Esquemas Atuais de Quimioterapia Adjuvante e ... Atuais de Quimioterapia Adjuvante e...
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Esquemas Atuais de Quimioterapia Adjuvante e Hormonioterapia e Relação
com a Radioterapia
Dr. Duílio Rocha FilhoServiço de Oncologia Clínica
Hospital Haroldo Juaçaba/Instituto do Câncer do Ceará
Conflitos de Interesses
• Equipes de Aconselhamento (Advisory Boards):
– Novartis
• Honorários por conferências:
– Novartis
– Merck
Modalidades de Terapia Sistêmica Adjuvante
• Quimioterapia
• Trastuzumabe
• Hormonioterapia
Impacto de QT com CMF
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.
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0 5 10 Anos
30,2
20,3
39,8
CMF
29,6
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50
0 5 10 Anos
15,3
11,8
27,6
Ganho 6,2% em 10 anosRR 0,76 (IC95% 0,68-0,84)Logrank 2p < 0,00001
CMF
Sem QT
21,5
Sem QT
Ganho 10,2% em 10 anosRR 0,70 (IC95% 0,63-0,77)Logrank 2p < 0,00001
Impacto da QT com Antracíclico(Doses Elevadas)
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.
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40
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0 5 10 Anos
25,5
22,3
33,8
Ganho 2,6% em 10 anosRR 0,89 (IC95% 0,82-0,96)Logrank 2p=0,03
Antracíclico
CMF
31,2
0
10
20
30
40
50
0 5 10 Anos
14,5
11,5
24,1
Ganho 4,1% em 10 anosRR 0,80 (IC95% 0,72-0,88)Logrank 2p= 0,00001
Antracíclico
CMF
20,0
Impacto de QT com Taxanes(vs. Mesmo Esquema sem Taxanes)
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.
Rec
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Mo
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10
20
30
40
50
0 5 8 Anos
27,3
23,7
34,8
Taxane
30,2
0
10
20
30
40
50
0 5 8 Anos
16,7
14,8
23,9
Ganho 2,8% em 8 anosRR 0,86 (IC95% 0,79-0,93)Logrank 2p=0,0005
Taxane
Antracíclico
21,1
Antracíclico
Ganho 4,6% em 8 anosRR 0,84 (IC95% 0,78-0,91)Logrank 2p < 0,00001
Impacto da QT Conforme Regime Utilizado
Adaptado de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.
Desfecho CMF Antracíclico Taxane Total
Redução de Risco de Recidiva (%)
30 11 16 48
Redução de Mortalidade Câncer Específica (%)
24 20 14 48
Ganho Absoluto de Sobrevida (p.p)
6,2 4,1 2,8 13,1
Bonilla et al. J Natl Cancer Inst 2010;102(24):1845-54
QT em Dose Densa: Sobrevida Global
0,2 0,5 1 2 5Favorece dose-densa Favorece convencional
HR (IC 95%)0,87 (0,49-1,550,81 (0,66-1,00)0,88 (0,68-1,15)0,84 (0,72-0,98)
0,90 (0,76-1,07)0,66 (0,38-1,15)0,65 (0,44-0,96)0,9 (0,76-1,29)0,79 (0,54-1,17)0,57 (0,30-1,100,85 (0,75-0,96)
0,85 (0,77-0,93)
Dose densa conservadaCEF-CMF 14 vs CEF-CMF 21ATC/AC-T 14 vs ATC/AC-T 21ECF 14 vs ECF 21Subtotal
Dose densa modificadaAC14 vs A21C14E-T-CMF14 vs ET-CMF 21ETC 14 vs EC-T 21EC14 vs CEF21AT14 vs AC-T 21ET-CMF 14 vs EC-CMF 21Subtotal
Todos os estudos
Regimes Preferidos de Quimioterapia
AC (dd) - Paclitaxel (dd)*AC (dd) - Paclitaxel semanal*
AC-DocetaxelFEC/CEF - Docetaxel
FEC/CEF - Paclitaxel semanalTAC
nccn.org
TC*AC/EC
FAC/CEFCMF
Risco Intermediário Alto Risco
* Esquemas preferenciais, conforme as diretrizes do NCCN
AC-TH*TCH*
Docetaxel+H - FEC
HER2-positivo
Quem se Beneficia da QT Adjuvante?
Adaptado de Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2012; 379:432.
Vivos a Despeitodo CMF
72%
Mortalidade por Câncer21,5%
Vivos Devido ao CMF6,2%
Quem se Beneficia da QT Adjuvante? NCCN, St. Gallen 2009
Status Hormonal HT Exclusiva Considerar QT QT
RH-positivo
Todos os abaixo:
N0T1
Grau 1IPN ausente
HER2 negativoIdade >35 anos
≥T1b e qualquer dos abaixo:
Grau 2-3IPN presente
HER2 + Idade <35 anos
N+
HER2+ e T>1 cm
RH-negativo Não se aplica T 0,5-1,0 cm T>1 cm
nccn.org; Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011
Índice de Recorrência: OncoType DX
São analisados 16 genes com poder prognóstico e mais 5 genes de referência
Paik et al. N Engl J Med 2004; 351:2817
Benefício da QT de Acordo com o Índice de Recorrência em Pacientes RE+, Axila Negativa
Paik et al. N Engl J Med 2004; 351:2817; Paik et al. J Clin Oncol 2006; 24:3726
Risco Baixo(<18)
Risco Intermediário(18-30)
Risco Alto(>30)
0% 10% 20% 30% 40%
Impacto na Sobrevida Livre de Metástase em 10 anos (%)
QT Neoadjuvante: Resposta Patológica Completa Conforme Subtipo Intrínseco
von Minckwitz et al. J Clin Oncol.2012; 30(15):1796
8,9
15,4
35
51
0
10
20
30
40
50
60
Luminal-A Luminal-B Basal HER2
Res
po
sta
Pato
lógi
ca C
om
ple
ta (
%)
Triplo-
negativo
HER2+RE+
HER2-
Ki67 >14%
RE+
HER2-
Ki67 <14%
Quem Deve Fazer Quimioterapia?St. Gallen 2011
Adaptado de: Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011
Status Hormonal HT Exclusiva Considerar QT QT
Subtipo Molecular
Luminal-ARH+
HER2 0Ki67 <14%
Luminal-BRH+
HER2 0Ki67 >14%
HER2HER2 +
BasalTriplo-negativo
Índice de Recorrência
(OncoType DX)<18 18-30 >30
1. Goldhirsch et al. Ann Oncol 22: 1736–1747, 2011; 2. Hayes et al. J Clin Oncol 2012: 30(12): 1264
• “Poucas requerem QT, como as pacientes N2-3”1
– IBCSG VIII e IX: sem benefício da adição de QT à HT
– Resposta patológica completa rara na neoadjuvância
• “Dispensar a realização da QT é uma boa ideia que ainda precisa ser provada”2
– Benefício menor se RH+, mas ainda presente
– Evidências anti-QT são retrospectivas e não-planejadas
Pacientes com Subtipo Luminal-ANecessitam de QT Adjuvante?
Sequenciamento Ideal de QT e RT
Sequenciamento Ideal de QT e RT
Adamowicz et al. Cancer Treat Reviews 2009Tsoutsou et al. Oncologist 2010:15:1169
Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212
Melhor controle local?
Risco de repopulação no leito tumoral, especialmente
se retardo >6 meses
Menor recidiva sistêmica?
Maior controle de micrometástases
RT inicial
QT/RT concomitanteQT inicial
Adamowicz et al. Cancer Treat Reviews 2009; Recht et al. New Engl J Med 1996;334:1356–61.; Bellon et al. J Clin Oncol 2005;23:1934–40; Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212
QT ���� RT vs RT ���� QT
Estudo Braços SG (%) SLD (%) RD (%) RL (%)
Recht
QT � RT 81 69 25 14
RT � QT 73 62 36* 5
Bellon
QT � RT 72 54 35 11
RT � QT 67 49 36 10
BucholzQT � RT 89 92 8 NR
RT � QT 89 77 21 NR
*p<0,05; maior neutropenia febril nos pacientes tratrados com RT inicialmente
Adamowicz et al. Cancer Trat Reviews 2009Hyckey et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Apr 30;4:CD005212
QT/RT Concomitante vs Sequencial
Estudo Braços SG (%) SLD (%) RD (%) RL (%) RLR (%)
Rouesse
CNF/RT 90 83 14 3 4
CEF� RT 89 79 18 7* 8
Toledano
CNF/RT 91 80 16 - 5
CNF � RT 90 80 13 - 8
Arcangeli
CMF/RT 95 87 6 2,1 -
CMF � RT 94 86 7,5 2,8 -
*p<0,05
- Metanálise: aumento de anemia, telangiectasia e hiperpigmentação se terapia concomitante- Risco de toxicidade proibitiva se RT associada a antracíclico ou taxane
Modalidades de Terapia Sistêmica Adjuvante
• Quimioterapia
• Trastuzumabe
• Hormonioterapia
Ligantes
HER2 EGFR
Célula Neoplásica
PI3K
PROLIFERAÇÃOANGIOGÊNESEINVASIVIDADE
SOBREVIDA
HER1-4
AKT
Terapias-Alvo: Anti-HER2
Hiperexpressão de HER2 em20% dos tumores de mama
RAS
MAPK
Ligantes
HER2 EGFR
Célula Neoplásica
PI3K
PROLIFERAÇÃOANGIOGÊNESEINVASIVIDADE
SOBREVIDA
HER1-4
AKT
Terapias-Alvo: Anti-HER2
Hiperexpressão de HER2 em20% dos tumores de mama
RAS
MAPK
Ac Anti-HER2TrastuzumabePertuzumabeTDM1
Inibidor de TQLapatinibe
Eficácia do Trastuzumabe Adjuvante: Sobrevida Global
Estudo Braços HRReduçãodo Risco
IC 95% p
NSABP B-31 NCCTG N9831
AC�T
0,65 35% 0,51-0,84 0,0007AC-TH
HERAQT
0,63 27% 0,45-0,87 0,0051QT � H
BCIRG 006AC-D
0,59 41% 0,42-0,85 0,004AC-DH
BCIRG 006AC�D
0,66 34% 0,47-0,93 0,017TCH
FinHerD/V �FEC
0,41 59% 0,16-1,08 0,07DH/VH� FEC
Smith et al. Lancet 2007:369:29; Slamon et al. SABCS 2006; Romond et al. N Engl J Med 2005; 353:1673; Joensuu et al. N Engl J Med 2006; 354:809; Spielmann et al. SABCS 2007
Adaptado de adjuvantonline.com. Acessado em 30/05/13
Caso Clínico: 35 anos, T3N3M0, RH+, HER2+, GN 3. Terapia Adjuvante: TCH
Estimando redução adicional de risco de 35%
com trastuzumabe
Trastuzumabe e Radioterapia: Toxicidade
Trastuzumabe + Radioterapia
N=543
Análise Retrospectiva NCCTG N9831
N=2148Fase IIIHER2 +
Randomização:AC-T vs AC-TH
RadioterapiaExclusivaN= 521 Toxicidade similar
Sem diferença em dermatite, pneumonite, disfagia, neutropenia ou toxicidade cardíaca
Halyard et al. J Clin Oncol. 2009 ;27(16):2638-44
70% dos pacientes foram submetidos a radioterapia
Modalidades de Terapia Sistêmica Adjuvante
• Quimioterapia
• Trastuzumabe
• Hormonioterapia
LHRH
Ovários
Síntese de Estrógenos
Aromatização
Hipotálamo
LH
Hipófise
FSH
ACTH
Supra-Renais
Estrógenos
Receptores
CRH
Andrógenos
Hipotálamo
Hipófise
Ovários
Suprarrenais
Estrógenos
Receptores
LHRH
Ovários
Síntese de Estrógenos
Aromatização
Hipotálamo
LH
Hipófise
FSH
ACTH
Supra-Renais
Estrógenos
Receptores
CRH
Andrógenos
Hipotálamo
Hipófise
Ovários
Suprarrenais
Estrógenos
ReceptoresTamoxifeno
Fulvestranto
AnastrozolLetrozol
Exemestano
Castração
RE-positivo: TAM 5 anos vs Controle
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 2011; 378:771.
Rec
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a
Mo
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0
10
20
30
40
50
0 5 10 15 Anos
26,5
38,346,0
Ganho 13% em 15 anosRR 0,61 (IC95% 0,57-0,65)Logrank 2p < 0,00001
TAM
Controle
Ganho 9% em 15 anosRR 0,70 (IC95% 0,64-0,75)Logrank 2p < 0,00001
11,9
25,7
Controle
33,0
24,0
8,3
17,8
TAM
15,1
24,7
33,0
0 5 10 15 Anos0
10
20
30
40
50
Estratégias de Uso de HT Adjuvante
Anos
0 2-3 5 10
TAM
IA
TAM
TAM
TAM TAM
IA
IA
Recidiva: RR 0,83*Sobrevida: RR 0,89
Recidiva: RR 0,71*Sobrevida: RR 0,78*
Recidiva: HR 0,58*Sobrevida: RR 0,82
Recidiva: RR 0,84*Sobrevida: RR 0,71*
Dowsett et al. J Clin Oncol 2010; 28:509; Jin et al. J Clin Oncol 2012; 30:718.; van de Velde et al. Lancet 2011; 377:321; Davies et al. Lancet 2012
*p<0,05
Qual a Duração Ideal da Hormonioterapia?Risco de Recorrência ao Longo do Tempo
Nancy et al. J Clin Oncol 2008; 26 (5): 798-805
Ris
co d
e R
eco
rrên
cia
0,00
0,10
0,20
0,30
Tempo (anos)0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
RE e/ou RP positivo
RE e/ou RP negativo
Lin NU, Winer EP. J Clin Oncol 2008; 26 (5): 798-805
Adjuvância Estendida: 5 anos vs 8-10 Anos
ABCSG 6ª (Ana)
MA.17 (Let)
NSABP B33 (Exe)
ATLAS (TAM)
▼
▼
▼
▼▼
TAM IA Placebo ▼ Momento da randomização
Recidiva: HR 0,64*Sobrevida: HR 0,48
Recidiva: HR 0,58*Sobrevida: HR 0,82
Recidiva: HR 0,64*Sobrevida: HR 4800
Recidiva: HR 0,84*Sobrevida: HR 0,71
TAM 5 anos vs 10 anos: Estudo ATLAS
TAM por mais 5 anos
N=3428
N=12.894
Alocação após ´alguns´ anos de
TAM
´Aparentemente´livre de doença
Interromper TAM
N=3418
RANDOMIZAÇÃO
Pacientes alocadas com RE negativo ou desconhecido (N=6048) e com <4 anos de TAM (N=2350) foram excluídas
Davies et al. Lancet 2012
TAM 5 anos vs 10 anos: Estudo ATLAS
Davies et al. Lancet 2012
Rec
idiv
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idad
e C
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0
10
20
30
40
50
5 15 Anos
21,4
25,1
13,1
14,5
Ganho 3% em 15 anos RR 0,84; p=0,01
10 anos
5 anos
0
10
20
30
40
50
12,2
1,7
Ganho 2,8% em 15 anos RR 0,71; p=0,01
TMX����IA
2,4
15,0
10 5 15 Anos10
10 anos
5 anos6,0
5,8
Impacto da HT Conforme o Regime UtilizadoR
ecid
iva
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 Controle Modificado
TAM (10 anos)*IA “Upfront”*
IA “Switch”*
TAM (5 anos)*
Mo
rtal
idad
e C
ânce
r-Es
pec
ífic
a
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 Controle Modificado
TAM (10 anos)*
IA “Upfront”
IA “Switch”*TAM
(5 anos)*
*p<0,05*p<0,05
Dowsett et al. J Clin Oncol 2010; 28:509; Jin et al. J Clin Oncol 2012; 30:718.; Gosse et al. JNCI 2005;97(17):1262; Davies et al. Lancet 2012
A Terapia Hormonal Pode Ser Iniciada Em Associação à Radioterapia?
• O emprego de hormonioterapia concomitante à quimioterapia pode reduzir a eficácia do tratamento
– Aumento em 19% do risco de recidiva em 8 anos (p=NS)
• Estudos in vitro são conflitantes quanto a possível interação entre hormonioterapia e sensibilidade à RT
– TAM permitiria que células reparassem o dano ao DNA
– Inibidores de aromatase poderiam aumentar a citotoxicidade da RT
Albain et al. Lancet 2009;374(9707):2055-63; Kantorowitz et al. Int J Radiat Oncol Bio Phys 26:89-94, 1993; Wazer et al. Br J Radiol 62:1079-; 083, 1989; Paulsen et al. Acta Oncol 35:1011-1019, 1996; Azria et al. Breast Cancer Res 7: 156-163, 2005.
Estudo Retrospectivo
N=500Estádios I e II
Cirurgia Conservadora RT ���� TAM
SequencialN=241
RT + TAMConcomitante
N=254
A Terapia Hormonal Pode Ser Iniciada Em Associação à Radioterapia?
Seguimento de 10 anos
Sem diferença em SG (84% vs 82%), SLM (82% vs 78%) ou SLRL (90% vs 86%)
Outros três estudos com resultados semelhantes, com TAM ou IA
Ahn et al. J Clin Oncol 2005; 23:17; Pierce et al. J Clin Oncol 2005; 23:24; Harris et al. J Clin Oncol 2005; 23:11; Ishitobi. Anticancer Res 2009; 29(11):4791-4.
Hormonioterapia e Radioterapia: Toxicidade
1. Koc et al. Radiother Oncol. 2002 Aug;64(2):171; Benzen et al. J Natl Cancer Inst. 1996 Jul 3;88(13):918-2 ; 3. Wennberg et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52:1196-1206, 2002; 4. Ishitobi et al. Anticancer Res 2009; 29(11):4791-4.
• Estudos da década de 90 indicavam possível acentuação da toxicidade com o uso concomitante de TAM e RT
– Maior fibrose pulmonar (35% vs 14%), especialmente se pós-menopausa1,2
– Risco de pior resultado cosmético2
• Estudos mais recentes não confirmam esses resultados
– Sem diferença em pneumonite com TAM3
– Sem diferença em toxicidade G3-5 com IA4
Hormonioterapia e Radioterapia: Toxicidade Estudo CO-HO-RT
RT ���� LetrozolSequencial
N=75
Fase IIN=150
Pós-MenopausaApós Cirurgia
RT + LetrozolConcomitante
N=75
RANDOMIZAÇÃO
Toxicidade similar G2-5: 41% em ambosTardia: 3% em ambosAusência de toxicidade pulmonar
Azria et al. Lancet Oncol 2010; 11(3):258-65
Hormonioterapia: Recomendações
Pritchard K. UpToDate 2103
• IA devem ser incorporados à terapia adjuvante, seja inicialmente ou após TAM
• Pacientes que completaram 5 anos de TAM podem se beneficiar de IA ou TAM por tempo estendido, especialmente se maior risco (estudo aTTom?)
• Não há evidência para manter IA por mais do que 5 anos
• O uso concomitante de HT e RT é seguro e efetivo