Esclerose TuberosaDisciplina de Genética II

Aline Bertoni S. Jorge

Introdução

Esclerose tuberosa - ou complexo esclerose tuberosa (TSC) - doença genética rara, multi-sistêmica que causa tumores benignos no cérebro, rins, coração, olhos, pulmões e pele

Herança Autossômica Dominante, com alta penetrância e ampla variabilidade fenotípica

Histórico 1835 e 1850: dermatologistas descreveram a erupção

cutânea facial distintiva 1862: Von Recklinghausen identificou tumores no

coração e no cérebro de um RN 1880: Bourneville é creditado por ter caracterizado a

doença primeiro (doença de Bourneville ) 1908: o neurologista Vogt estabeleceu uma tríade

diagnóstica de epilepsia, idiotice, e adenoma sebáceo (um termo obsoleto para angiofibroma facial)

Histórico

Désiré-Magloire Bourneville

Epônimos do TSC: doença de Bourneville, síndrome de Bourneville, doença de Bourneville-Pringle, adenoma sebáceo de Bourneville, adenoma sebáceo de Pringle, doença de Bourneville-Brissaud, síndrome da hamartomatose sistêmica múltipla, neuromatose universal, esponglioblastose circunscrita, neurosponglioblastose difusa ou epilóia

Histórico

1979: Gomez descreve a doença como atualmente entendida

1993: descoberta do envolvimento do loci TSC2 1997: descoberta do envolvimento do loci TSC1 2002: tentativas de tratamento com rapamicina para

encolher tumores associados ao TSC

Epidemiologia

Incidência: 1:6000 a 1:10000

Sem predileção por raça ou gênero

Não se pode prever a gravidade da doença ou quais órgãos serão atingidos

Etiologia

Herança Autossômica Dominante

Mutações nos genes TSC1 e TSC2

Mutação de novo em 2/3 dos casos

70% das mutações detectadas estão no gene TSC2 e 30% no gene TSC1. Isto se deve possivelmente ao maior tamanho do gene TSC2, aumentando a probabilidade de sofrer uma mutação aleatória

Os Genes

TSC1 e TSC2 são ambos genes supressores de tumor que funcionam de acordo com a hipótese "dois golpes “

TSC1 codifica para a proteína hamartina

TSC2 codifica para a proteína tuberina

Os Genes

TSC1: Localizado no braço longo do cromossomo 9 (9q34)

TSC2: Localizado no braço curto do cromossomo 16 (16p13.3)

Codificam as proteínas hamartina e tuberina, respectivamente, que atuam como supressoras tumorais

Os Genes

Gene TSC1

Gene TSC2

Os Genes: mutações

Fisiopatologia A mutação, nova ou herdada (1º evento mutacional),

não é suficiente para o desenvolvimento do TSC O segundo evento mutacional ocorre em células

somáticas do alelo que já tinha uma mutação (par de alelos inativados)

Para cada tumor, é necessário um novo evento mutacional (somático)

Não é possível controlar quando irá ocorrer o segundo evento mutacional (é aleatório). Desta maneira, os pacientes desenvolvem diferentes tumores e têm apresentações clínicas variáveis

Manifestações Clínicas

Acomete cérebro, coração, rins, pulmões, pele, olhos

Podem experimentar nenhum (forma frustra) ou todos os sintomas clínicos

Primeiras manifestações: tumores benignos cardíacos, máculas hipomelanocíticas, espasmos infantis, ataques epilépticos

Manifestações Clínicas

Manifestações no SNC Tuberosidades corticais: malformações originando

nódulos na substância cinzenta; responsável pelas crises convulsivas, retardo mental e distúrbios de comportamento que podem ser observados nos pacientes com TSC

Os distúrbios de comportamento, como irritabilidade, agressividade, déficit de atenção, movimentos repetitivos, exclusão social podem se relacionar ao TSC mesmo se não se identificam as lesões cerebrais

Nódulos subependimários: sofrem com frequência calcificação nos primeiros anos de vida

Astrocitoma gigante subependimário: podem crescer causando obstrução no ventrículo e hidrocefalia. Seu crescimento, acontece mais comumente até o final da segunda década de vida

Manifestações no SNC

A E, notam-se áreas mais esbranquiçadas no córtex, que correspondem aos túberes, constituídos por células gliais ou neurônios anômalos.  Alguns causam alargamento dos giros.

A D, cérebro de paciente com esclerose tuberosa cortado em plano axial (horizontal), mostrando massa tumoral bem delimitada, acinzentada, no foramen de Monro E, causando hidrocefalia bilateral. Trata-se de um astrocitoma subependimário de células gigantes.

Manifestações Cardíacas Rabdomioma: tumor do músculo cardíaco,

ocorre com maior freqüência entre o terceiro trimestre pré-natal e o primeiro ano de vida, podendo haver um aumento de freqüência na puberdade. Normalmente assintomático, mas pode causar arritmias cardíacas. Tende a regredir e desaparecer

Tumor raro é um indicador forte de TSC na criança

Manifestações Renais Angiomiolipoma: tumor de células

musculares, vasos sanguíneos e adipócitos, mais freqüente no adulto, podendo afetar outros órgãos do abdômen

Cistos múltiplos: pequenas dilatações dos túbulos renais, tendem a se manifestar mais cedo, na infância. Poucos pacientes apresentam um grande número de cistos, em ambos rins, podendo levar à insuficiência renal

Manifestações Pulmonares

Linfangioleiomiomatose (LAM):  proliferação difusa de células musculares, vasos sanguíneos e linfáticos, acometendo em geral ambos pulmões de algumas mulheres em idade reprodutiva. Pode levar à insuficiência respiratória e óbito

Manifestações em Pele Angiofibromas faciais: nódulos avermelhados

nas maçãs do rosto, surgindo na puberdade Espessamento da pele na região frontal do rosto

(testa) ou na região lombar Fibromas ungueais ou periungueais não

traumáticos

Manifestações em Pele

Máculas hipomelanóticas Lesões “em confete” hipercrômicas Marcas de 'peau chagrin' ou 'shagreen patch‘:

placa de fibrose subepidérmica mais freqüente na região lombo-sacra. Área levemente elevada, com superfície comparada a pele de porco ou de elefante, ou a casca de laranja

As lesões faciais características da esclerose tuberosa são pápulas e nódulos numa distribuição em asa de borboleta, conhecidas como 'adenoma sebáceo de Pringle'.  São, na realidade, minúsculos angiofibromas. Estão presentes em mais de 90% dos pacientes acima dos 4 anos de idade e podem também envolver o queixo e a testa. 

Manifestações Oftalmológicas Hamartomas:  nódulos na retina

Acromia: Despigmentação na retina

Manifestações Oftalmológicas

Lesões não-retinais associadas com TSC incluem: Coloboma Angiofibromas das pálpebras Papiledema (relacionada a hidrocefalia)

Prognóstico Indivíduos com sintomas moderados geralmente

vivem bem e têm vidas produtivas, enquanto os indivíduos com a forma mais severa podem ter inaptidões sérias

Causas principais de morte: doença renal, tumor no cérebro, linfangiomiomatose pulmonar, e estado epilético ou broncopneumonia em pacientes com impedimento mental severo

Fracasso cardíaco devido a rabdomiomas é um risco no feto, mas um problema raramente é subseqüentemente

Prognóstico Complicações no rim como angiomiolipoma

(AML) e cistos são comuns, e mais freqüente em mulheres que homens e em TSC2 que TSC1

Linfangioleiomiomatose (LAM) é um risco para mulheres com AML

Os nódulos subependimais ocasionalmente se degeneram a astrocitoma subependimal de células gigantes(ASCG). Estes podem bloquear a circulação de líquido cefalorraquidiano, conduzindo a hidrocefalia

Diagnóstico Não há sinais clínicos patognomônicos para

esclerose tuberosa

Em crianças, a primeira pista é freqüentemente a presença de ataques apopléticos, desenvolvimento atrasado ou remendos brancos na pele

Diagnóstico Clínico Levantamento do histórico familiar Examinar a pele debaixo do abajur de Wood (máculas

hipomelanóticas), os dedos do pé (fibroma ungueal), a face (angiofibroma) e a boca (covas dentais e fibroma gengival)

TC de crânio ou, preferivelmente, RMN (tubérculo cortical e nódulos de subependimal)

USG renal (angiomiolipoma ou cistos) ECO em crianças (rabdomioma) Fundoscopia (hamartomas nodular retinal)

Diagnóstico Clínico

Diagnóstico Laboratorial

Permite o aconselhamento genético e, em alguns indivíduos, diagnóstico pré-natal

15% de falso-negativos e alta taxa de mosaicismo somático (10% -25%)

O teste genético molecular é complicado pelo grande tamanho dos dois genes, o que torna o exame demorado e oneroso

Esses exames não são realizados ainda no Brasil

Diagnósticos Diferenciais

NEM1,Síndrome de Birt-Hogg-Dube (BHDS) Neurofibromatose tipo I Doença Policística Renal Autismo Vitiligo, Exostose subungueal, Nevo do tecido

conectivo, Hiperplasia de glândulas sebáceas

Tratamento

É sintomático e dirigido a cada tipo de lesão, em geral com efeitos benéficos ao controle do sintoma ou mesmo da função do órgão

Alguns tumores têm indicação cirúrgica Assistência médica durante toda vida: risco

aumentado de desenvolver os tumores característicos da doença

Acompanhamento multidisciplinar

Herança Autossômica Dominante

Cerca de um terço dos probandos com TSC têm um pai afetado

  Dois terços dos indivíduos têm o gene

alterado TSC1 ou TSC2, como resultado de uma mutação de novo

Aconselhamento Genético

Aconselhamento Genético

Aconselhamento Genético Irmãos de um probando: 

O risco para os irmãos do probando depende do status genético dos pais:  Se um dos pais é afetado ou se a mutação que causa a

doença for identificada na família, o risco para os irmãos é de 50%.

Se nenhum dos pais tem achados indicativos de TSC ou se nenhum dos pais tem a mutação detectáveis no DNA (somático), o risco é de 1% a 2% do risco de recidiva, devido à possibilidade de mosaicismo germinal.

Aconselhamento Genético Prole do probando:

Cada criança de um indivíduo com esclerose tuberosa tem 50% de chance de herdar a mutação.

Outros membros da família do probando: O risco para os outros membros da família

depende do status genético dos pais dos probandos. Se um pai é afetado ou tem a mutação causadores de doenças, os membros da sua família estão em risco.

Espasmos Infantis

http://www.youtube.com/watch?v=MUXJbg4dI_4

Referências Bibliográficas http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=g

ene&part=tuberous-sclerosis

http://genoma.ib.usp.br/pesquisas/doencas_esclerose-tuberosa.php

http://www.medscape.com/viewarticle/495642 http://abet.org.br/jla2/index.php?

option=com_content&view=article&id=22&Itemid=29 http://ghr.nlm.nih.gov/gene/TSC1 http://anatpat.unicamp.br/bineuescletuber.html http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid

=S0004-282X1998000400026&lang=pt