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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA BHAGAVAN DE CASTRO COELHO PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DOS PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA ACOMPANHADOS NO SERVIÇO DE GASTROENTEROLOGIA DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA FORTALEZA 2019
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ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA
HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
BHAGAVAN DE CASTRO COELHO
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DOS PACIENTES COM
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
ACOMPANHADOS NO SERVIÇO DE GASTROENTEROLOGIA
DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
FORTALEZA
2019
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BHAGAVAN DE CASTRO COELHO
PERFIL CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICO DOS PACIENTES COM
DOENÇA HEPÁTICA GORDUROSA NÃO ALCOÓLICA
ACOMPANHADOS NO SERVIÇO DE GASTROENTEROLOGIA
DO HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA
Monografia apresentada à Escola de Saúde Pública/CE a ser utilizada como trabalho de conclusão de Residência Médica em Gastroenterologia do Hospital Geral de Fortaleza.
ORIENTADORA: DRA. ANDREA BENEVIDES LEITE
FORTALEZA
2019
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FOLHA DE APROVAÇÃO
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DEDICATÓRIA
Dedico este trabalho à minha esposa que
sempre me incentiva a realizar constante
atividade física e dieta balanceada para
que futuramente não venha apresentar as
enfermidades aqui estudadas.
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AGRADECIMENTOS
Primeiramente, a Deus, que concede o dom da vida e permite o conhecimento e a
saúde necessários, sem os quais não conseguiria concluir essa jornada.
À minha família, que sempre me apoiou durante os momentos difíceis.
Ao Hospital Geral de Fortaleza, que me recebeu durante dois anos na Residência de
Gastroenterologia.
Ao Dr. Sérgio Pessoa, fonte de integridade, conhecimento e inspiração, pela
dedicação ao ensino de Medicina e por ter me acolhido na Residência de
Gastroenterologia.
À Dra. Andrea Benevides, que gentilmente aceitou em ser minha orientadora na
realização deste trabalho.
Às Dras. Gardênia Costa, Mariana Rolim, Rafaelle Marques, Ticiana Rolim e Sílvia
Romero, indispensáveis ao completo êxito de término da Residência.
Às colegas residentes Débora, Camila e Renata, que muito me ajudaram no
preenchimento do protocolo de pesquisa.
Aos pacientes, sem os quais não seria possível a realização deste trabalho.
A todos que, direta ou indiretamente, contribuíram para a concretização deste estudo.
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RESUMO
Introdução. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é a enfermidade
crônica do fígado mais comum na atualidade, devendo se tornar a principal causa de
transplante hepático a partir de 2020. A prevalência global da doença é estimada em
cerca de 20%, acometendo principalmente pacientes portadores de síndrome
metabólica. No Brasil, especialmente no Ceará, a Literatura ainda não dispõe de
publicações relevantes relacionadas ao tema, ocasionando escassez de dados
epidemiológicos sobre DHGNA. O principal objetivo deste trabalho é descrever as
características clínicas e epidemiológicas de pacientes diagnosticados com DHGNA
em um hospital terciário de Fortaleza.
Métodos. Trata-se de um estudo transversal e descritivo que incluiu pacientes
assistidos ambulatorialmente no período de julho a dezembro de 2018. Indivíduos com
histórico de etilismo ou outras hepatopatias crônicas foram excluídos. Dados
demográficos e antropométricos, presença de comorbidades e resultados de exames
laboratoriais foram coletados em formulário próprio padronizado. Também foi
estimado o grau de fibrose hepática através de elastografia hepática transitória.
Resultados. Um total de 83 pacientes foi selecionado para participar da pesquisa. A
média de idade foi de 56,5 anos, com maior prevalência de DHGNA em mulheres
(80,7%). Apenas 12% dos pacientes avaliados apresentaram IMC normal.
Dislipidemia (93%), HAS (78%) e DM (58%) foram as comorbidades mais associadas
à DHGNA. Em relação às enzimas hepáticas, níveis elevados de fosfatase alcalina,
GT, AST e ALT foram observados em 63,5%, 42,3%, 45,1% e 45,1% dos pacientes,
respectivamente. Apenas AST apresentou correlação baixa e estatisticamente
significativa com fibrose hepática (p=0,021). Dos 60 indivíduos submetidos à
elastografia hepática, 65% exibiram pelo menos um grau de fibrose ao exame.
Aproximadamente 10% dos participantes já se apresentaram com cirrose clinicamente
estabelecida e apenas um paciente (1,2%) foi diagnosticado com carcinoma
hepatocelular.
Conclusão. Este estudo contribuiu com dados importantes sobre DHGNA no Ceará.
Em nosso serviço, a DHGNA foi mais frequente em mulheres obesas de meia-idade.
Dislipidemia destacou-se como a condição metabólica mais associada aos portadores
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de DHGNA. Fosfatase alcalina foi a enzima hepática mais alterada entre os
participantes da pesquisa. A fibrose hepática foi significativamente diagnosticada,
indicando o caráter progressivo da doença. As características da nossa população,
predominantemente obesa e rica em comorbidades metabólicas, podem contribuir
para esses resultados. Estudos prospectivos e com maior número de pacientes devem
ser realizados para ratificar os resultados aqui encontrados.
Palavras-Chave: Doença hepática gordurosa não alcoólica; Esteato-hepatite não
alcoólica; Cirrose hepática; Síndrome metabólica
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LISTA DE GRÁFICOS E TABELAS
TABELAS
Tabela 1: Condições que podem levar à esteatose hepática ----------------------------- 20
Tabela 2: Critérios diagnósticos de síndrome metabólica --------------------------------- 22
Tabela 3: Vantagens e desvantagens dos métodos de imagem na avaliação da
DHGNA ------------------------------------------------------------------------------------------------- 26
Tabela 4. Escala de Metavir ----------------------------------------------------------------------- 29
Tabela 5. Probabilidade de melhora da DHGNA com a perda de peso ---------------- 38
Tabela 6: Principais opções de tratamento para DHGNA --------------------------------- 41
Tabela 7: Resumo das alterações laboratoriais apresentadas pelos pacientes ----- 63
Tabela 8: Correlação e Teste de Independência em relação a Fibrose --------------- 68
GRÁFICOS
Gráfico 1: Distribuição dos participantes de acordo com o gênero ---------------------- 57
Gráfico 2: Distribuição dos participantes de acordo com a faixa etária ---------------- 57
Gráfico 3: Distribuição da população de acordo com o estado nutricional ------------ 59
Gráfico 4: Circunferência abdominal nos pacientes com DHGNA ----------------------- 60
Gráfico 5: Comorbidades mais associadas à DHGNA ------------------------------------- 62
Gráfico 6: Classificação da dislipidemia nos pacientes com DHGNA ------------------ 65
Gráfico 7: Avaliação do grau de fibrose de acordo com a elastografia hepática
transitória ----------------------------------------------------------------------------------------------- 69
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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS
AASLD – Associação Americana para Estudo de Doenças do Fígado
ALT – Alanina aminotransferase
AST – Aspartato aminotransferase
CCR – Receptores de quimiocina CC
CHC – Carcinoma hepatocelular
cm – Centímetro
DHGNA – Doença hepática gordurosa não alcoólica
DM – Diabetes mellitus
dL – Decilitro
DPP – Dipeptidil peptidase
EASL – Associação Europeia para Estudo do Fígado
FDI – Federação Internacional de Diabetes
g – gramas
GT – -glutamil-transferase
GLP – Peptídeo semelhante ao glucagon
HAS – Hipertensão arterial sistêmica
HCV – Vírus da hepatite C
HDL – Lipoproteína de alta densidade
HELLP – Hemólise, enzimas hepáticas elevadas e plaquetopenia
HGF – Hospital Geral de Fortaleza
IMC – Índice de massa corpórea
Kcal – Quilocalorias
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Kg – Quilograma
LDL – Lipoproteína de baixa densidade
mg – Miligramas
mL – mililitros
mmHg – milímetros de mercúrio
NAC – N-acetil-cisteína
NAFL – Fígado gorduroso não alcoólico
NASH – Esteato-hepatite não alcoólica
OCA – Ácido Obeticólico
PPAR – Receptor ativado por proliferador de peroxissoma
TNF – Fator de necrose tumoral
UDCA – Ácido Ursodesoxicólico
UI – Unidades internacionais
US – Ultrassonografia abdominal
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SUMÁRIO
1. Introdução ------------------------------------------------------------------------------------------- 12
2. Objetivos --------------------------------------------------------------------------------------------- 14
3. Metodologia ----------------------------------------------------------------------------------------- 15
4. Revisão de literatura ------------------------------------------------------------------------------ 18
4.1. Definição de DHGNA ---------------------------------------------------------------------- 18
4.2. Epidemiologia -------------------------------------------------------------------------------- 18
4.3. Classificação --------------------------------------------------------------------------------- 20
4.4. Fatores de risco ----------------------------------------------------------------------------- 21
4.5. Quadro clínico e diagnóstico ------------------------------------------------------------- 24
4.6. História natural e prognóstico ------------------------------------------------------------ 31
4.7. Tratamento ----------------------------------------------------------------------------------- 36
4.7.1. Tratamento não farmacológico ------------------------------------------------- 37
4.7.2. Tratamento farmacológico ------------------------------------------------------- 41
4.7.3. Tratamento cirúrgico --------------------------------------------------------------- 49
4.7.4. Perspectivas futuras --------------------------------------------------------------- 53
5. Resultados e discussão -------------------------------------------------------------------------- 56
5.1. Características demográficas ----------------------------------------------------------- 56
5.2. Características antropométricas e estado nutricional ----------------------------- 58
5.3. Comorbidades ------------------------------------------------------------------------------ 61
5.4. Alterações laboratoriais ------------------------------------------------------------------ 63
5.5. Grau de fibrose à elastografia hepática transitória --------------------------------- 69
5.6. Limitações ao estudo ---------------------------------------------------------------------- 70
6. Conclusão ------------------------------------------------------------------------------------------- 72
7. Referências ----------------------------------------------------------------------------------------- 74
8. Apêndices ------------------------------------------------------------------------------------------- 84
9. Anexos ----------------------------------------------------------------------------------------------- 86
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1. INTRODUÇÃO
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo
acúmulo excessivo de tecido gorduroso no fígado, sendo definida pela presença de
esteatose em mais de 5% dos hepatócitos através de análise histológica, de acordo
com a Sociedade Europeia para Estudos do Fígado – EASL (2016). Associa-se,
primariamente, à resistência insulínica, devendo-se, para um diagnóstico preciso,
excluir o uso expressivo de álcool e as causas secundárias de esteatose hepática.
Segundo a Associação Americana para Estudo de Doenças do Fígado -
AASLD (2018), a incidência de DHGNA é crescente em todo mundo, principalmente
na região asiática. Em países ocidentais, a taxa de incidência é estimada em cerca de
28 casos a cada 1000 pessoas por ano. Calcula-se que a prevalência global de
DHGNA diagnosticada por ultrassonografia (US) seja de aproximadamente 25% e a
observada em biópsia hepática de 59%. Em obesos, o percentual de fígado gorduroso
pode chegar a 95%. No Brasil, a prevalência de esteatose hepática é, em média, 20%.
No Nordeste, estudos de Cruz et al. (2016) demonstraram que 29% dos indivíduos
submetidos à US apresentavam esteatose.
O espectro de gravidade da DHGNA engloba uma variedade de condições
distintas, podendo se apresentar desde uma simples esteatose sem sinais clínicos ou
repercussões laboratoriais até intensa inflamação do parênquima hepático, com o
desenvolvimento de cirrose e câncer de células hepáticas, conforme afirma o estudo
de Cotrim (2009).
A grande importância da DHGNA é seu potencial de evolução para formas
graves como cirrose hepática e carcinoma hepatocelular (CHC), gerando elevados
índices de morbimortalidade entre os portadores dessas condições.
Aproximadamente 20% dos pacientes com diagnóstico de DHGNA apresentam
inflamação do tecido hepático (esteato-hepatite). Desses, vinte a 45% podem evoluir
para cirrose hepática, principal fator de risco para o surgimento de CHC. Uma revisão
sistemática de 61 estudos estimou a incidência de 12,8% de CHC, ao longo de 3 anos,
em pacientes com cirrose por DHGNA, de acordo com Streba et al. (2015).
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A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é atualmente a causa mais comum
de doença hepática crônica no mundo, com previsão de se tornar a principal indicação
de transplante hepático a partir de 2020. Pacientes com NASH tem risco aumentado
para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares em comparação com a
população geral e com indivíduos que apresentam apenas esteatose simples,
proporcionando, assim, maiores taxas de mortalidade para esse grupo populacional.
Vários medicamentos têm sido propostos nos últimos anos para o
tratamento de DHGNA. Entretanto, ainda não há terapia considerada efetiva no
combate à evolução cirrotizante da doença. A principal linha de tratamento consiste
no controle dos fatores de risco, como diabetes mellitus (DM) e obesidade, com a
adoção de dietas especiais e atividade física regular.
Várias evidências mostram a importância clínica e epidemiológica da
DHGNA na atualidade. Conhecer as características dos portadores dessa condição e
os mecanismos relacionados à gênese da doença é fundamental para o diagnóstico
precoce, para o controle dos fatores de risco, para guiar estratégias de tratamento e
para reduzir a probabilidade de evolução para formas graves e letais da enfermidade.
No Serviço de Gastroenterologia do Hospital Geral de Fortaleza, é atendida,
mensalmente, uma quantidade significativa de pacientes com DHGNA, dada a
elevada prevalência da doença em nosso meio. Entretanto, ainda não há registros de
trabalhos que objetivem estudar essa população. A escassez de informações acerca
desse grupo populacional e a gravidade do impacto da DHGNA em termos de saúde
pública justificam, portanto, a realização deste trabalho científico.
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2. OBJETIVOS
2.1. Objetivo Geral
Descrever os aspectos clínico-epidemiológicos dos portadores de DHGNA
atendidos nos ambulatórios de gastroenterologia geral/hepatologia do Hospital Geral
de Fortaleza.
2.2. Objetivos Específicos
1 - Traçar o perfil epidemiológico dos pacientes.
2 - Determinar os fatores de risco mais relacionados.
3 - Definir o grau de fibrose hepática mais frequente.
4 - Verificar a relação entre fibrose hepática e enzimas hepáticas.
5 - Identificar as principais alterações laboratoriais apresentadas.
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3. METODOLOGIA
O presente trabalho consiste em um estudo observacional, transversal e
descritivo sobre o perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com DHGNA. As
informações foram obtidas pelo próprio pesquisador a partir de entrevistas e consultas
registradas no prontuário médico de pacientes assistidos nos ambulatórios de
gastroenterologia geral/hepatologia do Hospital Geral de Fortaleza (HGF) no período
de julho a dezembro de 2018. Assim, o HGF se configurou como o local de realização
da pesquisa.
Foram incluídos na pesquisa pacientes maiores de 18 anos que
apresentaram o diagnóstico de qualquer espectro de DHGNA primária (esteatose
simples, NASH, cirrose e CHC) atendidos no período de 01/07/2018 a 31/12/2018.
Para estabelecer o diagnóstico de DHGNA, foi utilizada a definição da AASLD (2018)
em sua última diretriz sobre o assunto, cujos critérios são expressos a seguir: (1)
presença de infiltração gordurosa no fígado observada por exame de imagem ou
através de histologia; (2) ausência de consumo marcante de álcool (mais que 21
drinques ou 294 g por semana para homens e 14 drinques ou 196 g para mulheres);
(3) inexistência de causas secundárias que induzam à esteatose hepática; (4)
ausência de outra condição que leve à doença hepática crônica.
O exame de imagem escolhido para demonstrar a infiltração gordurosa
hepática foi a US realizada nos últimos dois anos, em decorrência de sua boa
sensibilidade, sua ampla disponibilidade e de seu baixo custo. Para avaliar o consumo
de bebidas alcoólicas, os pacientes foram questionados ativamente durante as
consultas sobre a ingestão de álcool, sendo excluídos aqueles que referiram um
histórico de consumo de álcool maior que 21 drinques ou 294 g por semana para
homens e 14 drinques ou 196 g para mulheres.
Também ficaram de fora do estudo os pacientes portadores de DHGNA que
apresentaram outra doença hepática concomitante (hepatites virais, hepatite
autoimune, hepatite medicamentosa, hemocromatose, doença de Wilson,
esquistossomose, nódulos hepáticos benignos e malignos, colangite biliar primária e
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secundária, colangite esclerosante primária, deficiência de -1-anti-tripsina, entre
outras).
Da mesma forma, pacientes com possibilidade de esteatose hepática
secundária foram excluídos do estudo. De acordo com a AASLD (2018),
consideraram-se, como principais causas de esteatose secundária, as seguintes
condições: nutrição parenteral recente, abetalipoproteinemia, síndrome HELLP,
esteatose aguda da gravidez, síndrome de Reye, erros inatos do metabolismo e uso
de medicações (corticoides, tamoxifeno, ácido valpróico, anti-retrovirais, amiodarona,
metotrexate, bloqueadores de canal de cálcio, entre outros).
O grau de fibrose hepática foi estimado através de elastografia hepática
transitória (Fibroscan®), realizada em clínica externa ao Hospital Geral de Fortaleza,
sempre pelo mesmo profissional hepatologista.
Foram considerados cirróticos pacientes diagnosticados com grau de
fibrose F4 à elastografia ou com sinais clínicos, laboratoriais e ultrassonográficos
compatíveis com insuficiência hepática crônica (icterícia, ascite, aranhas vasculares,
eritema palmar, ginecomastia, sinais de hipertensão portal, hipoalbuminemia, tempo
de protrombina alargado, plaquetopenia, hiperbilirrubinemia, sinais de hepatopatia
crônica ao exame ecográfico).
Avaliou-se a presença de comorbidades nos pacientes selecionados para a
pesquisa, conforme a descrição a seguir. Consideraram-se hipertensos pacientes em
uso de medicação anti-hipertensiva. Já aqueles em tratamento com hipoglicemiantes
orais e/ou com exames laboratoriais compatíveis com diabetes (glicemia de jejum >
126 mg/dL e/ou hemoglobina glicosilada > 6%) foram considerados diabéticos. A
dislipidemia foi caracterizada em pacientes em uso de estatinas e/ou com alterações
laboratoriais compatíveis (hipertrigliceridemia > 150 mg/dL, LDL-colesterol > 130
mg/dL e HDL-colesterol < 40 mg/dL). Para o diagnóstico de hipotireoidismo, foram
considerados pacientes em uso de levotiroxina ou com aumento de hormônio
tireóideo-estimulante > 4 UI/mL.
Para acidente vascular encefálico, doença arterial coronariana, doença
renal crônica, osteoporose e outras comorbidades foram levados em consideração
informações do prontuário médico e da anamnese durante a consulta.
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As variáveis estudadas consistiram em idade, sexo, peso, estatura, índice
de massa corporal (IMC), circunferência abdominal (não foi considerada em pacientes
cirróticos, devido à possibilidade de a ascite superestimar o resultado), estágio da
DHGNA e a presença de comorbidades.
Além disso, exames laboratoriais também foram analisados, conforme
mostra o protocolo desenvolvido para esta pesquisa (Apêndice A). Os valores de
referência usados como base para a normalidade equivaleram aos adotados pelo
laboratório de análises clínicas do HGF (Anexo A).
Os dados foram analisados em bloco, pelo programa de software SPSS
versão 22.0, usando coeficiente de correlação de Pearson para variáveis contínuas e
teste do Qui-quadrado e coeficiente de correlação de Spearman para variáveis
categóricas.
Para embasamento científico do trabalho, foram pesquisados os termos
“non-alcoholic fatty liver disease”, “liver cirrhosis”, “hepatocellular carcinoma”,
“hepatopatia gordurosa não alcoólica”, “carcinoma hepatocelular” e “cirrose hepática”
nas bases de dados Pubmed e Scielo, sendo selecionadas as produções mais
relevantes dos 10 anos anteriores, com priorização das publicações dos últimos cinco
anos. As diretrizes sobre DHGNA de duas grandes e respeitadas associações para
estudo de doenças do fígado, AASLD (2018) e EASL (2016), e o Consenso Brasileiro
de DHGNA da Sociedade Brasileira de Hepatologia (2016) foram utilizados para
nortear os principais tópicos desse trabalho.
O autor declara a inexistência de conflitos de interesse na realização deste
projeto científico que possam influenciar o desenvolvimento e o resultado do trabalho.
A pesquisa iniciou-se apenas após a aprovação do comitê de ética do HGF, cuja folha
de aprovação encontra-se em anexo (Anexo C).
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4. REVISÃO DE LITERATURA
4.1 . Definição de DHGNA
De acordo com a AASLD (2018), a doença hepática gordurosa não alcoólica
(DHGNA) é definida pela presença de infiltração gordurosa (esteatose hepática) no
fígado, confirmada por exame de imagem ou histopatologia, após a exclusão de
causas secundárias de acúmulo de gordura, como consumo abusivo de álcool,
medicações esteatogênicas ou distúrbios hereditários.
A EASL (2016) caracteriza a existência de DHGNA pela presença de
esteatose em mais de 5% dos hepatócitos, de acordo com avaliação histológica, ou
por uma fração de gordura maior que 5.6% quando a análise é realizada por
ressonância nuclear magnética. O diagnóstico de DHGNA requer a exclusão de
causas secundárias e de consumo diário de álcool superior a 30 g para homens e 20
g para mulheres.
A DHGNA pode estar associada a alterações necro-inflamatórias do
parênquima hepático e fibrose, ocasionado uma situação denominada de NASH (non-
alcoholic steatohepatitis) que pode evoluir para cirrose e, mais raramente, para CHC.
A doença ocorre em pessoas sem histórico de consumo abusivo de álcool e que não
apresentam outras hepatopatias que expliquem a esteatose. A maioria dos casos está
relacionada com a síndrome metabólica, conforme indica o Consenso Brasileiro sobre
DHGNA da Sociedade Brasileira de Hepatologia (2016).
4.2 . Epidemiologia
A DHGNA é o distúrbio hepático mais comum nos países industrializados
ocidentais e deve ser, em pouco tempo, a principal causa de transplante hepático no
mundo. Bellentani (2017) estima que a prevalência média global é de 20%, variando
de 6 a 35% ao redor do mundo.
19
Em uma recente revisão sobre o tema, Younossi et al. (2017) apresentaram
uma prevalência global de DHGNA estimada em 24% e, na América do Sul, de
aproximadamente 35%. Acredita-se que estes números ainda possam ser maiores em
virtude de uma boa parte da população ainda não ter acesso aos serviços de saúde e
da crescente epidemia de obesidade principalmente nos países ocidentais.
Conforme elencaram Perumpail et al. (2017), vários trabalhos mostraram
diferentes prevalências de acordo com a população estudada e o método empregado
para o diagnóstico. Nos Estados Unidos, a DHGNA já é considerada a causa mais
comum de doença hepática crônica, afetando entre 80 e 100 milhões de indivíduos,
dos quais cerca de 25% evoluem para esteato-fibrose. Na Índia, a prevalência
estimada por US foi de 17%. Oriente Médio e América do Sul têm as maiores
prevalências de DHGNA, estimadas em 31% e 32%, respectivamente. A menor
prevalência encontra-se na África, calculada em aproximadamente 13,5%.
Dados sobre incidência de DHGNA são escassos. Calcula-se que 20 a 86
indivíduos por ano a cada grupo de 1000 pessoas serão acometidos pela doença, com
base na elevação de enzimas hepáticas e/ou análise por US, conforme indicaram
Marchesini e Mazzotti (2015). Observa-se que acomete mais frequentemente
pacientes do sexo masculino e acima de 50 anos, segundo Bernalreyes et al. (2019).
No Brasil, as informações epidemiológicas sobre DHGNA são insuficientes.
Muitos estudos procuraram avaliar a presença de DHGNA por métodos não invasivos,
como a US. Reis Júnior (2016) afirma que a prevalência de DHGNA varia de 18,1% a
41,5%, de acordo com a região do país analisada e o IMC da população estudada.
Na Bahia, estudos de Matteoni et al. (2011) demostraram a prevalência de
18% de esteatose hepática em pacientes que realizaram US. Desses, pouco mais de
50% eram homens.
Em Aracaju, estado de Sergipe, Cruz et al. (2016) avaliaram pacientes
submetidos à US e encontraram uma prevalência de DHGNA na população estudada
de 29,1%, sendo maior no gênero masculino, com a mediana de idade, entre
portadores de esteatose, de 46 anos.
Durante a revisão de literatura, não foram encontrados dados
epidemiológicos sobre DHGNA referentes ao estado do Ceará.
20
4.3 . Classificação
Com relação à etiologia, a EASL (2016) classifica a DGHNA em primária ou
secundária. A doença primária se associa a fatores de risco metabólicos e
componentes da síndrome metabólica. A DHGNA secundária, entretanto, ocorre na
vigência de outras condições (hepatopatias ou não) que podem levar ao
desenvolvimento de esteatose hepática. Vale lembrar que as duas formas de DHGNA
podem coexistir em um mesmo paciente, sendo, por vezes, difícil diferenciar qual
componente predomina nesses casos.
Condições que podem levar à DHGNA secundária, de acordo com a EASL
(2016):
Tabela 1: condições que podem levar à esteatose hepática segundo EASL, 2016.
Quanto aos aspectos histológicos, a DHGNA pode ser classificada em
fígado gorduroso não alcoólico (NAFL) e NASH, de acordo com a AASLD (2018).
A AASLD (2017) define NAFL pela presença de mais de 5% de esteatose
hepática sem evidência de lesão hepatocelular na forma de balonização dos
hepatócitos ou de fibrose. Nesses casos, o risco de progressão para cirrose e falência
Condições que podem levar à esteatose hepática
Doença hepática induzida por fármacos
Hepatite C (genótipo 3)
Hemocromatose
Hepatite autoimune
Doença celíaca
Doença de Wilson
Hipopituitarismo
Hipotireoidismo
Inanição
Nutrição parenteral
Alterações congênitas do metabolismo
21
hepática é mínimo. Já a NASH é caracterizada pela presença de mais de 5% de
esteatose hepática com inflamação e lesão hepatocitária (balonização), com ou sem
a existência de fibrose. A NASH é uma condição que pode evoluir para cirrose
hepática e CHC.
Apesar de seu potencial evolutivo para formas graves e letais de doença
hepática, a exata taxa de prevalência de NASH é desconhecida na população
mundial. Entretanto, alguns pesquisadores tentaram avaliar a prevalência da doença
a partir de dados epidemiológicos de algumas populações. Nesse contexto, de acordo
com Younossi et al. (2017), a prevalência de NASH em pacientes portadores de
DHGNA nos Estados Unidos é de 21%. Assim, pode-se estimar que a prevalência de
NASH na população norte-americana é de 3 a 4%. Nesses indivíduos, as
comorbidades mais associadas à NASH foram obesidade (82%), DM tipo 2 (48%),
hiperlipidemia (82%), síndrome metabólica (76%) e hipertensão arterial sistêmica
(HAS - 70%).
As taxas de mortalidade em pacientes com NASH são maiores quando
comparadas à população normal, demostrando-se a importância de se estadiar a
DHGNA de acordo com o seu comportamento histopatológico. Doença cardiovascular
é a causa mais comum de óbito, seguida por complicações da cirrose hepática e CHC,
conforme indica a Sociedade Brasileira de Hepatologia (2016).
4.4 . Fatores de risco
A DHGNA primária está relacionada à resistência aumentada à insulina e
aos componentes da síndrome metabólica. Desta forma, comorbidades como DM,
obesidade, dislipidemia e HAS são os principais fatores de risco para o
desenvolvimento de esteatose hepática.
Em adultos, a associação entre doença cardiovascular isquêmica e
obesidade está bem constituída. Essa relação, levou à criação do termo “síndrome
metabólica” para determinar aquelas pessoas que teriam mais chances de
desenvolver eventos cardiovasculares em decorrência dos componentes da
síndrome. Dentre os fatores incluídos na síndrome metabólica, estão obesidade
22
visceral, dislipidemia aterogênica, HAS e a resistência à insulina. Entretanto, outras
entidades como a NASH e a apneia obstrutiva do sono estão comumente associadas
à síndrome metabólica, conforme indica a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e
Metabologia (2017).
Vários parâmetros são utilizados para o diagnóstico de síndrome
metabólica. No Brasil, adota-se mais frequentemente os critérios da Federação
Internacional de Diabetes - FDI (2005), indicados na tabela abaixo:
Componente Referência
Triglicerídeos
> 150 mg/dL ou tratamento
de dislipidemia
HDL-colesterol
< 40 mg/dL em homens; < 50 mg/dL em mulheres
Pressão arterial
Pressão arterial sistólica >
130 mmHg ou pressão arterial diastólica > 85
mmHg ou tratamento de HAS
Glicemia
> 100 mg/dL ou DM
Circunferência abdominal
> 94 cm em homens
europídeos e > 90 em asiáticos;
> 80 cm em mulheres Tabela 2: critérios diagnósticos de síndrome metabólica, segundo a FDI.
Para o diagnóstico de síndrome metabólica, é obrigatória a presença de
obesidade central, medida através da circunferência abdominal, e mais dois dos
outros quatro critérios.
Em uma recente publicação sobre DHGNA e síndrome metabólica, Kim,
Touros e Kim (2018) descreveram a íntima relação entre as duas condições e
mencionaram um estudo no qual a prevalência de síndrome metabólica em pacientes
23
com DHGNA cresceu de acordo com o aumento do IMC da população analisada,
passando de 18% em pacientes com peso normal para 67% em obesos com DHGNA.
Os autores também alertaram que a presença de síndrome metabólica foi associada
ao desenvolvimento mais frequente de NASH e fibrose grave. Atualmente, a NASH é
considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica, de acordo com
Nalbantoglu e Brunt (2014).
O aumento do número de pessoas obesas nas últimas décadas vem
alertando para o crescimento de DHGNA na população geral. Por outro lado, apesar
de a obesidade ser o fator mais importante para o desenvolvimento de DHGNA,
algumas pessoas com IMC normal podem desenvolver esteatose hepática. Encontra-
se, na literatura, a prevalência estimada de esteatose em 6% da população com peso
normal, conforme indicaram Leon et al (2014).
A AASLD (2018) considera a obesidade (IMC excessivo e obesidade
visceral) como o fator de risco mais associado à DHGNA, cuja relação é a mais bem
documentada na literatura. De fato, todo espectro de obesidade, desde sobrepeso
até obesidade mórbida, pode estar associado com esteatose hepática. Singh, Osna e
Kharbanda (2017) citam que a proporção de pacientes obesos com DHGNA pode
variar de 75 a 92% a depender da população estudada.
O DM, especialmente o tipo 2, é outro fator fortemente relacionado ao
desenvolvimento de DHGNA. A prevalência de DHGNA em diabéticos pode chegar a
75%. Além disso, pacientes diabéticos portadores de DHGNA podem desenvolver
NASH em torno de 63 a 87%. Fibrose avançada é frequente nesses indivíduos,
acometendo 34 a 60% dos pacientes com DHGNA e DM. Por último, DM pode
aumentar em até 3 vezes o risco de desenvolvimento de CHC em indivíduos com
esteatose. Diante dessas evidências, Corey et al. (2016) publicaram sobre a
imperativa necessidade de rastreio de NASH em pacientes diabéticos.
Dislipidemia, caracterizada pela diminuição do HDL-colesterol e/ou
aumento dos triglicerídeos, é outro componente da síndrome metabólica
frequentemente encontrado em pacientes com DHGNA. A AASLD (2018) destaca
que a prevalência de DHGNA em pacientes dislipidêmicos seja estimada em
aproximadamente 50%. Katsiki, Mikhailidis e Mantzoros (2016) organizaram uma
atualização sobre dislipidemia e DHGNA e consideraram que a dislipidemia
24
aterogênica que ocorre em DHGNA pode ser responsável pelo aumento de doenças
cardiovasculares em pacientes com esteatose hepática. Além disso, indivíduos com
NASH podem ter concentrações mais elevadas de LDL-colesterol e lipemia pós-
prandial, contribuindo para o maior risco cardiovascular se comparados a indivíduos
com esteatose simples.
A HAS, isolada ou como componente da síndrome metabólica, também é
encontrada em pacientes com DHGNA. Lonardo et al. (2018), ao estudarem a relação
entre DHGNA e HAS, demonstraram uma forte associação entre as duas condições e
destacaram que até 50% dos pacientes hipertensos podem ter DHGNA.
Excluindo-se os clássicos componentes relacionados à síndrome
metabólica, a AASLD (2018) também destaca o sexo masculino como fator de risco
para DHGNA, sendo a prevalência de esteatose hepática duas vezes maior em
homens. Com relação a aspectos étnicos, indivíduos hispânicos tem uma prevalência
maior de DHGNA quando comparados a negros não hispânicos.
Por último, a AASLD (2018) cita condições emergentes que podem ser
consideradas fatores de risco para desenvolvimento de DHGNA, como apneia
obstrutiva do sono, psoríase, hipotireoidismo, hipogonadismo, hipopituitarismo e
ressecção pancreático-duodenal.
4.5 . Quadro clínico e diagnóstico
De acordo com as diretrizes da Associação Americana de Gastroenterologia
(2012), a DHGNA primária é diagnosticada quando os quatro critérios a seguir estão
presentes: (1) presença de infiltração gordurosa no fígado observada por exame de
imagem ou através de histologia; (2) ausência de consumo marcante de álcool (>21
drinques por semana para homens e 14 drinques para mulheres); (3) inexistência de
causas secundárias que levem à esteatose hepática; (4) ausência de outra condição
que cause doença hepática crônica.
Clinicamente, a maioria dos pacientes com DHGNA é assintomática. Em
geral, a doença é descoberta acidentalmente durante a realização de exames
25
laboratoriais e/ou US de rotina. A anamnese é importante para investigar o consumo
etílico, uso de medicamentos e a presença de comorbidades. Dentre as principais
queixas que o paciente com DHGNA pode apresentar, destacam-se a fadiga,
desconforto no quadrante superior direito e sintomas relacionados à descompensação
de comorbidades, como o DM.
Com relação ao exame físico, Zaterka e Eisig (2016) mencionam que a
alteração mais encontrada é o sobrepeso, variando de 56 a 79%, seguido de pressão
arterial elevada e adiposidade visceral. De acordo com os autores, a hepatomegalia
pode estar presente em até 75% dos pacientes. A presença de icterícia, aranhas
vasculares, ginecomastia, eritema palmar, esplenomegalia e edema de membros
inferiores indica uma doença mais grave e possivelmente a existência de insuficiência
hepática crônica.
A EASL (2016) recomenda uma avaliação laboratorial abrangente nos
pacientes com suspeita de DHGNA. São indicados os seguintes exames laboratoriais:
hemograma, enzima hepáticas (AST, ALT e GT), sorologias para hepatites B e C,
ferritina, saturação de transferrina, testes para doença de Wilson, hepatopatia auto-
imune, dosagem de -1-antitripsina, rastreio para doença celíaca, função tireoidea,
glicemia de jejum, hemoglobina glicosilada, teste oral de tolerância à glicose, insulina,
perfil lipídico e ácido úrico. Para completar a avaliação, deve-se realizar US.
Sobre os achados laboratoriais em pacientes com DHGNA, Zaterka e Eisig
(2016) expõem que elevações leves a moderadas de ALT e AST (até quatro vezes o
limite superior da normalidade) são a alteração laboratorial mais frequentemente
encontrada. A DHGNA é considerada a causa mais comum de aumento persistente e
inexplicado de ALT. Até 50% dos pacientes podem apresentar elevação de GT e
cerca de um terço, de fosfatase alcalina. Os autores alertam para o desenvolvimento
de cirrose quando há a presença de hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e tempo de
protrombina alargado. Outras alterações que podem ser encontradas são o perfil
lipídico e glicêmico descompensados.
Embora nenhum método de imagem tradicional seja capaz de diferenciar
esteatose simples de NASH ou indicar graus iniciais de fibrose hepática, US,
tomografia computadorizada e ressonância nuclear magnética podem ser utilizadas
no diagnóstico de DHGNA. Em uma revisão sobre avaliação radiológica em DHGNA,
26
Lee (2014) destaca (tabela 3) as principais vantagens e desvantagens dos exames de
imagem usados na avaliação da esteatose hepática.
Método Vantagem Desvantagem Aplicação clínica
Ultrassonografia Amplamente
disponível, fácil de realizar, baixo custo
Operador dependente,
precisão limitada no diagnóstico de
esteatose leve
Triagem
populacional. Exame inicial para
pacientes com suspeita de DHGNA
Tomografia computadorizada
Amplamente disponível, fácil de
realizar, baixo custo
Uso de radiação ionizante. Precisão
limitada no diagnóstico de esteatose leve
Detecção de
esteatose hepática moderada a grave em candidatos a doadores para
transplante hepático
Ressonância magnética
Altamente preciso e reprodutível para
mensurar a gordura hepática
Alto custo. Longo tempo de exame
Acompanhamento da resposta após a
terapia na prática ou ensaios clínicos
Ressonância magnética com espectroscopia
Altamente preciso e reprodutível para
mensurar a gordura hepática
Alto custo, longo tempo de exame,
avaliação de pequena porção do
fígado, necessidade de
profissional experiente para
aquisição e análise das imagens
Acompanhamento da resposta após a
terapia na prática ou ensaios clínicos
Tabela 3: vantagens e desvantagens dos métodos de imagem na avaliação da DHGNA (Lee, 2014).
A US é, sem dúvida, o exame de imagem mais utilizado em DHGNA. É uma
ferramenta não invasiva, amplamente disponível e precisa na detecção de DHGNA.
A ecografia deve ser usada como teste diagnóstico de primeira linha em pacientes
com enzimas hepáticas anormais, quando outras causas de doença hepática são
excluídas. É um método sensível e confiável que pode reduzir a necessidade de
biópsia hepática em um ambiente clínico reconhecidamente apropriado.
27
Os fatores de risco clínicos, quando utilizados com achados
ultrassonográficos, apresentam alta acurácia na identificação de pacientes com
DHGNA. Com base nesses elementos, Khov (2014) propôs um algoritmo diagnóstico
(figura 1) para pacientes com suspeita de DHGNA, que considera a importância
relativa entre os achados ultrassonográficos característicos e os fatores de risco
clínicos, com o objetivo de diagnóstico de DHGNA, evitando a realização de biópsia
hepática.
Para usar o algoritmo, hepatites virais, doença hepática autoimune, doença
hepática alcoólica e condições genéticas devem ser excluídas. Os fatores de risco
incluem qualquer uma das condições: DM, IMC maior que 30, hepatomegalia e
hiperlipidemia. As alterações ecográficas abrangem as seguintes características:
rápida atenuação da imagem a 4-5 cm de profundidade; ecogenicidade difusa,
principalmente mais intensa nos primeiros 2-3 cm de profundidade; fígado
uniformemente heterogêneo; tecido subcutâneo espesso (> 2 cm); o fígado
preenchendo todo o campo sem bordas visíveis.
Ainda de acordo com Khov (2014), o nível normal de alanina ALT sozinho
não foi suficiente para excluir esteatose hepática significativa. No entanto, a razão
entre aminotransferases (AST / ALT) maior que 1 tem sido associada à fibrose
avançada na biópsia hepática. O reconhecimento de fatores clínicos apropriados em
conjunto com os achados ultrassonográficos característicos pode levar a um
diagnóstico acurado da DHGNA sem o uso de testes invasivos, além de identificar os
indivíduos que devem passar por uma biópsia hepática.
28
Figura 1. Algoritmo de diagnóstico para a suspeita de DHGNA. Adaptado de KHOV (2014).
A DHGNA engloba um espectro de achados histológicos, incluindo
esteatose simples não complicada, esteatose com lesão hepatocitária e inflamação
com ou sem fibrose (NASH) e cirrose hepática. Segundo a EASL (2016), a biópsia
hepática é único procedimento capaz de diferenciar adequadamente a esteatose
simples da NASH e seus graus variados de fibrose.
De acordo com Nalbantoglu e Brunt (2014), as indicações gerais para
realização de biópsia hepática em pacientes com DHGNA são reservadas para os
casos em que há dúvida diagnóstica, para excluir outras doenças do fígado que
possam existir simultaneamente com DGHNA e para realizar o estadiamento da lesão
29
hepática para fins de tratamento e prognóstico. A última indicação inclui a atividade
necro-inflamatória, potencialmente reversível, e a intensidade da fibrose com seus
graus variados de remodelação, teoricamente menos reversível.
Petitclerc et al. (2016) mostram em sua publicação que vários sistemas de
estadiamento de fibrose hepática foram propostos de acordo com a doença
subjacente. A escala de pontuação de Metavir, considerada principalmente em casos
de Hepatite B e C, é indiscutivelmente a mais usada na atualidade. O sistema de
Metavir classifica a fibrose hepática em uma escala de 0 a 4 através da avaliação
visual da quantidade e da distribuição de tecido fibroso no corte histopatológico,
conforme mostra a tabela 4.
Metavir Descrição
F 0
Ausência de fibrose hepática
F 1
Fibrose leve. Presença de fibrose
portal, sem septos
F 2
Fibrose significativa. Presença de fibrose portal com alguns septos
F 3
Fibrose severa. Presença de fibrose
portal com numerosos septos
F 4
Cirrose hepática, com fibrose difusa
e distorção arquitetural
Tabela 4. Escala de Metavir. Adaptada de Bedossa e Pounard (1996).
A biópsia hepática é capaz de diferenciar NAFL de NASH e ainda
diagnosticar com elevada acurácia a existência de cirrose. Entretanto, não é
recomendada rotineiramente devido ao risco de complicações graves. De acordo com
Tapper e Lok (2017), as principais limitações são o risco de eventos adversos (dor
intensa, lesão de outros órgãos, sangramento grave e óbito), custo alto e erro de
amostragem já que a DHGNA pode não acometer o fígado homogeneamente e o
fragmento coletado ser insatisfatório. Em consequência disso, vários métodos não
30
invasivos foram desenvolvidos para estimar o grau de fibrose hepática, entre os quais,
destaca-se a elastografia.
De acordo com Lee (2014), a elastografia por US ou por ressonância
magnética está emergindo como um método promissor em diagnosticar fibrose
hepática e, por consequência, NASH. A elastografia avalia a rigidez hepática através
da medição da velocidade da onda de cisalhamento gerada por US ou ressonância
magnética ao passar pelo fígado. Várias técnicas de elastografia por US foram
desenvolvidas, de acordo com o método de cisalhamento e com a geração e a
captação de ondas ultrassônicas. Inicialmente, a elastografia foi aplicada para a
avaliação de fibrose e pacientes com hepatite viral crônica. Porém, nos últimos anos,
o seu uso vem sendo expandido para outras doenças do fígado, incluindo DHGNA.
Dentre os diversos métodos de elastografia por US, sobressai-se a
elastografia hepática transitória, conhecida comercialmente como FibroScan®. Nesse
exame, a velocidade de propagação da onda ultrassônica está diretamente
relacionada à rigidez hepática, de acordo com a lei de Hook (velocidade das ondas de
cisalhamento que viajam através de um objeto elástico é proporcional à rigidez do
objeto). Deste modo, quanto mais duro for o meio, mais rápido a onda se propagará.
Na prática clínica, conforme amenta o grau de fibrose no fígado, mais rapidamente a
onda se deslocará através do parênquima hepático.
Tsai e Lee (2018) afirmam que, em comparação coma biópsia hepática, a
elastografia hepática transitória apresenta várias vantagens: método não invasivo,
indolor, seguro e sem risco de complicações, reprodutível, rápido e pode ser aplicado
como ferramenta de triagem e para monitorar a progressão da doença hepática.
Os autores também destacam as limitações do método que podem
prejudicar a avaliação da fibrose hepática. Pacientes obesos com circunferência
abdominal aumentada (IMC > 30 Kg/m²), presença de ascite volumosa, espaços
intercostais estreitos e inexperiência do examinador foram os determinantes mais
importantes para o surgimento de resultados não confiáveis. Além disso, algumas
situações podem superestimar o grau de fibrose hepática como hepatite ativa ou
inflamação aguda (ALT maior que cinco vezes o limite superior da normalidade),
colestase e insuficiência cardíaca congestiva.
31
Hashemi, Alavian e Gholami-Fesharaki (2016) desenvolveram uma revisão
sistemática e metanálise sobre a realização de elastografia hepática transitória
(FibroScan®) para o diagnóstico de fibrose na DHGNA, constituindo um total de sete
publicações e 698 pacientes submetidos ao exame. Os resultados do estudo
indicaram que quanto maior o grau de fibrose hepática melhores serão a
especificidade, a sensibilidade e o valor preditivo negativo da elastografia no
diagnóstico de fibrose em pacientes com DHGNA. Os autores concluíram que em
pacientes com fibrose avançada, a elastografia terá resultados mais reais, próximos à
biópsia hepática. O estudo também forneceu evidências de que o uso da elastografia
transitória na detecção de fibrose nos casos de DHGNA tem alta precisão e pode ser
uma boa alternativa à biópsia hepática em pacientes que não querem ou não devem
se submeter a procedimentos invasivos.
Em resumo, o diagnóstico de DHGNA requer uma ampla avaliação do
paciente e de seus fatores de risco, incluindo todos os componentes da síndrome
metabólica e o risco cardiovascular. O uso de exames de imagem, como a US, é
importante para a avaliação global do parênquima hepático, para estimar a
intensidade da infiltração gordurosa e para auxiliar no diagnóstico de outras causas
de hepatopatia crônica. A determinação do grau de fibrose hepática, seja por meio
não invasivo, como a elastografia hepática transitória, ou invasivo, como a biópsia
hepática, é fundamental para estabelecer o principal fator determinante da progressão
da doença e desenvolvimento de cirrose hepática.
4.6 . História natural e prognóstico
Nos últimos anos, vários estudos descreveram a história natural da DHGNA.
A AASLD (2017), fez uma compilação dos principais resultados relacionados ao
assunto e ressaltou que taxa de mortalidade na população com DHGNA é maior do
que em indivíduos sem esteatose, destacando-se a doença cardiovascular como
primeira causa de morte em pacientes com DHGNA, independentemente de outras
comorbidades metabólicas. Além disso, evidências sugerem que pacientes com
NASH, especialmente aqueles com algum grau de fibrose, apresentam risco
32
aumentado de desfechos desfavoráveis, como cirrose, câncer hepático e incremento
da mortalidade relacionada à doença hepática.
Já é bem consolidada na literatura a forte relação entre DHGNA e o aumento
do risco cardiovascular. Muitos estudos corroboram com a afirmação de que pacientes
com esteatose hepática morrem mais de doenças cardiovasculares do que a
população normal. Brea e colaboradores (2016) publicaram uma ampla revisão sobre
o assunto e concluíram que existe uma clara associação entre DHGNA, doenças
cardiovasculares, alterações estruturais e funcionais do miocárdio, encerrando um
aumento na morbi-mortalidade cardiovascular global neste grupo populacional. Na
prática clínica, o fato de a DHGNA ser reconhecidamente um gatilho amplificador do
risco cardiovascular deve alertar ao médico, frente à detecção casual de esteatose
hepática em uma US de rotina, para investigar a coexistência de fatores de risco
metabólicos subjacentes.
A DHGNA é, em boa parte dos casos, uma enfermidade lenta e progressiva
e a maioria dos pacientes acometidos dificilmente desenvolverá doença hepática
terminal. Porém, estabelecer quais indivíduos com DHGNA desenvolverão
complicações relacionadas ao fígado no futuro e quando isso ocorrerá é uma tarefa
extremamente difícil. Segundo Ekstedt, Nasr e Kechagias (2017), o maior risco de
desenvolver complicações relacionadas ao fígado é observado em pacientes idosos
diabéticos e o mais forte preditor de mortalidade relacionado à doença hepática é o
estágio de fibrose avançada.
Bellentani (2017) considera em sua revisão sobre epidemiologia da DHGNA
que, além da evidência histológica de inflamação hepática, outros fatores têm sido
associados à rápida progressão da doença ou desenvolvimento de cirrose. São eles:
idade avançada, DM, aumento das aminotransferases séricas, presença de balonismo
e sinais de fibrose na biópsia hepática, IMC > 28 Kg/m², maior índice de adiposidade
visceral avaliado pela circunferência abdominal e consumo pesado de álcool.
Comumente, costuma-se dividir a DHGNA em dois subgrupos histológicos:
NAFL e NASH. A NAFL, na maior parte dos casos, não evoluiu para formas graves
de doença hepática e não confere maiores repercussões clínico-patológicas. A NASH,
todavia, pode progredir para estágios graves de doença hepática, como fibrose
severa, cirrose descompensada e CHC. Estes et al. (2018), em um estudo sobre a
33
estimativa de progressão de DHGNA/NASH em oito países, consideraram o modelo
de evolução da doença de acordo com a figura 2.
Younossi et al. (2018) reforçam que a minoria dos pacientes com DHGNA
evoluem para cirrose, CHC ou morte relacionada ao fígado. Os autores relatam que a
maioria dos estudos de longo prazo sugerem que a esteatose simples evolui para
NASH em aproximadamente 20% dos casos. Dos pacientes com NASH, cerca de 15
a 20% podem desenvolver doença hepática progressiva e cirrose. Por outro lado,
alguns pacientes com NASH e fibrose têm a doença hepática revertida. As
circunstâncias exatas pelas quais a lesão hepática dos pacientes com NASH
consegue progredir ou regredir ainda não estão bem esclarecidas. No entanto, em
geral, o curso progressivo da NASH está intimamente ligado ao crescente número de
comorbidades metabólicas, especialmente DM tipo 2.
Os pacientes que desenvolvem cirrose e/ou CHC podem ser candidatos ao
transplante hepático. Estudos mostram que a DHGNA e suas complicações devem se
tornar a principal causa de transplante hepático no mundo ocidental a partir de meados
da década de 2020. Younossi et al. (2018) avaliaram os principais motivos de
transplante hepático nos Estados Unidos e concluíram que as causas mais comuns
(Hepatites B e C) vem gradativamente perdendo espaço para a NASH, que
34
representa, atualmente, a etiologia de 18% dos pacientes listados por CHC. De acordo
com os autores, desde 2002 a prevalência de CHC em candidatos a transplante
hepático por NASH aumentou 11,8 vezes, enquanto que essa taxa cresceu 6 vezes
para hepatite B, 3,4 para doença alcoólica e 2,3 para hepatite C.
De acordo com Mishra e Younossi (2012), os resultados do transplante
hepático em pacientes cirróticos por NASH são semelhantes àqueles com outras
hepatopatias crônicas. A sobrevida em 5 anos pós-transplante variou de 71 a 75% e
a recorrência de DHGNA no fígado transplantado também se mostrou usual,
ocorrendo em 20 a 33% dos casos. A história natural da DHGNA encontra-se
esquematizada na figura abaixo.
Figura 3. História natural da DHGNA, adaptado de Mishra e Younossi (2012).
Recentemente, Hagström et al. (2017) avaliaram o desfecho clínico em 646
pacientes com DHGNA confirmada por biópsia durante um período médio de
seguimento de 20 anos. O mais forte preditor para o desenvolvimento de futuras
complicações relacionadas ao fígado foi o estágio de fibrose no início do estudo. O
História natural da DHGNA
35
tempo médio em que até 10% dos pacientes desenvolveram doença hepática grave
foi entre 31 e 36 anos em pacientes sem fibrose ou fibrose no estágio 1, 19 anos no
estágio 2 da fibrose e 6 anos no estágio 3. O tempo médio em que até 10% dos
pacientes desenvolveram descompensação da cirrose foi de 6 anos.
Atualmente, muitos casos de cirrose sem causa definida (cirrose
criptogênica) são considerados como consequência de NASH. Ao longo dos anos,
estudos demonstraram através de biópsia hepática que pacientes portadores de
cirrose criptogênica apresentavam, na verdade, alterações hepáticas compatíveis
com NASH. Obesidade e DM tipo 2 estão presentes em até 70% dos pacientes com
cirrose criptogênica, taxas comparáveis aos pacientes com NASH. Vernon, Baranova
e Younossi (2011) apresentam esses dados em uma revisão sobre a história natural
da DHGNA e acrescentam, ainda, que outras características relacionadas à síndrome
metabólica como dislipidemia e HDL-colesterol baixo são significativamente maiores
em pacientes diagnosticados com cirrose criptogênica.
O carcinoma de células hepáticas, ou CHC, é uma complicação que pode
ser consequência da progressão da DHGNA, especialmente em pacientes com fibrose
severa e cirrose. A AASLD (2017) cita que a DHGNA é a terceira causa desse tipo de
câncer nos Estados Unidos e que, em razão da crescente epidemia de obesidade nos
países ocidentais, a incidência de CHC relacionado à DHGNA pode aumentar a uma
taxa anual de até 9%. É importante destacar, também, que a esteatose hepática
configura-se como um fator de risco independente para desenvolvimento de CHC,
mesmo na ausência de cirrose. Desse modo, vários estudos epidemiológicos têm
associado a obesidade e o DM tipo 2 ao risco de desenvolver CHC, conforme expõe
a EASL (2016).
Lindenmeyer e McCullough (2018) relatam que a incidência anual de CHC
em pacientes com esteatose hepática foi estimada em 0.44 a cada 1000 indivíduos.
Porém, se forem levados em consideração apenas pacientes com NASH, a taxa de
incidência anual salta para 5.29 a cada 1000 pessoas. Epidemiologicamente, quando
comparados a outras causas de cirrose hepática, pacientes com CHC atribuídos à
DHGNA tendem a ser mais velhos e do sexo feminino. Observa-se que pacientes com
DHGNA e CHC tiveram uma menor sobrevida após o diagnóstico, mais eventos
cardiovasculares e maior probabilidade de mortalidade relacionada ao câncer de
36
fígado do que pacientes sem DHGNA. Por fim, os autores enfatizam o surgimento de
CHC em pacientes com síndrome metabólica e DHGNA, sem cirrose. Como
consequência, nesses pacientes, o CHC é frequentemente diagnosticado em um
estádio mais avançado, encerrando pior prognóstico e aumento da mortalidade.
Há, na literatura, uma escassez de dados sobre resolução completa da
DHGNA. O maior obstáculo reside na necessidade de biópsia hepática para confirmar
o desaparecimento da esteatose após um tratamento considerado bem-sucedido. De
acordo com Mishra e Younossi (2012), os dados mais relevantes sobre esse contexto
vem da população submetida à cirurgia bariátrica. Os autores citam dois trabalhos em
que foi comprovada a melhora da DHGNA. No primeiro, de 91 pacientes biopsiados
no momento da cirurgia bariátrica, 65 apresentaram diminuição da infiltração
gordurosa em biópsia realizada no seguimento ambulatorial. No outro estudo, de 90
pacientes biopsiados no procedimento cirúrgico, 18% mantiveram o mesmo grau de
esteatose, 28% apresentaram melhora da esteatose e 54% reverteram para tecido
hepático normal no momento da segunda biópsia.
4.7 . Tratamento
O manejo da DHGNA deve consistir no tratamento da doença hepática e de
suas variantes, bem como do quadro metabólico e das comorbidades que a grande
maioria dos pacientes apresenta. O controle da obesidade, hiperlipidemia e do DM
tipo 2 deve ser o foco primordial do tratamento, tendo como base as modificações do
estilo de vida.
A fisiopatologia e o significado clínico dos vários elementos moleculares
que produzem as alterações hepáticas na DHGNA são complexas e multifatoriais.
Entretanto, Oseini e Sanyal (2017) consideram que o desequilibro metabólico indutor
do acúmulo de gordura no fígado parece decorrer de três fatores principais: (1)
ampliação da disponibilidade de gordura para o fígado a partir do intestino pelo
aumento da ingestão ou fisiologia intestinal desregulada; (2) maior influxo de ácidos
graxos livres não esterificados principalmente do tecido adiposo branco e (3) aumento
da lipogênese hepática a partir do excesso de carboidratos e/ou hiperinsulinemia
37
relacionada ao aumento da resistência à insulina no tecido adiposo. Quando esses
processos não podem ser compensados por outras vias metabólicas, há uma
deposição de triglicerídeos e ácidos graxos livres nos hepatócitos, desencadeando
uma cascata de alterações fisiopatológicas que levam ao desenvolvimento de
NAFL/NASH.
Diante da variedade de vias envolvidas na patogênese da DHGNA e sua
íntima relação com a síndrome metabólica, diversas linhas de tratamento foram
propostas para pacientes com DHGNA, tendo como alvo pontos metabólicos
específicos dos processos celulares e moleculares que levam às alterações
histopatológicas da doença. Deste modo, deve-se considerar que o manejo da
DHGNA consiste no tratamento da doença hepática, com o principal objetivo de evitar
sua progressão e o surgimento de complicações graves, como cirrose e CHC.
Como os pacientes com DHGNA são frequentemente obesos e/ou tem
síndrome metabólica associada, o controle dessas condições passa ser o fator mais
importante no tratamento da DHGNA. Alterações no estilo de vida, como a prática de
atividade física regular, a perda de peso satisfatória e a adoção de uma dieta saudável
são os elementos primordiais e obrigatórios no manejo inicial da DHGNA. A EASL
(2016) recomenda que pacientes com esteatose simples, sem NASH ou fibrose,
podem receber apenas aconselhamentos de mudanças no estilo de vida, sem
farmacoterapia associada. Por outro lado, indivíduos com fibrose e alto risco de
progressão da NASH (maiores de 50 anos, diabéticos portadores de síndrome
metabólica e paciente com ALT persistentemente elevada) devem receber tratamento
farmacológico combinado.
4.7.1 Tratamento não farmacológico
O tratamento não farmacológico da DHGNA engloba as modificações no
estilo de vida, representadas pela adoção de dieta restritiva, realização de exercícios
físicos e diminuição do sedentarismo. A reversão de hábitos não saudáveis tem
impacto direto na redução de peso, considerado o principal fator colaborador para
melhora histológica da NASH. Além disso, a adoção de práticas benéficas à saúde
38
tem resultados na redução do risco cardiovascular global e auxilia no controle das
comorbidades relacionadas à síndrome metabólica.
Os benefícios da perda de peso no tratamento da DHGNA já são bem
estabelecidos na literatura. A EASL (2016), baseada em vários estudos populacionais,
recomenda que as intervenções no estilo de vida proporcionem uma perda de peso
entre 7 a 10% em indivíduos com excesso de peso/obesidade para acarretar melhora
histológica e das enzimas hepáticas. A tabela 5 mostra a probabilidade de melhora
da DHGNA gerada pela perda de peso em pacientes que se submeteram a
modificações do estilo de vida após um ano de intervenção, de acordo com Romero-
Gómez, Zelber-Sagi e Trenell (2017).
% de perda de peso/ Efeito
esperado Até 5% Entre 5 e 7% Entre 7 e 10%
Acima de 10%
Resolução da NASH
10% 26% 64% 90%
Regressão da fibrose (pelo menos um
estágio)
45% 38% 50% 81%
Melhora da esteatose
35% 65% 76% 100%
Tabela 5. Probabilidade de melhora da DHGNA com a perda de peso. Adaptado de Romero-gómez, Zelber-sagi e Trenell (2017).
A maneira mais comum de redução de peso é através da manutenção de
dieta balanceada e atividade física regular, gerando incremento na qualidade de vida
e no bem-estar geral, além de regressão da lesão histológica relacionada à DHGNA.
Em um estudo prospectivo realizado por Vilar-Gomez et al. (2015), 293 pacientes
diagnosticados com NASH por meio de biópsia foram encorajados a perder peso
através de modificações no estilo de vida durante 52 semanas. Após esse período,
39
uma nova biópsia hepática foi realizada para avaliar o impacto da redução de peso
nesses pacientes. Os resultados reforçaram os benefícios da perda de peso no
tratamento da DHGNA: um quarto dos indivíduos apresentaram resolução da NASH,
47% tiveram diminuição nos escores de atividade histológica da NASH e 19% exibiram
redução da fibrose. É importante destacar que, nesse estudo, a redução da atividade
histológica da NASH e da fibrose foi mais intensa em pacientes que perderam 10%
ou mais de massa corporal.
Com relação à dieta adequada, as recomendações da EASL (2016)
afirmam que a restrição energética deve ser considerada e o consumo abusivo de
produtos que provocam a DHGNA deve ser evitado (tais como os alimentos
processados, gorduras animais, excesso de carboidratos e bebidas ricas em frutose).
A composição de macronutrientes deve ser ajustada de acordo com a dieta
mediterrânea.
De acordo com a AASLD (2018), a realização de dieta com restrição calórica
está associada à mobilização de gordura no fígado e à redução do risco cardiovascular
a longo prazo. A composição específica de micronutrientes da dieta parece ser menos
importante do que o resultado final da perda de peso sustentada. Dados sugerem que
a redução da ingestão calórica em pelo menos 30% ou aproximadamente 750 a 1000
kcal por dia resulta em melhora da resistência à insulina e da esteatose hepática. A
Associação Americana também reforça a capacidade da dieta mediterrânea em
reduzir a esteatose hepática e recomenda a combinação de dieta hipocalórica (500 a
1000 kcal por dia) e exercício físico moderado para manter a perda de peso no
decorrer do tempo.
O exercício físico configura-se como uma das principais armas do
tratamento não farmacológico no combate à DHGNA. Corey e Rinella (2016) afirmam
que o treinamento aeróbico, mesmo na ausência de perda de peso considerável, pode
melhorar a DHGNA. Os autores mostram que o exercício aeróbico pode diminuir o
nível de transaminases, além de reduzir a esteatose em exames de imagem. Trinta a
45 minutos de ciclismo, 90 minutos de caminhada ou corrida três vezes por semana
podem melhorar o conteúdo hepático de triglicerídeos.
Treinos de resistência (musculação) também se mostraram eficazes em
reduzir a DHGNA. Um ensaio desenvolvido por Bacchi et al. (2013) randomizou 31
40
indivíduos diabéticos sedentários com o diagnóstico de DHGNA em dois grupos que
foram submetidos separadamente a exercícios aeróbicos e de resistência durante
quatro meses. Os resultados mostraram que o conteúdo de gordura hepática foi
consideravelmente reduzido nos dois grupos. Além disso a esteatose desapareceu
em aproximadamente um quarto dos pacientes de cada grupo. Os autores concluíram
que tanto o treinamento de resistência, quanto o aeróbico são igualmente eficazes na
redução da gordura hepática em pacientes diabéticos tipo 2 com DHGNA.
Por outro lado, Keating et al. (2016) conduziram um ensaio randomizado e
controlado para avaliar o efeito do treino de resistência sobre a gordura hepática e a
adiposidade visceral em 29 indivíduos sedentários com obesidade. Os autores
concluíram que o treinamento de resistência tradicional não foi eficaz em reduzir a
gordura do fígado em adultos com sobrepeso/obesidade em comparação com o grupo
placebo. Se o alvo terapêutico for a redução da esteatose hepática, um volume
adequado de exercícios aeróbicos deve ser realizado.
A EASL (2016) considera que tanto o exercício aeróbio como o treino de
resistência reduzem efetivamente o tecido adiposo hepático. A escolha do exercício
deve ser adaptada com base nas preferências dos doentes para que possam ser
mantidos a longo prazo.
Estudos em pacientes que se submeteram à cirurgia bariátrica também
comprovaram que a redução do peso proporcionada pelo procedimento foi benéfica
ao regredir as alterações histológicas relacionadas à NASH. Glass et al. (2014)
conduziram um estudo de coorte com 45 pacientes diagnosticados com NASH e
submetidos a biópsias hepáticas seriadas para monitoramento clínico. Concluíram
que houve uma taxa significativamente maior de regressão de fibrose entre os
pacientes que foram selecionados para a cirurgia bariátrica e que perderam acima de
10% do peso corporal.
Lassailly et al. (2015) realizaram um estudo com 109 pacientes obesos
mórbidos portadores de NASH que se submeteram à cirurgia bariátrica. Após um ano
de acompanhamento, os pesquisadores descobriram que a NASH havia desaparecido
em 85% dos pacientes. Houve melhora significativa dos níveis de ALT e GT e a
fibrose foi reduzida em aproximadamente um terço dos pacientes.
41
Desta forma, a cirurgia bariátrica pode se configurar como uma opção de
tratamento em pacientes obesos mórbidos com NASH que não responderam ao
tratamento convencional com modificações do estilo de vida. Todavia, mais estudos
são necessários para avaliar os resultados a longo prazo dessa cirurgia nesse grupo
populacional.
4.7.2 Tratamento farmacológico
De acordo com a recomendação da EASL (2016), o tratamento
medicamentoso está indicado para pacientes com NASH progressiva (presença de
fibrose e cirrose), para pessoas com alto risco de progressão da fibrose (maiores de
50 anos, portadores de síndrome metabólica e ALT persistentemente alta) e NASH
ativa com importante atividade necro-inflamatória. Atualmente, não existem fármacos
aprovados em ensaios clínicos de fase III ou por agências reguladoras. Portanto, não
há qualquer medicamento específico que possa ser solidamente indicado para o
tratamento de NASH.
Várias classes de medicamentos vêm sendo estudadas ao longo das
últimas décadas para tratamento da NASH. Todavia, nenhuma delas tem eficácia
realmente comprovada. Com base na fisiopatologia da doença, cada droga específica
deve atuar em uma via metabólica diferente, dentro do espectro de alterações do
processo patogênico da DHGNA. Singh, Osna e Kharbanda (2017) listam as
principais opções medicamentosas para tratamento da DHGNA.
Classes Agentes
Sensibilizadores de insulina
Metformina, tiazolidinedionas
Hipolipemiantes
Estatinas, ezetinibe
Hepatoprotetor
Ácido ursodesoxicólico
42
Antioxidante
Vitamina E
Análogos da incretina
Agonista do receptor GLP-1
Inibidores da DPP-4
Agente anti-inflamatório
Pentoxifilina
Outros
Probióticos
Bloqueadores do receptor de angiotensina
Opções cirúrgicas
Cirurgia bariátrica
Transplante hepático
Potenciais novas opções terapêuticas
Inibidores de caspases
Inibidores de ASK 1 Inibidores de p38 MAPK
Agonistas PPAR-α e PPAR-ɣ (Elafibranor) Inibidores de CCR2 e CCR5 (Cenicriviroc) Inibidor da Lisil oxidase-2 (Simtuzumab)
Betaína Ácido obeticólico
Tabela 6. Principais opções de tratamento para DHGNA. Adaptado de Singh, A Osna e Kharbanda (2017).
Apesar de a metformina ser amplamente utilizada para o tratamento de DM
tipo 2, especialmente em pacientes com excesso de peso, segundo a EASL (2016),
existe pouca evidência histológica de sua eficácia na terapia da NASH.
De acordo com Singh, Osna e Kharbanda (2017), a metformina melhora a
resistência à insulina, reduzindo a gliconeogênese hepática, a lipogênese e a
reabsorção de glicose no intestino e aumentando a oxidação de ácidos graxos. Alguns
estudos mostraram melhora dos níveis de colesterol e de transaminases em pacientes
com NASH em uso de metformina. Apesar desses efeitos, os autores afirmam que
não há estudos bem estabelecidos utilizando biópsia hepática para documentar a
melhora histológica e da atividade inflamatória da NASH.
Leoni et al. (2018) realizaram uma revisão sistemática sobre o tratamento
de NASH e afirmaram que, devido à evidência de sua eficácia limitada na melhoria
43
das características histológicas da NASH, a metformina não é recomendada por
nenhum guideline de grandes associações mundiais para tratar especificamente a
DHGNA.
As tiazolidinedionas, popularmente conhecidas como glitazonas, são
drogas largamente utilizadas no tratamento do DM tipo 2. Através da ação sobre
PPAR-ɣ, são drogas que promovem maior sensibilidade à insulina no músculo
periférico e redução da produção hepática de glicose, além de inibição da lipólise
periférica em adipócitos, redução dos níveis de ácidos graxos livres e da adiposidade
visceral, resultando em melhora de parâmetros glicêmicos e metabólicos nesse grupo
populacional. Apresentam bons resultados na manutenção do controle glicêmico a
longo prazo e, ainda, podem ser utilizadas em condições em que prevalece a
resistência à insulina, de acordo com Silva e Lazaretti-Castro (2010).
As tiazolidinedionas foram extensamente estudadas na NASH, em especial
a pioglitazona. Em uma recente metanálise sobre o uso de pioglitazona e rosiglitazona
em 516 pacientes com NASH, Musso et al. (2017) descobriram que o uso de
tiazolidinedionas por até 24 meses foi associado à melhora da fibrose em qualquer
estágio e resolução da NASH. Esses resultados também foram observados em
pacientes sem DM, o que pode aumentar as indicações aprovadas para o uso de
tiazolidinedionas. É importante destacar que os efeitos observados da terapêutica com
tiazolidinediona foram explicados pelo uso de pioglitazona. A rosiglitazona não
alcançou significância estatística para nenhum desfecho histológico.
Outra metanálise desenvolvida por Boettcher et al. (2011) encontrou que os
achados histopatológicos de balonização, necro-inflamação, esteatose, inflamação
lobular e fibrose foram melhorados com o uso de tiazolidinedionas. Além disso,
também houve redução dos níveis de transaminases.
Por outro lado, o uso de tiazolidinedionas a longo prazo pode aumentar o
risco de efeitos colaterais, como ganho de peso, edema de membros inferiores e
insuficiência cardíaca congestiva. Nesse contexto, devem-se evitar essas medicações
em pacientes com doenças cardiovasculares, que, sabidamente, são a maior causa
de mortalidade em pacientes com DHGNA.
44
A AASLD (2017) considera que pioglitazona melhora a histologia do fígado
em doentes portadores de NASH com ou sem DM tipo 2, podendo ser usada para
tratar esses pacientes. Riscos e benefícios devem ser discutidos individualmente
antes de iniciar a terapia. Até que dados adicionais apoiem sua segurança e eficácia,
a pioglitazona não deve ser usada para tratar a DHGNA sem NASH comprovada por
biópsia.
O peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio que pertence
ao grupo das incretinas, sendo secretado no íleo distal e cólon proximal por células L.
Além de estimular a proliferação de células no pâncreas e aumentar a biossíntese
de insulina, o GLP-1 também interage com receptores em outras partes do trato
gastrointestinal, no pulmão, no rim e no sistema nervoso central. Desta forma, o GLP-
1 tem várias funções metabólicas, incluindo retardamento do esvaziamento gástrico,
supressão do apetite, aumento da captação hepática de glicose e da sensibilidade
periférica à insulina. Nesse sentido, substâncias análogas ao GLP-1, como o
liraglutida e exenatide, podem ser usadas para o controle do DM tipo 2, além de serem
estudadas para o tratamento de NASH, segundo Oseini e Sanyal (2017).
Armstromg et al. (2017) avaliaram a segurança e eficácia da liraglutida em
doentes com NASH em um estudo multicêntrico, randomizado e controlado por
placebo e encontraram que 39% dos pacientes que receberam liraglutida tiveram
resolução da NASH, frente a apenas 9% do grupo placebo. Já com relação à fibrose,
somente 9% dos pacientes que usaram a medição versus 36% do grupo placebo
apresentaram progressão da fibrose. Os autores concluíram que a liraglutida foi
segura e bem tolerada, levando à resolução da NASH.
Apesar dos resultados promissores com liraglutida, a AASLD (2018) avalia
como prematuro o uso de análogos de GLP-1 especificamente para tratamento da
NASH.
Os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4), tais como sitagliptina e
vildagliptina, atuam na enzima DPP-4, responsável por degradar o GLP-1. Portanto,
esses medicamentos devem prolongar a ação do GLP-1. Até agora, os resultados do
uso de sitagliptina não geraram evidência suficiente sobre a eficácia deste grupo de
medicamentos no tratamento da NASH. Oseini e Sanyal (2017) consideram que
outros estudos são necessários para confirmar totalmente a sua eficácia clínica.
45
Singh, Osna e Kharbanda (2017) elencaram alguns estudos sobre o uso de
inibidores da DPP-4 em pacientes com DHGNA e consideraram que apesar dos
poucos dados disponíveis na literatura e da falta de evidência convincente, a eficácia
da sitagliptina na melhora da fibrose hepática na DHGNA não pode ser totalmente
descartada. Isso se deve ao fato de que os ensaios com essa droga não geraram
evidência suficiente para ratificar sua eficácia. Assim, o efeito da sitagliptina deve ser
analisado em ensaios clínicos de maior duração e com maior número de pacientes
com NAFLD/NASH.
Considerada um potente agente antioxidante, a vitamina E impede a
propagação de radicais livres e reduz o estresse oxidativo que leva ao dano tecidual.
De acordo com Nagashimada e Ota (2018), os macrófagos desempenham um papel
crucial no estresse oxidativo e na resistência à insulina envolvidos na DHGNA. A
vitamina E pode promover a homeostase hepática, regulando a ativação de
macrófagos, e, por consequência, reduzindo a lesão celular, interrompendo a
progressão da NASH.
Como a vitamina E diminui o dano celular, alguns trabalhos procuraram
avaliar a redução de marcadores de lesão hepatocelular, como a ALT, após o uso de
vitamina E em pacientes com NASH. Hoofnagle et al. (2013) estudaram a relação
entre ALT e o tratamento com vitamina E descobriram que 46% dos pacientes que
usaram vitamina E responderam satisfatoriamente com queda da ALT frente a 16%
dos que utilizaram placebo. O estudo ainda mostrou que a vitamina E também teve
benefício em pacientes que não perderam peso durante o ensaio.
Uma metanálise de cinco ensaios clínicos randomizados com o uso de
vitamina E foi desenvolvida por Sato e colaboradores (2015) e teve como resultado a
evidência de que a vitamina E reduz significativamente os níveis séricos de ALT e
AST, além de melhorar a esteatose, a inflamação lobular e a fibrose hepática. Em
conclusão, a publicação refere que o tratamento com vitamina E pode melhorar
parâmetros bioquímicos, histologia hepática e, em pacientes adultos, a fibrose
hepática.
Nagashimada e Ota (2018) afirmam que preocupações sobre a segurança
da suplementação de vitamina E tem sido levantadas, uma vez que foi associada a
um aumento da taxa de mortalidade geral, ao desenvolvimento de acidente vascular
46
encefálico hemorrágico e ao câncer de próstata. A terapia com vitamina E deve ser
cuidadosamente discutida em portadores de NASH antes de se iniciar o uso. Os
autores citam duas metanálises relacionadas ao tema. A primeira sugeriu que altas
doses de vitamina E (≥ 400 UI / dia) podem aumentar a taxa de mortalidade global
dos pacientes com DHGNA. Já a outra metanálise indicou que a vitamina E induziu
uma redução relativamente pequena do risco de acidente vascular cerebral isquêmico,
porém exacerbou as consequências do derrame hemorrágico. Desta forma, os riscos
do tratamento com vitamina E devem ser discutidos e considerados individualmente
com cada paciente.
Com base nessas evidências, a EASL recomenda o uso de vitamina E, com
melhor tolerabilidade e segurança a curto prazo, em pacientes com NASH sem DM e
sem cirrose. Entretanto, são necessários mais estudos antes de ser solidamente
indicada.
Já a AASLD (2018) tem posicionamento semelhante à EASL. A associação
americana diz que a vitamina E administrada na dose diária de 800 UI melhora a
histologia hepática em adultos não diabéticos com NASH comprovada por biópsia e,
portanto, pode ser considerada para esta população de pacientes. Riscos e benefícios
devem ser discutidos individualmente antes de iniciar a terapia. Até que dados
adicionais que apoiem sua eficácia tornem-se disponíveis, a vitamina E não é
recomendada para tratar NASH em pacientes diabéticos, DHGNA sem biópsia
hepática, cirrose por NASH e cirrose criptogênica.
A N-acetil-cisteína (NAC) é considerada um agente antioxidante e também
vem sendo estudada em pacientes com NASH. A NAC tem efeitos benéficos em
reduzir a DHGNA em modelos animais, em grande parte, através da diminuição do
estresse oxidativo no tecido hepático. Poucos estudos mostraram melhora da função
hepática em pacientes com NASH, porém biópsias de acompanhamento não foram
realizadas. Lam e Younossi (2010), de acordo com o exposto, acham improvável que
a NAC se torne um pilar do tratamento da DHGNA, podendo servir como terapia
adjunta em combinação com outros medicamentos mais específicos.
Os hipolipemiantes orais, como as estatinas, também podem entrar no
escopo de tratamento da DHGNA. Historicamente, o uso de estatinas em pacientes
com doenças crônicas do fígado tem sido considerado potencialmente arriscado em
47
virtude da possibilidade de hepatotoxicidade. Paralelamente, muitos pacientes com
DHGNA geralmente recebem estatinas em razão dos fatores de risco
cardiovasculares relacionados à síndrome metabólica. Consequentemente, a principal
preocupação das diretrizes é a segurança das estatinas.
A esse respeito, Leoni et al. (2018) destacaram uma recente revisão que
admitiu a segurança das estatinas e sua eficácia na redução da morbidade
cardiovascular associada a pacientes com DHGNA, incluindo aqueles com enzimas
hepáticas elevadas até três vezes o limite superior da normalidade. Segundo os
autores, todas as diretrizes são unânimes em afirmar a segurança das estatinas em
pacientes com DHGNA, mesmo na vigência de cirrose. Entretanto, a prescrição
habitual de uma estatina não é aconselhada em pacientes com cirrose
descompensada ou insuficiência hepática aguda.
A EASL (2016) considera que os dados sobre os hipolipemiantes orais são
insuficientes já que as estatinas não foram adequadamente avaliadas em grandes
estudos. Entretanto, a associação europeia admite que a sua utilização na DHGNA é
segura, sem risco de aumentar a hepatotoxicidade e pode ainda reduzir
significativamente as aminotransferases. As estatinas reduzem o LDL-colesterol e
previnem o risco cardiovascular, não trazendo qualquer benefício ou ameaça para a
doença hepática e devem ser usadas para tratar dislipidemia em pacientes com
DHGNA.
O ácido ursodesoxicólico (UDCA) apresenta propriedades hepatoprotetoras
e vem sendo objeto de estudo de vários ensaios clínicos para o tratamento de
DHGNA. De acordo com Singh, Osna e Kharbanda (2017), pequenos ensaios iniciais
mostraram uma melhora dos níveis de enzimas hepáticas e da esteatose; entretanto,
ensaios clínicos randomizados não evidenciaram benefícios do UDCA em reduzir a
lesão histológica induzida pela NASH.
Troisi, Crisciotti e Gianturco (2013) conduziram um estudo no qual 87
pacientes idosos com síndrome metabólica e DHGNA foram randomizados em dois
grupos. O primeiro foi tratado por seis meses com UDCA (300 a 450 mg/dia) e ao
outro, apenas dieta com restrição calórica foi oferecida. Os pesquisadores
descobriram que 75% dos pacientes tratados com UDCA apresentaram diminuição do
índice de esteatose hepática e concluíram que O UDCA melhora
48
as enzimas hepáticas e a US em pacientes geriátricos com DHGNA ou NASH. O
UDCA ainda se mostrou benéfico em melhorar o controle glicêmico e a sensibilidade
à insulina em alguns desses pacientes.
Segundo Pearlman e Loomba (2014), diversos estudos mostraram dados
conflitantes do UDCA no tratamento da DHGNA. A maioria dos ensaios mostrou que
o UDCA confere alguma melhora na bioquímica hepática, porém não existem dados
convincentes na literatura de que o UDCA sozinho seja capaz de reverter a NASH. A
AASLD (2018) não recomenda o UDCA para tratamento da DHGNA.
De acordo com Takahashi (2015), a pentoxifilina é um derivado de
metilxantina e inibidor não seletivo da fosfodiesterase que reduz a formação de TNF-
α. A pentoxifilina tem sido investigada como uma opção de tratamento para DHGNA
uma vez que o TNF-α é considerado um importante fator na progressão da DHGNA.
Um ensaio clínico randomizado desenvolvido por Alam et al. (2017) dividiu
os portadores de DHGNA em dois grupos. Uma parte dos pacientes recebeu
pentoxifilina e foram orientados a realizar modificações no estilo de vida. Já aos
demais, recomendou-se apenas mudanças no estilo de vida. Ao final de um ano, os
pacientes foram submetidos à biópsia hepática. A principal conclusão desse estudo
foi que a pentoxifilina melhorou significativamente a histologia, a esteatose e a
inflamação lobular em pacientes com NASH, com o mínimo de efeitos colaterais. Os
pesquisadores, no entanto, consideraram que o estudo envolveu poucos pacientes e
que grandes ensaios clínicos duplo-cegos multicêntricos devem ser realizados para
consolidar a eficácia da pentoxifilina no tratamento da DHGNA.
Du (2014) desenvolveu uma metanálise de cinco ensaios clínicos
randomizados, totalizando 147 pacientes com DHGNA que usaram pentoxifilina. Os
resultados mostraram que, em comparação com placebo, a pentoxifilina resultou em
diminuição significativa do peso corporal, das aminotransferases, da glicose e do TNF-
α. Por outro lado, colesterol total, triglicerídeos, fosfatase alcalina e GT não
apresentaram alterações expressivas. Com relação à histologia, a pentoxifilina foi
capaz de reduzir o escore de atividade da NASH e o grau de inflamação lobular.
Melhora na balonização hepatocelular e na fibrose não foram comprovadas. Os
autores concluem que a pentoxifilina pode ser uma nova opção de tratamento para
NASH.
49
Os importantes guidelines da AASLD (2018) e da EASL (2016) não citam a
pentoxifilina como opção de tratamento da DHGNA.
Em resumo, não existe ainda medicamento aprovado com o objetivo
específico de tratar a DHGNA. Apesar disso, certas substâncias mostraram algum
benefício em melhorar as lesões histológicas da NASH, como a pioglitazona e
vitamina E. Combinadas ao tratamento não farmacológico, essas drogas podem se
configurar como a principal terapia para NASH a curto e médio prazos. Conforme
expõe a EASL (2016), duração ideal da terapêutica é desconhecida. Nos doentes com
aumento de ALT, o tratamento medicamentoso deve ser interrompido se não houver
qualquer diminuição das aminotransferases após seis meses do seu início. Já para os
pacientes com ALT normal, não pode ser dada qualquer recomendação.
4.7.3 Tratamento cirúrgico
O manejo clínico da DHGNA é o principal componente do tratamento e deve
ser recomendado para todos os pacientes. Todavia, alguns indivíduos portadores da
doença podem se beneficiar de intervenções cirúrgicas. Nesse contexto, duas
modalidades terapêuticas ganham destaque como opções de tratamento em paciente
selecionados: a cirurgia metabólica para redução do peso e o transplante hepático.
Em pacientes que não responderam ao tratamento com modificações do
estilo de vida e à terapia farmacológica, a cirurgia bariátrica é uma opção para reduzir
peso e complicações derivadas da síndrome metabólica. Segundo Rabl e Campos
(2012), a cirurgia bariátrica é indicada como tratamento para obesidade com base no
valor de IMC e na presença de características da síndrome metabólica. Todas as
técnicas para a realização de cirurgia bariátrica podem ser utilizadas em pacientes
que apresentem IMC ≥ 35 kg/m² associado a qualquer característica da síndrome
metabólica ou em indivíduos com IMC ≥ 40 kg/m² independente da presença de
doenças associadas.
De acordo com Lim (2016), a cirurgia bariátrica representa uma
possibilidade de tratamento importante para os pacientes com NASH e obesidade. A
maioria dos pacientes com DHGNA é diabética e obesa, porém somente alguns
50
pacientes respondem completamente à terapia clínica. Para esses pacientes, a perda
de peso alcançada pelo tratamento conservador, pode ser insuficiente para reverter
as alterações histológicas associadas à NASH. Para a maior parte dos pacientes que
têm obesidade e síndrome metabólica, a cirurgia bariátrica, através de técnicas como
bypass gástrico em Y-de-Roux, bandagem gástrica ajustável laparoscópica ou
gastrectomia vertical laparoscópica, tem demonstrado um claro benefício na redução
de todos os componentes histológicos da NASH, incluindo esteatose, inflamação
hepática e fibrose.
Von Schönfels et al. (2018) avaliaram o impacto da cirurgia anti-obesidade
na histologia hepática de 53 pacientes portadores de DHGNA submetidos ao
procedimento e à biópsia hepática durante o seguimento. Os autores mostraram que
a cirurgia bariátrica levou à diminuição dos níveis de transaminases, além de melhoria
das lesões histológicas relacionadas à NASH. A proporção de casos de NASH passou
de 21% no pré-operatório para 2% na biópsia de controle. Interessante destacar que
não foi encontrada diferença significativa entre as técnicas cirúrgicas utilizadas.
Uma metanálise desenvolvida por Fakhry et al. (2018) com 2.374 pacientes
obesos submetidos à cirurgia bariátrica apresentou fortes e recentes evidências de
que a cirurgia bariátrica melhora significativamente a histologia e as alterações
bioquímicas relacionadas à NASH. A cirurgia de redução de peso foi responsável por
melhora ou resolução completa de 88% dos casos de esteatose simples, de 59% dos
casos de NASH e interrompeu a progressão ou eliminou a fibrose hepática em 30%
dos pacientes submetidos ao procedimento. Números respeitáveis frente a qualquer
outro tratamento para DHGNA.
Goh, Schauer e McCullough (2018) consideram que a cirurgia bariátrica
pode ser realizada em pacientes com cirrose bem compensada, comumente Child-
Pugh A, com mínimo risco de complicações por fatores cirúrgicos ou hepáticos. Os
pacientes precisam ser cuidadosamente selecionados e otimizados, enquanto a
técnica cirúrgica e a modalidade também desempenham papéis igualmente
importantes. Com avanço da epidemia de DHGNA e o aumento previsto em pacientes
com cirrose por NASH, a cirurgia bariátrica pode exercer um papel considerável, como
parte do conjunto de opções terapêuticas.
51
Com base nas evidências expostas anteriormente, a EASL (2016) avalia a
cirurgia bariátrica como uma opção terapêutica para pacientes que não respondem às
mudanças no estilo de vida e à farmacoterapia. A AASLD (2018) afirma que a cirurgia
bariátrica pode ser indicada em indivíduos obesos bem selecionados. Entretanto, é
prematuro considerar a cirurgia como uma opção estabelecida de tratamento
especificamente para NASH.
É fato bem estabelecido que a prevalência da obesidade vem aumentando
em todo mundo nas últimas décadas. Com isso, as complicações relacionadas ao
excesso de peso também cresceram consideravelmente nesse período, incluindo a
DHGNA. Logo, cada vez mais casos de cirrose decorrente de NASH serão
diagnosticados e encaminhados para transplante. Nesse contexto, o transplante
hepático desponta como uma indicação formal de tratamento para doentes com
cirrose em consequência de NASH.
De acordo com Pais et al. (2016), em consequência de sua crescente
prevalência em todo o mundo e ao seu reconhecimento como doença hepática grave
e progressiva, a NASH se tornou a segunda maior causa de transplante hepático nos
Estados Unidos. Os autores afirmam que, em poucos anos, a NASH deve se
configurar como a principal indicação de transplante em indivíduos norte-americanos
com doença hepática terminal e CHC.
Noureddin et al. (2018) conduziram uma análise atualizada sobre as
indicações de transplante hepático nas últimas duas décadas nos Estados Unidos. O
estudo incluiu 127.164 pacientes maiores de 18 anos listados para transplante. Os
autores descobriram que a indicação de transplante em decorrência de NASH
aumentou consideravelmente ao longo dos anos, ao passo que o encaminhamento
por hepatite C diminuiu em virtude da introdução dos novos tratamentos orais para o
vírus C. Destaca-se também que a NASH foi a principal causa de transplante hepático
em mulheres e segunda em homens (perdem apenas para doença hepática alcoólica).
Em 2016, a doença hepática alcoólica foi a primeira indicação para transplante
hepático em lista de espera, seguida de NASH. CHC em decorrência de infecção
crônica por vírus C (HCV) ficou na terceira posição e infecção crônica por HCV isolada
veio, em seguida, na quarta colocação. O estudo ainda mostrou que a NASH
52
aumentou como causa de transplante em todos os subgrupos étnicos e foi a principal
causa em 2016 em asiáticos, hispânicos e mulheres brancas não hispânicas.
De acordo com Liu et al. (2018), os pacientes submetidos ao transplante
hepático em decorrência de NASH apresentam mortalidade a longo prazo semelhante
aos transplantados por outras causas, como HCV e doença alcoólica. A sobrevivência
após um ano de transplante é de aproximadamente 70 a 90%, após três anos a
sobrevida alcança 82 a 83% e após 5 anos, 72 a 78%.
Wang et al. (2014) realizaram uma revisão sistemática para estimar os
resultados pós transplante hepático em pacientes submetidos ao procedimento em
decorrência de cirrose por NASH. O estudo incluiu 4.237 pacientes de nove
publicações. Os autores descobriram que os pacientes com NASH apresentam maior
risco de morte por complicações cardiovasculares e sepse após o transplante
hepático. Entretanto, pacientes com NASH apresentaram menor chance de falência
do enxerto após o transplante. A AASLD (2018) admite que os pacientes com cirrose
por NASH têm alto risco cardiovascular, assim um cuidado atencioso deve ser
realizado para a identificação de doenças cardiovasculares, sejam elas aparentes ou
ocultas, durante o processo de avaliação do candidato ao transplante.
Apesar do tratamento exitoso que o transplante confere à maioria dos
pacientes cirróticos por NASH, a recorrência de esteatose hepática no enxerto não é
difícil de acontecer, principalmente pelo fato de o transplante, por si só, não tratar os
componentes da síndrome metabólica, geralmente presentes em pacientes com
DHGNA. Patel, Berg e Moylan (2016) relatam que a taxa de recorrência pode variar
entre 30 e 100% em diferentes estudos sobre o assunto. Felizmente, para a maioria
dos pacientes, o risco de fibrose avançada e a necessidade de um novo transplante é
baixo. Segundo os autores, a sobrevivência desses pacientes não tem sido afetada,
porém ações devem ser implementadas para evitar o surgimento de DGHNA no fígado
transplantado, como implementação de modificações do estilo de vida.
A EASL (2016) reconhece o transplante hepático como um procedimento
possível de ser realizado nos doentes com NASH e doença hepática terminal, com
sobrevida global comparável a outras indicações, apesar da maior mortalidade
cardiovascular. Os pacientes com NASH e insuficiência hepática ou CHC decorrente
de DHGNA são candidatos ao transplante hepático.
53
4.7.4 Perspectivas futuras
O conhecimento sobre DGHNA e sua patogênese avançou bastante nas
últimas décadas. Não existe, todavia, um medicamento seguro e completamente
eficaz aprovado para o tratamento da esteatose hepática e suas consequências.
Vários estudos vêm sendo desenvolvidos nesse sentido e muitas drogas começaram
a despontar como potenciais opções terapêuticas para DHGNA.
O pegbelfermin é um análogo peguilado do fator humano de crescimento de
fibroblastos 21 que já demonstrou ter efeitos em melhorar marcadores metabólicos e
fibrose hepática em pacientes obesos com DM tipo 2. De acordo com Morris (2019),
um estudo em fase 2 b com 75 pacientes que usaram pegbelfermin e placebo mostrou
que a medicação diminui a fração de gordura hepática, a atividade de transaminases
em pacientes obesos com NASH e a fibrose em estágios de 1 a 3, confirmados por
biópsia, após o tratamento por 16 semanas. Apesar das evidências, mais estudos são
necessários para permitir avaliações de segurança e eficácia do pegbelfermin em um
maior número de pacientes com NASH.
Uma das drogas que progrediu para estudo de fase III foi o ácido obeticólico
(OCA), um agonista do receptor X farnesoide, cujas ações potenciais incluem
diminuição da esteatose, da inflamação e da fibrose hepática, além de aumentar a
sensibilidade à insulina nos tecidos, de acordo com Younossi et al. (2018).
Um estudo clínico de fase 3 em pacientes não cirróticos com NASH está em
andamento (Randomized Global Phase 3 Study to Evaluate the Impact on NASH with
Fibrosis of Obeticholic Acid Treatment - REGENERATE). A análise de eficácia
primária após 18 meses de tratamento com OCA revelou que 23,1% dos pacientes
que usaram 25 mg de OCA por dia apresentaram melhora da fibrose hepática em pelo
menos um estágio, frente 11,9% do grupo placebo. Segundo os organizadores do
estudo, o OCA alcançou o endpoint primário, demonstrando melhora estatisticamente
significativa na fibrose hepática sem piora da NASH ao final de 18 meses de
tratamento. A Intercept Pharmaceuticals (2019), idealizadora do estudo, pretende
solicitar a regulamentação do OCA nos Estados Unidos e na Europa no segundo
semestre de 2019.
54
Outros agentes que merecem destaque são os agonistas do receptor
ativado por proliferador de peroxissoma α e δ (PPAR α/δ). De acordo com Eshraghian
(2017), esses receptores, cuja ação envolve a regulação de lipídios e o metabolismo
da glicose, estão presentes no tecido adiposo, músculo esquelético, fígado e coração.
O elafibranor, agonista duplo de PPAR α/ δ, melhorou o perfil lipídico e reduziu a
gordura hepática em modelos animais, além de diminuir a resistência hepática e
periférica à insulina em indivíduos obesos. Um ensaio clínico randomizado
desenvolvido por Ratziu et al. (2016) mostrou que 120 mg de elafibranor durante 52
semanas foi associada à melhora da função hepática, da esteatose e da fibrose em
pacientes com NASH.
O estudo de fase III RESOLVE-IT está avaliando a eficácia e a segurança
do elafibranor versus placebo em pacientes com NASH. Dois mil pacientes foram
randomizados para utilizar 120 mg de elafibranor diariamente, sob a forma de
comprimido oral revestido, e placebo. Ao término de 72 semanas e após 4 anos de
administração da droga (tratamento a longo prazo), serão avaliados a melhora do grau
de fibrose hepática, do escore histológico de NASH, de marcadores cardiometabólicos
e hepáticos. Ainda não há data para conclusão do estudo, que deve fornecer
resultados preliminares apenas em 2021.
CCR2 e CCR5 são receptores de quimiocina CC, expressos principalmente
em células do sistema imunológico, como monócitos, macrófagos, células de Kupffer
e linfócitos T, que estimulam as células estreladas hepáticas a promover fibrose.
Segundo Singh, Osna e Kharbanda (2017), um novo medicamento denominado
cenicriviroc pode inibir esses receptores, sendo capaz de levar à redução da
inflamação e da fibrose hepática em vários modelos animais. O CENTAUR é um
ensaio clínico randomizado em fase 2 b desenvolvido por Friedman et al. (2016) que
avalia a eficácia de cenicriviroc em pacientes com NASH e fibrose hepática após um
e dois anos de tratamento. A análise preliminar após um ano de uso da medicação
mostrou que o dobro de pacientes apresentou melhora de pelo menos um estádio de
fibrose e nenhum caso de piora da NASH, quando comparado ao grupo placebo.
A terapia biológica também vem sendo alvo de pesquisas para o tratamento
de NASH. Nesse contexto, cita-se o simtuzumab, anticorpo monoclonal contra lisil
oxidase 2, uma enzima que contribui para a fibrogênese hepática. De acordo com
55
Harrison et al. (2018) dois trials em fase 2 b avaliaram o efeito do simtuzumab em
pacientes com NASH e fibrose avançada. Os estudos, porém, foram interrompidos
após 96 semanas devido à falta de eficácia. Nos dois estudos, o simtuzumab mostrou-
se ineficaz na diminuição da fibrose e no gradiente de pressão venosa hepática em
pacientes com fibrose em ponte ou cirrose compensada decorrentes da NASH.
Nos últimos anos, vem ganhando ênfase o papel da microbiota intestinal no
desenvolvimento de NASH. Brandl e Schnabl (2017) estudaram a relação entre
microbiota intestinal e DHGNA. Os autores acreditam que a NASH possa estar
relacionada a alterações da microbiota intestinal. A inflamação intestinal causada pela
disbiose seria responsável pelo aumento da permeabilidade da mucosa intestinal,
proporcionado a translocação de produtos microbianos. Esses fatores derivados das
bactérias intestinais atingiriam o fígado de pacientes geneticamente predispostos,
induzindo inflamação hepática, contribuindo, assim, para a progressão da DHGNA e
da NASH.
Trata-se de uma simples visão de um mecanismo altamente complexo,
necessitando de outros estudos para confirmar a verdadeira relação entre microbiota
intestinal e NASH. Por outro lado, há a esperança de que no futuro novos tratamentos
baseados em transplante de microbiota, modulação do metabolismo de bactérias
intestinais ou terapias com cepas probióticas selecionadas possam surgir e
revolucionar a manejo da DHGNA.
Em resumo, é imprescindível que medicamentos eficazes sejam elaborados
para o tratamento de DHGNA/NASH, já que esta consiste em uma condição que pode
progredir para quadros graves e extremamente mórbidos, como cirrose
descompensada e CHC. Segundo Banini e Sanyal (2017), na realidade atual, apenas
a vitamina E a pioglitazona são considerados medicamentos de primeira linha para o
tratamento de NASH. Entretanto, muitas substâncias estão em fases intermediárias
ou avançadas de desenvolvimento, incluindo o ácido obeticólico, o elafibranor e
cenicriviroc. Com a importância cada vez maior da terapia com agentes probióticos, o
microbioma intestinal e a endotoxemia metabólica são alvos promissores para o
desenvolvimento de novas drogas para NASH. Prevê-se que até 2020, medicamentos
em etapas finais de avaliações sejam aprovados para o tratamento de DHGNA.
56
5. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Após o estabelecimento dos critérios de inclusão e exclusão da pesquisa,
foram selecionados inicialmente 102 pacientes. Desses, seis relataram consumo
importante de álcool, seis eram portadores de outra doença hepática, quatro faziam
uso de medicamentos sabidamente esteatogênicos e três não realizaram US recente,
restando 83 pacientes aptos para participação no estudo.
5.1. Características demográficas
Com relação ao gênero, a amostra foi composta por 67 mulheres (80,7%) e
16 homens (19,2%), indicando a predominância de mulheres portadoras de DHGNA
no ambulatório de gastroenterologia do HGF, conforme mostra o gráfico 1. Tal
demanda pode ser explicada pelo fato de, historicamente, em nosso meio, as
mulheres procurarem mais frequentemente atendimento médico do que os homens.
Por outro lado, Cotrim et al. (2011) estudaram o perfil clínico e histológico
da DHGNA em 1280 pacientes de 16 centros médicos espalhados pelo Brasil e
encontraram maior prevalência de esteatose hepática em homens (53,3%). Cruz et
al. (2016) também descobriram que a DHGNA foi mais prevalente em homens (33,4%)
do que em mulheres (27,2%) ao analisarem 800 indivíduos submetidos à US na cidade
de Aracaju, no Sergipe.
De acordo com Mishra e Younossi (2012), os dados na Literatura são
conflitantes no que diz respeito ao gênero mais acometido. Os autores alegam que
estudos ocidentais sugeriram predominância do sexo feminino, com mulheres
representando 60 a 83% dos diagnósticos. Entretanto, uma investigação americana
com 400 adultos demonstrou que a DHGNA foi mais prevalente em homens (58,9%).
Inversamente ao nosso trabalho, de forma geral, a Literatura cita maior prevalência
de DHGNA em homens.
57
Gráfico 1. Distribuição dos participantes de acordo com o gênero.
A média de idade dos participantes foi de 56,5 anos, variando de 23 a 82.
O gráfico 2 apresenta a distribuição dos participantes conforme a faixa etária. Os
resultados mostram que quase metade dos pacientes (46%) possui entre 46 e 60
anos. Já os idosos (acima de 60 anos) vem em seguida, representando 36% da
amostra. Pessoas de 31 a 45 anos atingiram 16% e a minoria foi composta por
pacientes até 30 anos (2%).
Gráfico 2. Distribuição dos participantes de acordo com a faixa etária.
80,7%
19,2%
GÊNERO
Mulheres
Homens
2%
16%
46%
36%
FAIXA ETÁRIA
Até 30 anos
31 a 45 Anos
46 a 60 anos
Acima de 60anos
58
Matteoni et al. (2011) avaliaram a presença de esteatose hepática em
pacientes submetidos à US na cidade de Salvador, Bahia, encontrando maior
prevalência em homens (56,2%), com média de idade em torno de 56 anos,
semelhante ao nosso estudo. Já a investigação de Cotrim et al. (2011) apresentou
média de idade um pouco inferior (49,6 anos).
Com relação à idade de surgimento de DHGNA, a Literatura fornece
informações bastante variadas. Mishra e Younossi (2012) referem que a prevalência
de DHGNA aumenta com a idade. De acordo com os autores, nos Estados Unidos, o
pico de prevalência concentrou-se na quarta década de vida em homens e na sexta
década em mulheres.
É importante notar que, de maneira geral, com o avanço da idade também
há o aumento de comorbidades relacionadas à DHGNA, como HAS, DM e obesidade,
podendo justificar, em parte, maior prevalência da doença em pacientes com mais de
50 anos.
5.2. Características antropométricas e estado nutricional
O estado nutricional dos pacientes (gráfico 3) foi avaliado pelo IMC. Dos 83
participantes, 75 (90,3%) tiveram o IMC calculado. A média de IMC foi de 29,8 Kg/m²,
indicando uma população predominantemente acima do peso ideal. Observou-se que
quase metade dos pacientes (46%) apresenta sobrepeso. Em segundo lugar,
aparecem pacientes com obesidade grau I (29%). Indivíduos considerados com peso
adequado (12%) ocuparam a terceira colocação, seguidos pelos obesos grau II (8%).
Apenas 5% dos pacientes são portadores de obesidade mórbida (grau III).
Esses dados mostram que 88% dos pacientes estão acima do peso normal,
sendo que 42% apresentam algum grau de obesidade. É importante destacar,
também, que a DHGNA acometeu pessoas com IMC normal, representadas por 12%
dos pacientes.
No estudo de Cotrim et al. (2011), a obesidade esteve presente em 44,7%
dos indivíduos e sobrepeso em 44,4%, números semelhantes aos nossos resultados.
59
Rocha et al. (2005) desenvolveram um estudo sobre índices
antropométricos (IMC e circunferência abdominal) em 81 pacientes com DHGNA
acompanhados no ambulatório de gastro-hepatologia da Universidade Federal da
Bahia. A média de idade no estudo foi de 44,6 anos. Os autores encontraram que 53%
dos pacientes apresentavam sobrepeso e 40% obesidade, sendo 30% obesidade grau
I e 10% obesidade grau II. Resultados bem próximos aos do nosso trabalho.
Leon et al. (2014) organizaram uma investigação com o objetivo de
determinar a prevalência de pacientes com peso normal diagnosticados com DHGNA
em hospital terciário de Porto Alegre. Ao todo, foram analisados 55 indivíduos com
DHGNA. Destes, 10,9% tinham IMC normal e 89.1% apresentavam sobrepeso ou
obesidade, taxas bastante semelhantes às encontradas em nosso estudo. Tais dados
sugerem que, no Brasil, a prevalência de DHGNA em pacientes com o IMC normal
pode estar acima do índice de prevalência global nesta população, estimada em 7%,
de acordo com a EASL (2016).
Por outro lado, em um estudo realizado por Lu et al. (2016) com 691
chineses, a prevalência de DHGNA em pacientes não obesos (IMC < 25 Kg/m²),
superou as taxas global e brasileira, sendo estimada em 19,94%.
Gráfico 3. Distribuição da população de acordo com o estado nutricional.
12%
46%
29%
8%
5%
ESTADO NUTRICIONAL
Até 24.9 Kg/m²
25 a 29.9 Kg/m²
30 a 34.9 Kg/m²
35 a 39.9 Kg/m²
A partir de 40 kg/m²
60
Com relação ao grau de obesidade visceral (gráfico 4), do total de 83
pacientes, 76 foram avaliados através da medida da circunferência abdominal.
Excluindo-se os cirróticos, restaram 64 pacientes, sendo 14 homens e 50 mulheres.
Considerando-se como referência os valores estabelecidos pela
Organização Mundial de Saúde (≥ 94 cm para homens e ≥ 80 cm para mulheres) e
adotados pela Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade e da Síndrome
metabólica (2016), todas as mulheres avaliadas (100%) apresentaram circunferência
abdominal aumentada, variando de 87 a 121 cm. Já entre os homens, apenas um
paciente exibiu circunferência abdominal normal (92 cm). Portanto, 63 pacientes
(98,4%) possuíam circunferência abdominal acima dos valores adequados.
Gráfico 4. Circunferência abdominal nos pacientes cm DHGNA.
Nota-se que a população estudada apresenta predominantemente gordura
visceral acima dos níveis de normalidade. A média de circunferência abdominal entre
os pacientes foi de 103,1 cm (excluindo-se os cirróticos). No estudo de Rocha et al.
(2005), entretanto, os resultados foram mais heterogêneos. Circunferência abdominal
normal foi vista em 27% dos pacientes, ligeiramente aumentada em 31% e muito
aumentada em 42%.
92,90%100%
7,10%
HOMENS MULHERES
CIRCUNFERÊNCIA ABDOMINAL
Aumentada Normal
61
Le et al. (2017) desenvolveram um levantamento populacional com 6000
pacientes atendidos no período de 1999 e 2012 nos Estados Unidos sobre
prevalência, fatores de risco e chance de fibrose avançada em pacientes
diagnosticados com DHGNA. Os autores encontraram que a prevalência global de
DHGNA nessa população foi de 30%. Nos pacientes com DHGNA, a média de
circunferência abdominal foi de 112,7 cm, em comparação com 90.9 cm em pacientes
sem DHGNA.
O nosso estudo, assim como o americano, reforça a forte relação entre
aumento de circunferência abdominal e a presença de DHGNA. Supõe-se, portanto,
que a perda de peso, com redução da gordura visceral, pode ajudar no tratamento da
esteatose hepática.
5.3. Comorbidades
A DHGNA faz parte do escopo de manifestações da síndrome metabólica,
apresentando-se, geralmente, em associação com outras comorbidades. A condição
metabólica mais frequente nos nossos pacientes foi a dislipidemia, presente em 77
dos 83 pacientes (93%). Em segundo lugar, aparece a HAS em 65 indivíduos (78,3%).
Já DM atingiu 48 pacientes (58%), configurando a terceira comorbidade mais
relacionada à DHGNA. Na quarta posição, o hipotireoidismo acometeu 10 pacientes
(12%).
Outras comorbidades também se fizeram presentes, como osteoporose
(7,2%), doença arterial coronariana (4,8%), acidente vascular cerebral (4,8%) e
doença renal crônica (3,6%). É importante destacar que o mesmo paciente pode
apresentar mais de uma condição associada à DHGNA e que todos os pacientes do
estudo exibiram pelo menos uma comorbidade. Nesse contexto, aproximadamente
metade dos pacientes (49,3%) apresentaram HAS, dislipidemia e DM
simultaneamente. Os dados encontram-se representados no gráfico 5.
No estudo de Cotrim et al. (2011), a dislipidemia também despontou como
comorbidade mais associada à DHGNA, acometendo 66,8% dos casos, já os
pacientes diabéticos alcançaram 22,7% da amostra.
62
Já o estudo americano de Le et al. (2017) mostrou que, entre os pacientes
com DHGNA, a hiperlipidemia esteve presente em 50,9%, DM em 22,5%, HAS em
20,8%. Nesse mesmo estudo, outras comorbidades também foram avaliadas em
pacientes com esteatose hepática. Doença arterial coronariana acometeu 11,7% dos
pacientes, acidente vascular cerebral 3,8% e doença renal crônica 2,1%.
Um trabalho retrospectivo conduzido por Simeone et al. (2017) avaliou as
características clínicas e a incidência de fatores de risco em pacientes diagnosticados
com DHGNA em um centro de medicina geral entre 2004 a 2015 no estado norte-
americano da Pensilvânia. No total, 18.754 indivíduos com DHGNA foram incluídos
na pesquisa. No estudo de Simeone, no entanto, a HAS foi a comorbidade mais
frequente em pacientes com DHGNA (52,8%). A dislipidemia acometeu 51,9% dos
indivíduos. Já o DM apareceu em terceiro lugar, assim como no nosso estudo,
presente em 39,3% dos casos.
De forma geral, observa-se na Literatura, que as comorbidades mais
relacionadas à DHGNA são dislipidemia, HAS e DM, com ou sem associação com
síndrome metabólica. No Ceará, essa tendência mundial também é reproduzida,
denotando semelhanças entre o nosso estudo e a realidade global.
Gráfico 5. Comorbidades mais associadas à DHGNA.
93%78%
58%
12%7%
4% 4%
COMORBIDADES MAIS RELACIONADAS À DHGNA
63
5.4. Alterações laboratoriais
Frequentemente, pacientes com DHGNA desenvolvem alterações
laboratoriais, sobretudo aqueles que apresentam comorbidades metabólicas. Foram
pesquisados os seguintes exames séricos: hemoglobina (Hb), hematócrito (Ht),
leucometria, plaquetometria, ferritina, International Normalized Ratio (INR), AST, ALT,
fosfatase alcalina, GT, bilirrubina total e direta, albumina, TSH, T4 livre, proteína C
reativa (PCR), creatinina, ureia, ácido úrico, α-fetoproteína, colesterol total e frações,
triglicerídeos, glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada, insulina e índice de HOMA
em pacientes não diabéticos.
Alguns pacientes não realizaram todos os exames devido a fatores externos
ao desenvolvimento do trabalho, como, por exemplo, a falta de reagentes no
laboratório do HGF. A tabela 7 resume os resultados dos testes laboratoriais, em
números percentuais, com relação à frequência de alterações encontradas nos
pacientes avaliados.
Exame Pacientes avaliados
Prevalência de alterações
Variação Média
Hb 81 Aumentado: 11,1% Reduzido: 12,3%
5,5-18,5 13,3
Ht 81 Aumentado: 11,1% Reduzido: 11,1%
16,9-52,4 40,35
Leucócitos 81 11,1% 2.140-17.800 7.139
Plaquetas 81 9,8% 40.000-404.000 229.982
Ferritina 58 Aumentada: 36,9% Reduzida: 12,0%
4-1.186 218,4
INR 67 1,4% 0,92-1,33 1,05
AST 82 45,1% 17-187 46,4
ALT 82 45,1% 12-320 59,9
FA 74 63,5% 36-406 157,36
GT 78 42,3% 11-636 85,02
Bilirrubina total 73 9,5% 0,11-2,10 0,59
Bilirrubina direta 71 21,1% 0,01-0,90 0,17
Albumina 71 8,4% 2,3-4,8 4,1
64
PCR 37 43,2% 0-3,0 4,3
TSH 72 11,1% 0,54-7,66 2,3
T4 livre 61 9,8% 0,71-12,5 1,2
Ureia 68 10,2% 15-52 30,9
Creatinina 80 7,5% 0,5-1,8 0,79
Ácido úrico 56 Aumentado: 5,3% Reduzido: 5,3%
1,8-8,3 4,84
-fetoproteína 22 4,5% 0,7-20,9 3,7
Colesterol total 81 41,9% 102-490 195,71
HDL 81 35,8% 22-93 43,9
LDL 79 24,0% 26-453 113,21
Triglicerídeos 81 61,7% 47-1033 192,17
Hb glicosilada 68 48,5% 1,6-14,4 6,6
Insulina* 21 4,7% 2,38-37,2 13,2
Índice de HOMA* 20 55,0% 0,56-9,27 3,15
Glicemia 73 65,7% 70-263 119,15
Tabela 7. Resumo das alterações laboratoriais apresentadas pelos pacientes. *Não considerado em diabéticos.
Verificando-se os resultados dos exames laboratoriais, observa-se que, em
números relativos, a glicemia em jejum foi o teste laboratorial que mais apresentou
resultados acima da normalidade, estando anormal em 65,7% dos casos. A
hemoglobina glicosilada alterou-se em 48,5% dos pacientes. O fato de a DHGNA
estar relacionada a comorbidades metabólicas, como o DM, pode justificar a alta
prevalência desses resultados e indicar que boa parte dos nossos pacientes possam
apresentar descompensação do DM de forma frequente.
Dos 35 pacientes não diabéticos, 20 tiveram o índice de HOMA-IR calculado.
Desses, 11 pacientes (55%) apresentaram resistência aumentada à insulina.
A dislipidemia confirmou-se como comorbidade mais presente nos
indivíduos com DHGNA. Após análise do lipidograma desses pacientes, constatou-se
que a alteração do perfil lipídico mais comum foi a hipertrigliceridemia (61,7%),
seguida pela diminuição do HDL-colesterol (35,8%). O aumento do LDL-colesterol
apareceu em 24% dos pacientes. É importante destacar que o mesmo paciente pode
65
apresentar mais de um tipo de dislipidemia. Os dados encontram-se representados
no gráfico 6.
Gráfico 6. Classificação da dislipidemia nos pacientes com DHGNA.
Marcadores de lesão hepatocelular se alteraram em 45,1% dos
portadores de DHGNA. Já pacientes com enzimas canaliculares aumentadas foram
relativamente frequentes. A fosfatase alcalina foi a enzima hepática que mais se
mostrou acima dos níveis de normalidade (63,5%), seguida pela GT (42,3%).
Por outro lado, a função hepática é preservada em grande parte dos
nossos pacientes. A prevalência de alterações não ultrapassou 10% em cada teste
laboratorial analisado. Bilirrubina total aumentou em 9,5% dos indivíduos, seguida
pela redução da albumina (8,4%) e alargamento do INR (1,4%).
Um exame que merece destaque é a proteína C reativa, que esteve
aumentada em 43,2% dos casos. Infere-se que o caráter inflamatório da DHGNA
possa ajudar a elevar os níveis de PCR nesses pacientes.
Na nossa pesquisa, apenas 22 pacientes (sendo 8 clinicamente cirróticos,
7 com grau de fibrose F4 à elastografia e outros 7 sendo F3) realizaram a dosagem
de -fetoproteína, um marcador que pode se elevar em indivíduos com CHC. Apenas
um paciente (4,5%) apresentou valor de α-fetoproteína acima de 20 ng/mL. Vale
destacar que esse paciente fora diagnosticado com CHC pouco tempo depois.
Estudos prospectivos e com maior número amostral devem ser realizados para
61,7%
35,8%
24,0%
HIPERTRIGLICERIDEMIA HDL BAIXO LDL ALTO
Dislipidemia
66
analisar a validade da -fetoproteína no rastreio de CHC em pacientes com DHGNA
sem cirrose.
Hiperferritinemia costuma ser encontrada em portadores de DHGNA,
podendo refletir o estado inflamatório crônico da NASH e do tecido gorduroso visceral
disfuncional. No nosso estudo, 36,9% dos pacientes exibiram valores altos de ferritina
sérica.
Ureia, creatinina, TSH, T4 livre e ácido úrico não exibiram alterações
significativas.
A Literatura mostra que anormalidades em exames laboratoriais podem ser
as únicas alterações encontradas em portadores de DHGNA, já que a maioria dos
pacientes é assintomática. De forma geral, a achado incidental de elevação das
enzimas hepáticas leva o paciente a procurar assistência médica e, eventualmente,
ao diagnóstico de NASH.
Fora do Brasil, as anormalidades laboratoriais podem se modificar de
acordo com a população estudada. Variações étnicas contribuem para a diversidade
de alterações encontradas nos diferentes grupos populacionais.
García-Carretero et al. (2019) desenvolveram uma pesquisa sobre
prevalência de NASH e características clínicas de 2.242 pacientes hipertensos na
cidade de Madri, Espanha, e encontraram alguns resultados semelhantes aos nossos.
A prevalência de NASH nessa população foi de 11,4%. A média de idade e de IMC no
grupo de NASH foi de 51,9 anos e 31,2 Kg/m² respectivamente.
Com relação às alterações laboratoriais, alguns resultados de testes
bioquímicos do estudo de García-Carretero e colaboradores aproximaram-se dos
nossos. Ácido úrico, colesterol total, LDL apresentaram os seguintes valores médios:
6,5 mg/dL, 197,6 mg/dL e 115,2 mg/dL. Triglicerídeos, glicemia, hemoglobina
glicosilada, insulina, índice de HOMA, IST e ferritina apresentaram as medianas 127
mg/dL, 107 mg/dL, 6,1%, 15,7 mUI/mL, 4,3, 28,1% e 213 mg/dL, respectivamente.
Um estudo desenvolvido por Lee et al. (2017) avaliou 2.749 coreanos na
cidade de Seul, Coréia do Sul, com o objetivo de encontrar a prevalência e os
preditores de DHGNA na população geral. Utilizou-se a elastografia hepática
67
transitória para definir a presença de esteatose nesses pacientes. A prevalência de
DHGNA encontrada foi de 42,9%.
No grupo de indivíduos que apresentaram DHGNA, a média de idade foi de
54 anos e a maior parte foi composta por homens (63,9%). O IMC médio foi de 26
Kg/m². Entre as comorbidades apresentadas, HAS atingiu 39,6% dos pacientes e DM,
12,7%. Com relação aos exames laboratoriais, os valores médios de ALT, bilirrubina
total, albumina, plaquetas, glicemia, triglicerídeos, LDL e HDL-colesterol foram 36 U/l,
1 mg/dL, 3,5 g/dL, 244.000/mm³, 100 mg/dL, 122 mg/dL, 123 mg/dL e 48 mg/dL,
respectivamente.
De maneira geral, observa-se que o nível médio de ALT no estudo asiático
foi inferior ao da nossa população (média 59,9). Infere-se que esse resultado pode ser
explicado pelo fato de a população coreana ter menor incidência de comorbidades
reconhecidamente implicadas com maior gravidade da DHGNA, como DM e HAS.
Além disso, os coreanos mostram prevalência de obesidade inferior à nossa
população, outro fator que tende a minimizar os valores de ALT nesse grupo
populacional.
No Brasil, o trabalho de Cotrim et al. (2011) mostrou AST, ALT e GT
elevadas em 42,2%, 55,8% e 63,1% dos pacientes, respectivamente. No nosso
trabalho, fosfatase alcalina foi o exame que mais se alterou dentre as enzimas
hepáticas (63,5%). No estudo de Rocha et al. (2005), que avaliou dados
antropométricos e laboratoriais de 81 portadores de DHGNA, a porcentagem de
pacientes com taxas anormais de AST, ALT e GT foi de 31%, 56% e 49%,
respectivamente. A análise estatística revelou que, neste estudo, o aumento da
circunferência abdominal não foi associado ao incremento de AST, ALT e GT (p >
0,05).
No nosso trabalho, entretanto, notou-se uma correlação negativa baixa e
estatisticamente significativa entre circunferência abdominal e AST (ρ = -0,348, Valor-
p = 0,064), e circunferência abdominal e ALT (ρ = -0,323, Valor-p = 0,087). Já a
relação entre a circunferência abdominal e o grau de fibrose hepática mostrou
dependência estatística entre as duas variáveis, porém não foi estatisticamente
significante (p > 0,05).
68
A elevação de AST e ALT pode sugerir a presença de NASH, após
descartadas outras causas de doenças hepáticas. Vários estudos procuraram mostrar
a relação entre fibrose hepática e a elevação de transaminases. Verma et al. (2013)
desenvolveram uma investigação para determinar qual valor de ALT poderia indicar
com precisão a presença de NASH e fibrose avançada em pacientes com DHGNA.
Os pesquisadores avaliaram 222 pacientes através de biópsia hepática
atendidos no Centro Médico Universitário de Chicago. Cinquenta e seis (23%) tinham
ALT normal. Não houve diferença na taxa de fibrose avançada entre ALT normal e
elevada (26,8% vs 18,1%, p = 0,19). No entanto, uma porcentagem significativamente
menor no grupo ALT normal apresentou NASH em comparação com o grupo ALT
elevado (10,7% vs. 28,9%, p <0,01). Os autores concluíram que não há níveis ótimos
de ALT que possam prever com segurança a existência de NASH e fibrose avançada
e que fatores de risco metabólicos devem ser avaliados individualmente para
selecionar aqueles pacientes que se beneficiariam de uma biópsia hepática.
No nosso estudo, AST, ALT, fosfatase alcalina e GT revelam possuir
dependência estatística com fibrose hepática (estatística Q próxima de 0 e Valores-p
altos). Entretanto, somente AST demonstrou uma correlação baixa e estatisticamente
significativa com a fibrose (ρ = 0,373, Valor-p = 0,021).
Tabela 8: Correlação e Teste de Independência em relação a fibrose. *p < 0,05
Com relação à ferrocinética, de forma geral, aproximadamente um terço dos
pacientes com DHGNA apresentam sinais de alteração do metabolismo do ferro,
indicados pela elevação da ferritina sérica com saturação de transferrina normal ou
levemente aumentada, de acordo com Datz, Müller e Aigner (2017). Nosso estudo
apresentou prevalência de hiperferritinemia de 36,9%. Taxa próxima à relatada na
Literatura.
Variáveis Correlação de Spearman Teste Qui-quadrado ρ Valor-p Q Valor-p
AST 0,373 0,021* 9,670 0,139
ALT 0,179 0,282 10,680 0,298
FA -0,018 0,917 8,212 0,223
GT 0,159 0,354 4,636 0,591
69
Todavia, um inquérito europeu obteve índice inferior de ferritinemia. Buzzetti
et al. (2019) avaliaram 468 pacientes diagnosticados com DHGNA por biópsia
hepática em dois centros de referência em hepatologia do Reino Unido e da Itália. A
média de idade da população estudada foi de 47 anos e o IMC médio de 30,4 Kg/m².
A prevalência de hiperferritinemia foi de 26%. Nesse trabalho, houve menor
prevalência de comorbidades (dislipidemia, 68%, e diabetes, 29%) e de pacientes com
fibrose avançada (≥ F3, 19%), podendo justificar, em parte, a porcentagem mais baixa
de sobrecarga de ferro na população em questão.
5.5. Grau de fibrose à elastografia hepática transitória
Sessenta pacientes (72,2%) realizaram elastografia transitória para estimar
o grau de fibrose hepática. Destes, 21 não apresentaram fibrose detectável ao método
(F0), 13 eram portadores de fibrose Metavir F1, 12 com Metavir F2 e 7 com Metavir
F3. Em 7 pacientes, o exame elastográfico foi compatível com Metavir F4. Esses
resultados são expressos no gráfico 7.
Os dados mostram que aproximadamente 65% dos participantes da
pesquisa submetidos à elastografia apresentaram pelo menos um grau de fibrose
hepática. Quase 12% dos pacientes possuem cirrose hepática, caracterizada por
Metavir F4. Já 35% dos pacientes não exibiram fibrose hepática de acordo com o
FibroScan®.
Gráfico 7. Avaliação do grau de fibrose de acordo com a elastografia hepática transitória.
35%
21,7%
20%
11,6%
11,6%
GRAU DE FIBROSE HEPÁTICA À ELASTOGRAFIA TRANSITÓRIA
F 0F 1F 2F 3F 4
70
Lee et al. (2017) utilizaram a elastografia hepática transitória para estimar
o grau de fibrose na população coreana. Dos 1.178 portadores de DHGNA avaliados
pelo FibroScan®, somente 5,1% apresentaram fibrose grave, caracterizada por
rigidez hepática ≥ 8 kPa (compatível com fibrose ≥ F3). Já pacientes com fibrose
moderada (F2) representaram pouco mais da maioria dos casos (57,4%), enquanto
ausência de fibrose ou fibrose leve acometeram 37,4% dos indivíduos.
Os dados mostram que a população asiática em questão apresenta
significativamente menor taxa de fibrose hepática grave (F3 e F4) ao ser comparada
à nossa população (5,1% vs 23,2%). Esse fato pode estar associado, como
mencionado anteriormente, à menor incidência, no grupo coreano, de fatores
relacionados à rápida progressão da fibrose, como HAS, DM, IMC > 28 Kg/m² e maior
aumento de transaminases hepáticas.
O estudo de Cotrim et al. (2011) avaliou 1280 pacientes com DHGNA de
vários centros do Brasil. Desses, 437 foram submetidos à biópsia hepática. 31% dos
casos apresentaram NASH sem fibrose ao estudo histopatológico. Apesar de serem
métodos diferentes e a biópsia representar o padrão-ouro no diagnóstico de fibrose,
no nosso estudo, a porcentagem de pacientes sem fibrose hepática à elastografia foi
de 35%. Os resultados aproximados nos dois trabalhos sugerem que a elastografia
pode ser usada com segurança na avaliação de fibrose hepática em pacientes com
DHGNA.
Por fim, vale destacar que oito pacientes (9,6%) já se apresentaram à
consulta ambulatorial com cirrose hepática clinicamente diagnosticada, através de
anormalidades ao exame físico, alterações laboratoriais e ultrassonográficas. Esses
pacientes, por conseguinte, não foram submetidos à elastografia.
5.6. Limitações ao estudo
O presente estudo apresentou algumas limitações que influenciaram os
resultados. Pode-se citar a ausência de dados relacionados às alterações laboratoriais
e às características antropométricas de determinados pacientes. Nesse caso,
destaca-se a carência de reagentes para a realização de testes laboratoriais pelo
71
Hospital Geral de Fortaleza. Também vale ressaltar a falta de balança calibrada para
aferição do peso e da estatura dos pacientes em certos dias de atendimento
ambulatorial.
Desta forma, alguns pacientes não apresentaram todos os exames
laboratoriais do protocolo de pesquisa e também não puderam ter o IMC calculado,
gerando prejuízo, em números absolutos, aos resultados do estudo.
A indisponibilidade de elastografia hepática no próprio hospital contribuiu
para reduzir o número de pacientes que se submeteram ao exame, limitando os
resultados da pesquisa.
Sentimos falta de um grupo controle com pacientes saudáveis para
comparação com a população portadora de DHGNA e da biópsia hepática,
considerada padrão-ouro no diagnóstico de NASH. Tais fatores, certamente,
proporcionariam maior robustez aos resultados encontrados. Porém, a quantidade de
exames que teriam de ser solicitados em pacientes sem esteatose, à propósito da
pesquisa, iria gerar um custo inaceitável para o HGF.
72
6. CONCLUSÃO
Esse estudo contribuiu com informações importantes sobre as
características da DHGNA no estado do Ceará, especialmente, em Fortaleza. De
modo geral, do ponto de vista epidemiológico, diante dos dados avaliados na presente
pesquisa, concluímos que, em nosso serviço, a DHGNA prevaleceu em mulheres
obesas de meia-idade.
Por outro lado, pacientes com IMC normal, mas com circunferência
abdominal aumentada e portadores de comorbidades metabólicas, devem ficar alertas
pela possibilidade de apresentarem DHGNA. Em nosso estudo, a prevalência de
esteatose hepática em indivíduos magros foi superior à da população geral.
A DHGNA, em nosso meio, evidenciou sua íntima relação com a síndrome
metabólica, já que grande parte dos pacientes apresentou comorbidades relacionadas
a essa síndrome. Destaque para a dislipidemia que esteve presente em mais de 90%
da nossa população.
Dentre as anormalidades laboratoriais mais prevalentes, deve-se atenção ao
perfil glicêmico dos pacientes. A glicemia em jejum foi o teste mais alterado em nosso
estudo. Com relação às enzimas hepáticas, a fosfatase alcalina sobressaiu-se como
exame que mais apresentou valores acima da normalidade, seguida pelas
transaminases. Entretanto, apenas a AST mostrou ter correlação baixa e
estatisticamente significativa com fibrose hepática na nossa investigação.
Apesar de a nossa população exibir características clínicas favoráveis à
rápida progressão da doença hepática, aproximadamente três quartos dos pacientes
submetidos à elastografia transitória não apresentaram fibrose significativa (F3/F4).
Esses resultados indicam que uma atenção especial deve ser dispensada
aos nossos pacientes no sentido de monitorizar e corrigir os níveis glicêmicos e
lipêmicos elevados, além de estimular veementemente a perda de peso e hábitos
saudáveis de vida, uma vez que o DM e a obesidade configuram-se como importantes
fatores de progressão para formas graves de fibrose hepática em pacientes com
NASH.
73
Por fim, a tentativa de controle dos elementos metabólicos, aliada ao
tratamento farmacológico disponível atualmente, deve ser largamente oferecida aos
nossos pacientes, evitando que a DHGNA evolua para formas graves e letais de
doença hepática, como a cirrose descompensada e o CHC.
Novos estudos prospectivos e com maior número de participantes devem
ser realizados para ratificar os resultados aqui encontrados.
74
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84
APÊNDICE A
Protocolo de Pesquisa em DHGNA
Identificação
Nome:____________________________________________________________________________
Sexo: M ( ) F ( ) Idade:________ Prontuário:_______________
Dados Clínicos
Peso (Kg):______ Altura (m):_____ IMC (Km²):_____ Circunferência abdominal* (cm):____
Espectro da DHGNA: Esteatose simples ( ) NASH ( ) Cirrose hepática ( ) CHC ( )
Se cirrótico(a): Child:_________ Meld:_________
Comorbidades:
HAS ( ) DM ( ) Dislipidemia ( ) Obesidade ( ) DAC ( ) AVC ( )
Osteoporose ( ) Hipotireoidismo ( ) DRC ( )
Outras:___________________________________________________________________________
Usa medicamento que causa DHGNA ? Não ( ) Sim ( ) Qual ? ____________________
Exames complementares ( / / )
Hb:_______ AST:_____ α-fetoproteína:____ CT:________
Ht:_______ ALT:_______ TSH:_______ HDL:________
Leuco:_______ FA:________ T4 livre:________ LDL:_________
Plaquetas:________ Gt:______ Ureia:______ Triglicerídeos:_____
Ferritina:______ Bilirrubina total:_____ Creatinina:_______ Hb glicada:______
PCR:______ Bilirrubina direta:______ Ácido úrico:______ Insulina:_______
INR:______ Albumina:_______ Glicemia: ______ HOMA:_____
USG abdominal ( / / )_________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
Elastografia hepática ( / / ) F:___________ S:__________ CAP:________
Observações:
___________________________________________________________________
___________________________________________________________________
*Não considerar em cirróticos Data:____/____/____ Ambulatório: Dr(a):___________
85
APÊNDICE B
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO O (a) senhor (a) está sendo convidado (a) para participar, de forma voluntária, da pesquisa intitulada Perfil clínico-epidemiológico dos pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica acompanhados no serviço de Gastroenterologia do Hospital Geral de Fortaleza, que está sob a responsabilidade do pesquisador Bhagavan de Castro
Coelho e tem como objetivo principal estudar os aspectos clínicos e epidemiológicos dos pacientes portadores de doença hepática gordurosa não alcoólica acompanhados na gastroenterologia do HGF. Para isso, precisamos que o (a) senhor (a) autorize, de forma livre e esclarecida, a coleta e a utilização de informações contidas em seu prontuário médico para preenchimento do nosso protocolo de pesquisa. Seus dados serão tratados de forma anônima e confidencial, isto é, em nenhum momento será divulgado o seu nome em qualquer fase do estudo. Os dados coletados serão utilizados apenas nesta pesquisa e os resultados divulgados em eventos e/ou revistas cientificas. Esta pesquisa poderá trazer o risco eventual de exposição da identidade do paciente e perda de documentos do prontuário. Para minimizar esse risco, o autor da pesquisa se compromete a zelar pelos dados coletados e pelo prontuário. Como benefício, o conhecimento do perfil clínico-epidemiológico da DHGNA em nosso meio pode guiar estratégias de tratamento para reduzir a probabilidade de evolução para formas graves e letais da doença. O (A) senhor (a) pode interromper o procedimento se assim desejar. A sua participação é de caráter voluntário, isto é, a qualquer momento o (a) senhor (a) pode desistir de participar e retirar seu consentimento, entrando em contato com a responsável pela pesquisa pelo telefone 85988837949. Sua recusa não trará nenhum prejuízo em sua relação com o pesquisador ou com a instituição. O Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) é formado de um grupo de profissionais de diversas áreas, cuja função é avaliar as pesquisas com seres humanos. O CEP foi criado para defender os interesses dos participantes da pesquisa e, também, dos pesquisadores. Qualquer dúvida ética o (a) senhor (a) poderá entrar em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Geral de Fortaleza, fone: 3101 7078. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido é feito em duas vias, no qual o (a) senhor (a) terá uma via e não terá nenhum custo ou quaisquer compensações financeiras.
Fortaleza,_____de_________________de_____________ _________________________________________ Participante da pesquisa (Digitais caso não assine) _______________________________________ Pesquisador responsável pela coleta dos dados Rubrica:
86
ANEXO A
Valores de referência para exames laboratoriais, de acordo com o laboratório de
análises clínicas do Hospital Geral de Fortaleza (2019)
Exame Referência
Hb – Hemoglobina 11.5 a 15 g/dL
Ht – Hematócrito 36 a 47%
Leuco – Leucócitos 3.600 a 11.000/mm³
Plaq – Plaquetas 150.000 a 450.000/mm³
Ferritina Homens: 28 a 365 ng/mL Mulheres: 9 a 148 ng/mL
INR - International Normalized Ratio 1 a 1.3
AST – Aspartato aminotransferase 13 a 39 U/l
ALT – Alanina aminotransferase 7 a 52 U/l
FA – Fosfatase alcalina 34 a 104 U/l
GT – Gama glutamil transferase 9 a 64 U/l
Bilirrubina total 0 a 1.0 mg/dL
Bilirrubina direta 0 a 0.2 mg/dL
Albumina 3.5 a 5.7 g/dL
PCR – Proteína C reativa 0 a 3 mg/L
TSH – Hormônio tireoideoestimulante 0.4 a 4.0 uUI/mL
T4 livre – Tetraiodotironina livre 0.8 a 1.76 ng/dL
Ureia 15 a 43 mg/dL
Creatinina Homens: 0.7 a 1.3 mg/dL Mulheres: 0.6 a 1.1 mg/dL
Ácido úrico Homens: 4.4 a 7.6 mg/dL Mulheres: 2.3 a 6.6 mg/dL
α-fetoproteína 0-15 ng/mL
Colesterol total < 200 mg/dL
HDL – Lipoproteína de alta densidade > 40 mg/dL
LDL – lipoproteína de baixa densidade < 130 mg/dL
Triglicerídeos < 150 mg/dL
Hb glicada – Hemoglobina glicada 4.2 a 6.0%
Insulina Até 29.1 UI/mL
Índice de HOMA < 2.8
Glicemia 66 a 100 mg/dL
87
ANEXO B
Valores de referência para índice de massa corporal (IMC) e circunferência
abdominal, de acordo com a Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade
e da Síndrome Metabólica (2016).
IMC (Kg/m²)
Classificação Obesidade grau Risco de doença
< 18,5 Magro ou baixo
peso 0 Normal ou elevado
18,5-24,9 Normal ou eutrófico
0 Normal
25-29,9 Sobrepeso ou pré-
obeso 0 Pouco elevado
30-34,9 Obesidade I elevado
30-39,9 Obesidade II Muito elevado
≥ 40,0 Obesidade grave III Muitíssimo elevado
Circunferência abdominal
Medidas de circunferência abdominal conforme a etnia (cm) para Homens (H) e
Mulheres (M):
Europídeos: ≥ 94 cm (H); ≥ 80 cm (M)
Sul-africanos, Mediterrâneo Ocidental e Oriente Médio: idem a europídeos
Sul-asiáticos e Chineses: ≥ 90 cm (H); ≥ 80 cm (M);
Japoneses: ≥ 90 cm (H); ≥ 85 cm (M)
88
ANEXO C
89
90
