Esclerose MúltiplaEsclerose Múltipla 4º ano de Medicina 4º ano de Medicina

Lívia Diogo SousaLívia Diogo SousaConsulta de doenças desmielinizantes HUCConsulta de doenças desmielinizantes HUC

O que é a Esclerose Múltipla?O que é a Esclerose Múltipla?

Doença inflamatória, desmielinizante específica para o SNCDoença inflamatória, desmielinizante específica para o SNC

Início no adulto jovem Início no adulto jovem

Padrão mais frequente - evolução por surtos Padrão mais frequente - evolução por surtos

Maior causa de incapacidade por doença neurológica não Maior causa de incapacidade por doença neurológica não

traumáticatraumática

Prevalência Portugal Prevalência Portugal 50/100000 50/100000 (Dr João Sá)(Dr João Sá)

EM PatologiaEM Patologia

Placas de desmielinização multifocal distribuidas Placas de desmielinização multifocal distribuidas principalmente na substância branca do SNC principalmente na substância branca do SNC (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula (periventricular, nervos ópticos, tronco, cerebelo, medula espinhal)espinhal)

J.Cruveillier (1781-1874)

R. Carswell (1793-1857)

Charcot 1825-1893

Condução nervosa normal e na EMCondução nervosa normal e na EM

Doenças desmielinizantesDoenças desmielinizantes

SNPSNP Sindroma de Guillain Sindroma de Guillain

BarréBarré

Polineuropatia Polineuropatia

Inflamatória CrónicaInflamatória Crónica

Polineuropatia Polineuropatia

Inflamatória Crónica Inflamatória Crónica

RecorrenteRecorrente

SNCSNC Encefalomielite pós Encefalomielite pós

infecciosa (ADME)infecciosa (ADME) Esclerose múltipla Esclerose múltipla

forma primária forma primária progressiva progressiva ±15%±15%

Esclerose múltipla Esclerose múltipla protótipo forma Surto-protótipo forma Surto-

RemissãoRemissão

Sintomas iniciais na EMSintomas iniciais na EM

Fraqueza em 1 ou + membros 40%Fraqueza em 1 ou + membros 40% Nevrite óptica 22%Nevrite óptica 22% Parestesias 21%Parestesias 21% Diplopia 12%Diplopia 12% Vertigem 5%Vertigem 5% Alterações da micção 5%Alterações da micção 5% Outros < 5%Outros < 5%

Sintomas “major” na MS / sistemas Sintomas “major” na MS / sistemas envolvidosenvolvidos

Nevrite óptica...............................................N. ÓpticoNevrite óptica...............................................N. Óptico

Espasticidade e Espasticidade e FM...................................Sist. Motor FM...................................Sist. Motor

Disestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivoDisestesias,formigueiros,queimar...............Sist.sensitivo

Incoodenação desequilíbrio e tremor................CerebeloIncoodenação desequilíbrio e tremor................Cerebelo

Diplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebralDiplopia,disfagia disfonia.......................Tronco cerebral

Disfunção da bexiga, intestino e sexual.......AutonómicosDisfunção da bexiga, intestino e sexual.......Autonómicos

Depressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentaisDepressão,euforia,alt cognitivas...neurocomportamentais

Fadiga e sintomas paroxísticosFadiga e sintomas paroxísticos

Distribuição Mundial da EM

ESTUDOS GENÉTICOS EM GÉMEOS

IRMÃOS

Esclerose Múltipla - formas clínicasEsclerose Múltipla - formas clínicas

Surto -Remissão

Primária Progressiva Progressiva com Surtos

Seundária Progressiva

a seguir à Surto-Remissão

Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.

Relapse Remitting Secondary Progressive

Disability

Cerebral Volume

Clínical threshold

Inflammation

Axonal Loss

Inflammation, Plasticity and Remyelinization

Axonal loss InfammationRemyelinization

Axonal loss

Early inflammation and axonal lesion Early treatment

Forma Surto-RemissãoForma Surto-Remissão

Mais frequente Mais frequente 80-85% casos 80-85% casos

Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos” Evolui por episódios de agravamento neurológico “surtos”

(24H a 1 Mês)(24H a 1 Mês)

Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a Após um surto a recuperação espontânea “parcial” é a

regraregra

Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do Há tendência a um acumular da incapacidade ao longo do

tempotempo

Não há relação directa entre o nº de surtos e a Não há relação directa entre o nº de surtos e a

incapacidadeincapacidade

Critérios essenciais de diagnóstico de MSCritérios essenciais de diagnóstico de MS

Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e Duas ou mais lesões disseminadas no tempo e espaçoespaço

Exclusão de condições capazes de originar Exclusão de condições capazes de originar quadro clínico semelhantequadro clínico semelhante

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

Doenças Autoimunes•Encefalomielite Aguda Dessiminada•LES•S Sjögren•Behecet•Poliarterite Nodosa•Sarcoidose

Doenças Infecciosas•Lyme•Sífilis•HIV

Outras•Adrenoleucodistrofia•Citopatias Mitocondriais•Malformação Arnold Chiari•Déficit de B12•AVC•Trauma

MS-critérios de diagnóstico Mc DonaldMS-critérios de diagnóstico Mc Donald

Clínica Lesões objectivas Exames ComplementaresClínica Lesões objectivas Exames Complementares

2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS2 ou + 2 ou + desejável consistentes c/ MS

2 ou + 12 ou + 1 RMNce+++ / LCR + e RMNce RMNce+++ / LCR + e RMNce 2 2

ou outro surto c/ outra localizaçãoou outro surto c/ outra localização

1 2 ou +1 2 ou + disseminação no tempo por RMN disseminação no tempo por RMN

ou 2º surtoou 2º surto

1 ( CIS ) 11 ( CIS ) 1 disseminação no espaço por RMN disseminação no espaço por RMN

ou LCR + e MRI ou LCR + e MRI 2 consistente c/ MS 2 consistente c/ MS

Progressiva 1Progressiva 1 LCR + e RMNce LCR + e RMNce 9 lesões T2 9 lesões T2

ou RMN medular ou RMN medular 22

ou RMN ce ou RMN ce 4-8 lesões T2 e RMN medular 4-8 lesões T2 e RMN medular 11

ou RMN ce ou RMN ce 4-8 lesões T2 e VEP+ 4-8 lesões T2 e VEP+

ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular ou RMN ce < 4 lesões T2 e RMN medular 1 e PEV+1 e PEV+

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencialexames complementaresexames complementares

Ressonância Magnética NuclearRessonância Magnética Nuclear

Estudo do Liquor CefalorraquideoEstudo do Liquor Cefalorraquideo

– citoquímico e electroforético citoquímico e electroforético

Potenciais Evocados Potenciais Evocados

– VisuaisVisuais

– SomatossensitivosSomatossensitivos

– AuditivosAuditivos

– MotoresMotores

Estudos bioquímicos e serológicos do sangueEstudos bioquímicos e serológicos do sangue

Bandas Oligoclonais no liquor cefalorraquídeo

normal anormal

LCR LCR

Bandas Oligoclonais

ausentes

Bandas Oligoclonais

presentes

Potenciais Evocados Visuais

normal

anormal

Características da EMCaracterísticas da EM

Autoimune?Autoimune?

Lesões desmielinizantes espalhadas Lesões desmielinizantes espalhadas

pelo SNC “placas”pelo SNC “placas”

Diferentes sítios atingidos em Diferentes sítios atingidos em

tempos diferentestempos diferentes

Dois fenómenos patológicos Dois fenómenos patológicos essenciais:essenciais:

Inflamatório – responsável pelos Inflamatório – responsável pelos surtossurtos

Degenerativo – responsável pela fase Degenerativo – responsável pela fase progressiva progressiva a outras doenças a outras doenças

Qual é o 1º ?Qual é o 1º ?

? MS initiation? MS initiation

Deregulated Immune Response Inflammatory

CNS injury

Degenerative CNS injury

PadrõesPadrões de Demielinização de Demielinização

I –I – Demielinização Demielinização

15%15%

mediada por macrofagosmediada por macrofagos ( imunidade celular)( imunidade celular)

inflamação mediada por inflamação mediada por Células T - activação dos Células T - activação dos macrofagos e microgliamacrofagos e microglia

II – DemielinazaçãoDemielinazação

58%

Anticorpos e complemento

( imunidade celular +humural)

inflamação mediada por Células T inflamação mediada por Células T - activação dos macrofagos e - activação dos macrofagos e microgliamicroglia + +

Anticorpos activação do Anticorpos activação do complemento dirigidos contra complemento dirigidos contra componentes da mielinacomponentes da mielina

C.F. Lucchinetti, H. Lassmann

Padrões de DemielinazaçãoPadrões de Demielinazaçãofase precoce activafase precoce activa

III –III – Distrofia Distal Distrofia Distal do do Oligodendrocito Oligodendrocito

26%26%

Inflamação Inflamação Cels T +Macrófagos + Cels T +Macrófagos +

vasculite vasculite + Degenerescência distal OG+ Degenerescência distal OG-apoptosis OG -apoptosis OG --remielinizaçãoremielinização limitada limitada CausaCausa : Hypoxia, Virus? : Hypoxia, Virus?

(PML)(PML)

IV- Lesão Primária do Oligodendrocito

1%

Desimelinização secundaria associada a Macrófagos

(inflamação Tipo I, mas… periplaca)

Degenerescência extensa dos OG!

Causa: Defeito Genético dos OG?

C.F. Lucchinetti, H.Lassmann

Reação inflamatória e Reação inflamatória e destruição da mielinadestruição da mielina

4 padrões4 padrões

1-desmielinização 1-desmielinização por macrofagos por macrofagos

2-desmielinização 2-desmielinização por macrofagos por macrofagos

imunoglobulinas e complementoimunoglobulinas e complemento

3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal 3-desmielinização c/ alteração da parte mais distal

dos oligodendrócitos e apotosis destesdos oligodendrócitos e apotosis destes

4-degeneração primária dos oligodendrócitos 4-degeneração primária dos oligodendrócitos

c/destruição secundária da mielina c/destruição secundária da mielina

Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Pathology studies demonstrate transected axons in active MS lesions. Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, Axonal transection corresponds to sites of active tissue inflammation, regardless of the disease durationregardless of the disease duration

EM - alterações observáveis nos estudos EM - alterações observáveis nos estudos patológicos:patológicos:– EdemaEdema– InflamaçãoInflamação– DesmielinizaçãoDesmielinização– RemielinizaçãoRemielinização– Gliose (esclerose- cicatriz)Gliose (esclerose- cicatriz)– Lesão do axónioLesão do axónio

Consequência da inflamação trans-secção axonalConsequência da inflamação trans-secção axonal Processo degenerativo Processo degenerativo

Imunomodulação na EMImunomodulação na EM

CÉLULASPRO-INFLAMATÓRIAS

CÉLULASREPARADORAS

Th1Th2

INF-γ, TNF α/β

IL-1, 2 e 12

Macrófagos

INF- β, TGF β

IL-4, 5, 6 e 10

Cel. Β, ac. Neutralizantes e IgE

Abordagem terapêutica da MSAbordagem terapêutica da MS

Tratamento Modificador da Tratamento Modificador da

DoençaDoençaCIS, RRMS, RPMS, CIS, RRMS, RPMS, SPMS, PPMS, SPMS, PPMS,

CATASTROFICA MSCATASTROFICA MS

Tratamento dos SurtosTratamento dos Surtos

Tratamento dos Tratamento dos

SintomasSintomas

Reabilitação - multidisciplinar Reabilitação - multidisciplinar

Fármacos Modificadores da MSFármacos Modificadores da MS ImmunomoduladoresImmunomoduladores

Interferons and CopaxoneInterferons and Copaxone IImunoglobulina G IV munoglobulina G IV

Immunosupressores Immunosupressores MitoxantroneMitoxantrone

CiclofosfamidaCiclofosfamida Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato Azatioprina, Metotrexato, Mycophenolato

mofetilmofetil

Anticorpos MonoclonaisAnticorpos Monoclonais NatalizumabNatalizumab

Rituximab, Alentizumab.....

Terapêutica Imuoablativa

Plasmaferese

+ 64 ensaios clinicos

Fármacos Aprovados para MSFármacos Aprovados para MS ImunomuduladoresImunomuduladores (benefício relativo!$$$)(benefício relativo!$$$)

(( nº Surtos 30% nº Surtos 30% Carga lesional RM) Carga lesional RM)– InterferõesInterferões

1b 1b – Betaferon 1 amp sc dias alternadosBetaferon 1 amp sc dias alternados

1a 1a – Avonex – 1 amp IM / semAvonex – 1 amp IM / sem– Rebif 22 e 44 1 amp sc 3x semanaRebif 22 e 44 1 amp sc 3x semana

– CopaxoneCopaxone 4 aa 4 aa à Proteina básica da mielina à Proteina básica da mielinadesvio desvio

imunidade (1 amp sc diária)imunidade (1 amp sc diária)

NatalizumabNatalizumab – – inibe moleculas de adesão VL4inibe moleculas de adesão VL4

(+ eficaz (+ eficaz nºSurtos 68% nºSurtos 68% carga lesional $$$$$) carga lesional $$$$$)

PROGNÓSTICO VITALPROGNÓSTICO VITAL

Apenas ligeiramente diminuído Apenas ligeiramente diminuído (estudos mais recentes)(estudos mais recentes)

75% de sobrevivência aos 25 anos 75% de sobrevivência aos 25 anos Redução da esperança de vida Redução da esperança de vida 15% 15%

aos 25 anos aos 25 anos fumar fumar 1 maço 1 maço cigarros /diacigarros /dia

Estudo Dinamarquês T.médio:Estudo Dinamarquês T.médio: 28A - Masc28A - Masc33 A - Fem33 A - Fem

Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicasCaracterísticas demográficas e clínicas

FavorávelFavorável RecuperaçãoRecuperação

completacompleta Frequência dos surtosFrequência dos surtos

baixa baixa Intervalo 1º-2º surtosIntervalo 1º-2º surtos

> 1 ano> 1 ano Tempo para EDSS 3Tempo para EDSS 3

longolongo

Desfavorável Desfavorável Recuperação Recuperação

incompletaincompleta Frequência dos surto Frequência dos surto

altaalta Intervalo 1º-2º surtosIntervalo 1º-2º surtos

< 6 meses< 6 meses Tempo para EDSS 3Tempo para EDSS 3

baixobaixo

Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Características demográficas e clínicasCaracterísticas demográficas e clínicas

FavorFavoráávelvel Sexo Sexo –– Fem Fem Idade inIdade inííciocio

+ jovem < 40 anos + jovem < 40 anos Sintomas iniciaisSintomas iniciais

– nevrite nevrite óóptica ptica – sintomas sensitivossintomas sensitivos– diplopia / vertigemdiplopia / vertigem– piramidal piramidal ““agudoagudo””

““aaferentesferentes”” monorregionaismonorregionais

DesfavorDesfavoráável vel Sexo Sexo –– Masc ? Masc ? Idade inIdade inííciocio

+ velho >40 anos + velho >40 anos Sintomas iniciaisSintomas iniciais

– polirregionais polirregionais – sintomas cerebelosossintomas cerebelosos– psiquipsiquiáátricostricos– piramidal piramidal ““insidiosoinsidioso””

““ eeferentesferentes””, , polirregionaispolirregionais

Indicadores de prognóstico Indicadores de prognóstico Frequência dos surtosFrequência dos surtos

é controversa, mas….é controversa, mas….

50% dos doentes atingiram EDSS 6 = 50% dos doentes atingiram EDSS 6 = marcha com apoio bilateralmarcha com apoio bilateral

7 anos se 7 anos se 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34 5 surtos nos 2 primeiros anos n=34

13 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=24413 anos se 2 a 4 surtos “ “ n=244

18 anos se < 2 “ “ “ n=45218 anos se < 2 “ “ “ n=452

(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )(Weinshenker e al Brain 112: 1419-1428,1989 )