicionalmente, sugerimos que a

modulação desta quinase pode ter um papel fundamental nos efeitos protetores de Li e

VPA sobre o dano induzido por d-AMPH nos complexos da cadeia respiratória

mitocondrial.

Em conclusão, o presente estudo mostra a inibição da cadeia respiratória

mitocondrial em um modelo animal de mania dopaminérgico. Assim, nós sugerimos a

interação entre a dopamina – um dos fatores etiológicos predominantes no TB - e

disfunção mitocondrial. Nós também demonstramos que Li e VPA puderam prevenir e

reverter a disfunção mitocondrial induzida por dopamina. Entretanto, o efeito protetor

foi dependente da área cerebral analisada e do protocolo experimental aos quais os

animais foram submetidos, sendo que o VPA mostrou uma melhor eficácia em ambos

os protocolos experimentais.

Nossos achados também sugerem que os mecanismos de ação dos

estabilizadores do humor podem estar ligados à diminuição de dopamina disponível,

estabilizando a função mitocondrial que está comprometida no TB. No entanto, maiores

estudos são necessários para a elucidação do papel de HDACs, GSK-3 e PKC - alvos

bioquímicos em que Li e VPA agem - sobre os complexos da cadeia respiratória

mitocondrial no modelo animal de mania dopaminérgico induzido por d-AMPH.


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