Quimioterapia Do Carcer Cap55_kat

7/22/2019 Quimioterapia Do Carcer Cap55_kat

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Quimioterapia do Cncer 55SydneyE. Salmon, MD, AlanC. Sartorelli,PhD

A incidncia, distribuio geogrf caeo comportamento de tiposespecficos de c ncei esto relacionado samltiplos fatoies, comosexo, idade, raa, predisposio gentica e exposio a carcin-genos am bientais, Entre e sses fatores, o ltimo , provavelme nte,omaisimportante Oscarcingenos qumicos (em particular aque-les presen tesnafumaadotabaco),bemcomodeteiminados agen-tes,incluindo azocoran tes, aflatoxinasebenzeno, fram claramenteimplicados na induo de cncei em seies hum anos e animais Aidentif cao de carcingenos potenciais no ambiente fi enorme-raente simplificada com o uso disseminado do teste Ames paraagentesmutagnicos Combase nesseensaio, v erificou-seque90%doscarcingenos so m utagnicos. Entretanto, a identificao fi-nalde carcingenoshumanospotenciaisexigea realizao de testesempelo menos duas espcies animais.Ceitos vius de DNA do grupo do herpes e do papiloma, bemcomo vrus de RNA do tipo C, tambm foram implicados comoagentes produtores de cncer em animais, podendo ser igualmen-te responsveis por alguns cnceres no homem Parece que to-dos os vrus de RNA oncognicos contm um a enzima, a trans-criptase reversa, que permite a traduo da mensagem do R NAdo vrus tumoral no cdigo de DNA da clula infectada. Porconseguinte, a informao que controla a transformao podepassar a constituir parte estvel do genoma da clula hospedei-ra. A expresso de neoplasia induzida pot vrus provavelmentedepende tambm de outros fatores ambientais e do h ospedeiro,que modulam o piocesso de tiansformao Foi identificado umvrus de leucemia de clulas T humano especfico (HTLV-I)como agente causadoi desse tipo especfico de leucemia. O v-rus que provoca AIDS (HIV-1) estreitamente relacionado.Foram identificados genes celulares que so homlogos aos ge-nes de transfoimao dos letiovrus, uma famlia de vrus deRNA, que induzem transfoimao oncognica Foi constatadoque esses genes celulares de mamferos, conhecidos como on-

cogenes, codificam fatores de ciescimento especficos e seusreceptores, podendo ser am pliados (aumento no nmero de c-pias gnicas) ou modificados por um nico nucleotdio nas c-lulas malignas O oncogene bcl-2pode ser um gene supressorgeneralizado da morte celular, que regula diretamente a apopto-se,uma via de m orte celular p rogramada.Outra classe de genes, osgenes supressores tumorais,p o-dem sofrer deleo ou leso, com conseqente alterao neopl-sica. Foi demonstrado que um gene isolado dessa classe, o genep53,sofieu mutao de um gene supiessor tumoral num onco-gene em elevada percentagem de casos de vrios tumores huma-nos,incluindo fgado, mama, clon, pu lmo, colo uterino, bexi-ga, prstata e pele. A forma selvagem normal desse gene p arecedesempenhar um importante papel na supresso da transforma-

o neoplsica;amutao expeaclulaaumaltorisco de trans-formao (Harrisetal,1993)CNCER COMO DOENA DE CLULAS

Qualquer que seja a causa, o cncer basicamente um a do-enadeclulas, caiacterizada por um desvio nos mecanismos decontrole que dirigem a proliferao e a diferenciao das clu-las As clulas que sofrem transformao neoplsica geralm enteexpiessam antgenos de supeifcie celulaiqueparecem ser do tipofetal normal; alm disso, apresentam outros sinais de imaturida-de aparente e podem exibir anormalidades cromossm icas qua-litativas ou quantitativas, incluindo diversas translocaes e oapaiecimento de seqncias gnicas amplificadas. Essas clulaspioliferam excessivamente e formam tumoies locais que podemcomprimir ou invadir estruturas adjacentes normais Existe umapequena subpopulao de clulas no interior do tumor, q ue po-dem ser descritas comoclulas-tronco tumorais, Essas clulasretm a capacidade de sofrer ciclos repetidos de proliferao,podendo m igrar para locais distantes no corpo, a fim de coloni-zar vrios rgos atravs do processo denominado metstase.Por conseguinte, essas clulas-tronco tumorais podem exibircapacidadeclonognica ou de formao de colnias Com fre-qncia, as clulas-tronco tumorais apresentam anormalidadesciomossmicasquelef e tem sua instabilidadegentica,resultan-do em seleo progressiva de subclones que podem sobrevivercom mais facilidade no ambiente multicelular do hospedeiro.Essa progresso neoplsica acompanhada de anoimalidadesquantitativas em diveisas vias m etablicas e componentes celu-lares.Osprocessos invasivos e metastticos, bemcomouma sriede anormalidades metablicas decorrentes do cncer, provocamdoena e morte eventual do paciente, a no ser que a neoplasiapossa ser erradicada com tratamentoMODAL IDADES DE TERAPIA DO CNCER

Depois da doena cardaca, o cncer con stitui a principal causade morte nos Estados Unidos, sendo responsvel por mais de500.000 casos fatais anu almente. Com os m todos atuais de tra-tamento, obtm-se a cuia de um teio dos pacientes atravs demedidas locais (cirurgia ou radioterapia), que so m uito efica-zes quando o tumor ainda no sofreu metstases por ocasio dotratamento O diagnstico, quando estabelecido numa fase maisprecoce, pode resultar em maior taxa de cura dos pacientes sub-metidos a esse tratamento local. Entretanto, nos demais casos, aneoplasia caracteriza-se pela produo prec oce de micromets-tases, indicando a necessidade de uma abordagem sistmica,


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como a quimioterapia (quase sempre com cirurgia ou radiao),para o tratamento eficaz do cncer No mom ento atual, poss-vel cuiai cerca de 50% dos pacientes com cncer; a quimiotera-pia contribui para a cura em cerea de 17% dos pacientes.A quim ioterapiadocncer, como atualmente praticada, podeser curativa em certas neoplasias disseminadas que sofreramdisseminao macroscpica ou microscpica na poca do diag-nstico. Essas neoplasias incluem cncer testicular, linfoma di-fuso de clulas grandes, doena de Hodgkin e coriocarcinoma,bem como tumores da infncia, como a leucemia linfoblsticaaguda, o linfoma de B urkitt, o tumor de W ilms e o rabdomios-sarcoma embrionrio. De maior im portncia foram as demons-traesdequeo usoda quimioterapia associada com cirurgia numestgio inicial pode aumentar a taxa de cura no cncer de mam ade estgio relativamente inicial e no sarcoma osteogn ico Emgeral, os carcinomas comuns do pulmo e do clon so refrat-rios ao tratamento atualmente disponvel e j esto h abitualmentedisseminados na poca do diagnstico.No momento piesente, a quimioterapia constitui mais umaterapia paliativa do que curativa para muitas outras formas decncer disseminado A paliao eficaz resultanodesaparecimen-to temporrio dos sinais e sintomas do cncer, com prolongamen -to da vida ativa do indivduo, Na ltima dcada, os avanos efe-tuados na quimioterapia do cncer tambm comearam a forne-cer provas de que o controle qumico da neoplasia pode tornar-se uma realidade para muitas formas de cncer. Essa meta pro-vavelmente ser atingida a princpio atravs da terapia combi-nada, que consiste em com binaes timas de cirurgia, radiote-rapia e quimioterapia para erradicar tanto a neoplasia primriaquanto suas microm etstases ocultas antes que se possa detectara ocorrncia de disseminao m acroscpica no exame fsico ouradiogrfico O uso de agentes endcrinos para modular o cres-cimento dos tumores est desempenhando um papel cada vezmaior nos tumores que respondem a hormnios, graas ao de-senvolvimento de antagonistas e agonistas parciais hormonais.Foram identificados diversos agentes biolgicos recombinantespela sua atividade na quimioterapia do cncer Esses agentesincluem o interferon e a interleucina-2 A terapia gnica consti-tuiamais moderna abordagem na investigao do tratamento docncer e, hqje em dia, est sendo objeto de estudos clmicosTodavia, ainda muito cedo para fazer qualquer julgamentoacercadesua utilidade no fturo, embora se tenha obser vado um aregresso localizada do tumor no local de injeo dos genes.DESENVOLVIMENTO DE FRMACOSCONTRA O CNCER

H mais de trs dcadas, esto sendo envidados esforos nosentido de desenvolver drogas contra o cncer atravs de triagememprica e planejamento racional de novos com postos. Os recen-tes progressos efetuados nesse campo tm includo a sntese depeptdios e de protenas com tcnicas de RNA recombinante eanticorpos monoclonais.Oprogramadedesenvolvimento de dro-gas tem utilizado testes em alguns sistemas de tumores animaistransplantveis e bem caracterizados. O programa de testes estsendo ampliado e reduzido por ensaiosin vitrosimples que me-dem a sensibilidade de uma bateria de clulas tumorais hu manasa drogas; esses ensaios esto sendo atualmente utilizados comotestes de triagem primrios de no vos agentes pelo Instituto Naci-onal do Cncei e por muitas companhias farmacuticas Aps aidentificaodenovas drogas com atividade antineoplsicapoten-cial, elas so submetidas a estudos farmacolgicos limitados etoxicolgicos pr-clnicos em animais, confrme descrito no Ca-

ptulo5.A seguir, os agentes promissores qu e no exibem tox' dade excessiva passam a constituir objeto de estudos clnico Tfase I,emqueseus efeitos tx icossohabitu almente avaliadcu epacientes com cncei avanado, m as no em voluntiios sad'As etapas lestantes dos testes clnicos assemelham-sequelas eftuadas para outras drogas, emb oia possam ser aceleradasOs frmacos ideais contra o cncer devem erradicarascllas cancerosas sem prejudicai os tecidos noim ais. Infelizinemno existem, no momento atual, agentes disponveis que satisf-am esse ciitrio, e o uso clnico dessas drogas exige que 0benefcios sejam confrontados com a toxicidade na procuia dum ndice teiaputico favorvelRecentemente, f oram desenvolvidas vrias classesdefrnia-cos que incluem agentes indutores da diferenciao , destinadosa forar as clulas neoplsica s, depois de um bloqueiodematu-rao,a formar clulas de estgio final, com pouca ou nenhurnapotenc ialidade pro lifrativa; a gentes antim etastticos , destinadosa comprom eter as propriedade s d e superfcie das clulas malig-nas alterando, assim, seu potencial invasivoeme tasttico ; agentesantiangiognicos destinados a inibir a formao da vasculaturado tum or; agen tes hipxico s especficos para clulas-tronco tu-morais, destinados a exploiai a maioi capacidade das leaesledutoias nessas clulas terapeuticamente lesistentes, devidodeficincia de oxign io n o interior dos tumores slidos; frma-cos radiossensib ilizantes tu mor ais e radioprotetore s dos tecidosnormais, cujo objetivo aumentaraeficcia teraputicadaadi-oterapia; e mo dificadores da respo sta biolg ica, que alteram asreaes metablicas e imunolgicas entre tumoi e hospedeiroIMPORTNCIA DA CARGA DECLULAS NEOPLSICAS

Os pacientes com cncei disseminado (poi exemplo, leuce-mia aguda) podem ter mais de 1012clulas tumoiais espalhadaspor todo o corpo na poca do diagns tico (Fig . 5.5.1).Se aadmi-nistrao de um a dose tolervel d e um f rmaco eficaz for capazde matar 99,9% das clulas tumoiais clonognicas, esse efeitodeverinduzir um a remisso clnica da neoplasia associadaa umamelhora sintomtica Entretan to, haver ainda nove logsdec-lulas tumorais (109) no corpo, incluin do algumas que podem serinerentem ente resistentes ao frmaco, devido sua heteiogenei-dade,enquanto outras podem localizar-se em santurios farma-colgicos (por exemplo, sistema n eivoso cential, testculos),ondepode ser difcil obter concentraes eficazes do fimaco, Quan-do so u tilizadas drogas especficas do ciclo celular, as clulas-tronco tum orais tambm devem encontrar-se na f ase sensveldociclo celulai (e no em G 0), de mod o qu e o esquema teraputicodesses agentes de suma importncia. Nas infeces bacteiia-nas comuns, a obteno de uma reduo de tis logs no nmerode microrganismos pode ser curativa, visto que os fatoies delesistncia do ho spedeiro po dem eliminar as bactrias residuaisatiavs de mecanismos im unolgico s e miciobicidas; todavia, osmecanismosdohospedeiro para eliminar n meros m odeiados declulas canceiosas paiecem sei geialmente ineficazes.Paia supeiai' a destmio celulai' logaitmica limitada obtidacom frmacos anticancerosos individuais, recorre-se freqente-mente a combinaes de agentes com difientes toxicidades emecanismos deao.Se os fimacos no exibiiem uma excessivasupeiposio na sua toxicidade, podem ser utilizados em dosesquase integrais, podendo -se obter efitos citotxicos pelo menosaditivos comapoliquimioterapia, A lmdisso,os subclones resis-tentes a apenas um dos agentes podem ser potencialmente enadi-cados.A lgumas com binaes de agentes antineoplsicos tambem


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QUIMIOTERAPIA DO CNCER / 805

Morte10 ,:

S 10"

23 108

106

g 10"

10 2

10

Sintomas /' I /Diagnst ico/ \f* f

^/

TempoFig.55 1A hiptese de de struio celular logartmica. Relao do nmero de c-lulas tumorais com a poca do diagnstico, os sintomas e a sobrevida do indiv-duo.So mostradas trs abordagens altemativas de tratamento farmacolgico, quesocomparadas oom a evoluo do crescimento tumoral quando no se adminis-tra nenhum tratamento (linha tracejada) No protocolo esquematizado na partesuperior, o tratamento (indicado pelas setas) administrado com pouca treqn-cia,e o resultado consiste em prolongamento da sobrevida, porm com recidivadossintomas entre os cursos de tratamento e morte eventual do paciente.. O trata-mento atravs de poliquimioterapia, esquematizado na parte mdia, institudonuma fasemais preooce e m ais intensivo. A destruio da s clulas tumorais ultra-passa oseu crescimento, no ocorre resistncia a frmacos, e obtm-se um a "cura".Neste exemplo, o tratamento foi mantido por muito tempo aps o desaparecimentodetodas as evidncias clnicas de oncer 1 -3anos). Essa abordagem foi conside-rada eficaz no tratamento da leucemia ag uda infan til, em cno eres, e na doen a deHodgkin No tratamento esque matizado na parte inferior do grfico, reoorreu-se cirurgia precoce para remover o tumor primrio, e administrou-se quimioterapia ad-juvante intensiva por um perodo de tem po suficiente (at um ano) para erradicar asclulas tumorais remanescentes que formavam as micrometstases ocultas.

parecemexercer um verdadeiro sinergismo, emque oefitodeduasdrogasmais do que aditivo Na atualidade,aeficciadapoliqui-mioterapia foi corroborada em muitas formas de cncer h uman o,e a base cientfica racional parece ser bem fundamentada. Porconseguinte,apoliquimioterapia constitui, hoje em dia, a aborda-gem padro para o tratamento curativo do cncer testicular e lin-fomas, bem como o tratamento p aliativo para muitos outros tiposde tumores Essa abordagem teraputica importante foi formula-dapela primeira vez por Skipper e Schabel e descrita como a hi-ptese de morte celular logartmica (Fig. 55.1).

IMPORTNCIA DA CINTICA DO CICLO CELU LARAs informaes sobre a cintica celular e populacional dasclulas cancerosas explicam, em parte, a eficcia limitada damaioria dos agentes antineoplsicos disponveis. A Fig 55.2fornece um resumo esquemtico da cintica do ciclo celular. Essamformao relevante se considerarmos o modo de ao, asindicaes e os esquemas dos frmacos ciclo-especficos (CCS,cell cycle-specific) e no-ciclo-especficos (CNS, cell cycle-nonspecific). Os agentes que pertencemaessas duas classes prin-cipais esto relacionados no Quadro 55.1.Em geral, os frmacos CCS exibem maior eficcia nas neo-plasias malignas hematolgicas e outros tumores nos quais umaproporo relativamente grande das clulas encontra-se em fasedeproliferao ou nafrao de crescimentoOs frmacos CCNS

Sntese decomponentescelulares paramitose

Mitose , y Diferenciao

Sfntese decomponentescelulares necessriospara a sntese de DNA

Replicao dogenoma do DNAFig .55.2Ciclo celular e cncer Represe ntao con ceitual das fases do ciolocelu-lar atravs das quais todas as clulas n ormais e neoplsicas devem passarantes e durante a diviso celular. As percentagens indicadas representam a per-centagem aproximada de tempo consumido em cada fase por uma clula malignatpica. Todavia, a durao de G, pode variar acentuadamente, Muitos dos agenteseficazes contra o cncer exercem sua ao sobre clulas que se encontram nociclocelular;portanto, so denominados frm acos ciclo-espeoficos (CCS, ellcycle-specific) (Quadro 55.1). Um segundo grupo de agentes, denominados frmacosciclo-no-especficos (CCNS, cellcycle-nonspecific), temacapacid ade de esterili-zar as clulas tumorais, independentemente de estarem atravessando o ciclo oude estarem em repouso no compartimento G 0 Os frmacos CCNS so capazesde destruir tanto as clulas que se e ncontram em G0quanto as que esto no ciclo(embora as clulas no ciclo celular sejam mais sensveis),

(muitos dos quais se ligam ao DNA, lesando essa macromol-cula) mostram-se teis contra tumores slidos com baixa fraode crescimento, bem como contra tumores de alta frao de cres-cimento, Em todos os casos, os agentes efrcazes esterilizam ouinativam as clulas-tronco tumorais, que quase sempre constitu-em apenas um a pequena frao das clulas presentes no rnteriorde um tumor As clulas que no pertencem populao de c-lulas-tronco (por exemplo, clulas irreversivelmente diferenci-adas) so consideradas estreis por definio e no representamum com ponente significativo para o problema do cncer.Resis tnc ia a Age ntes Ci totx ico sAresistncia a frmacosconstitui um dos m aiores proble-mas na quimioterapiadocncer. Alguns tipos de tumores, como,por exemplo, o cncer pulmonar de clulas no-pequenas e ocncer do clon, exibem tesistncia.primria, i.e,, ausncia derespostaprimeira exposio a agentes padres atualmente dis-ponveis, Verifica-se o desenvolvimento de resistncia adquiri-da em vrios tipos de tumores sensveisafrmacos Experimen-talmente, a resistncia a frmacos pode ser altamente especficapara um nico f rmaco e, em geral, baseia-se num a alterao d oaparelho gentico das clulas tumorais, coma mplificao ouaumento da expresso de um ou mais genes especficos, EmQuadro 55.1 Relaes entre o ciclo celular e as principais classes de drogas

Agentes C ic lo-espec f icos(CCS) Agentes C ic lo-no-espec ficos(CCNS)Antimetablitos (citarabina,fluorouracil, m ercaptopurina,metotrexato, tioguanina)Bleomicina, antibiticos peptdicosAlcalides da pod ofilina (etoposida,VP-16;teniposida, VM-26)Alcalides vegetais (vincristina,vimblastina, vinorrelbina,paclitaxel)

Agentes alquilantes (bussulfan,ciclofosfamida, m ecloretamina,melfalan, tiotepa)Antibiticos (dactinomicina,daunorrubicina, doxorrubicina,plicamicina, mitomicina)CisplatinaNitrosourias (BCNU, CCNU,metil-CCNU)


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outros casos, ocorre um fntipo resistente a mltiplos frma-cos resistncia a diversos agentes antineoplsicos natu rais deestruturas dfrentes, que surge aps expo sio a um nico agen-te .Essa forma de resistncia a m ltiplos frmacos est freqen-temente associada a uma expresso aum entada de um gene nor-mal (o geneMDRl) para uma glicoproterna de superfrcie celu-lar (glicoprotena P) envolvida no efluxo do frmaco. Essa mo-lcula de transporte (Fig. 55.3) utiliza a energia do A TP paraexpulsar da clula diversas molculas estranhas (n o limitadas aagentes antitumorais) Ocorre de frma constitutiva nos tecidosnormais, como as clulas epiteliais do rim, intestino grosso eglndulas supra-renais, bem como em diversos tumores. A re-sistncia a mltiplos frmacos pode ser revertida experimental-mente atravs do usodebloqueadores dos canais declcio,comoverapamil, e de diversos ou tros f rmacos q ue inibem o transpor-tador Os resultados clnicos preliminares sugerem que poss-vel revefter a resistncia em pacientes com esses ag entes. Outromecanismo de resstncia a m ltiplos f rmacos envolve a hipe-rexpresso da protena de resistncia a mltiplas drogas (MRP,multidrug resistance protein), um membro da superfamflia detranspoitadores de membrana em "cassette" de ligao do ATP,que aumentaaresistnciaaprodutos naturais, como as antracicli-nas,alcalides daVincae epipodofilotoxinas, bem como altera-es qualitativas ou qu antitativas na topo isomeraseII,envolvidano reparo das leses criadas no D NA por agentes antitumorais.

I . FARMA COLOG IA BASICA DOSAGENTES QUIMIOTERPICOS CONTRAO CNCER

mina, ou nitrosouria. Entre as bis(cloroetil)aminas,asdeniaior

AGENTES ALQUILANTESPOLIFUNCIONAISOsprincipais agentes alquilantes clinicamenteteis(Fig. 55.4)possuem uma estrutura que contm bis(cloroetil)amina, etileni-

utilidade incluem a ciclofosfamida, a mecloretamina, o me]flan e o cloram bucil. A ifosfamida est estreitamente relacion "da ciclofosfamida, porm exibe um espectro de atividade*toxicidade ligeiramente diferente. A tiotepa e o bussulfan sutlizados para fins especficos no cn cer ovariano e na leucemia mielide crnica, respectivam ente As principais nitrosou.rias so a BCN U (carm ustina), a CCN U (lomustina), e arne-til-CCN U (semustina). Foram sintetizados diversos agentesal-quilantes que esto em fase de investigao , que tmaproprje-dade de ligar vrias m olculas transp ortadoras, como amino-cidos,bases de cidos nucleicos, hormn ios ou acares,a umgrupo capaz de sofrer alquilao; todavia, at o momento, nose conseguiu uma alquilao dirigida a determinado srtio bem-sucedida.Os agentes alquilantes, como classe, exercem efeitos cito-txicos atravs da transferncia de seus grupos alquila paravrios compon entes celulares. A alquilao do DN A no inteii-or do ncleo provavelm ente represen ta a principal interaoqueleva morte celular. Entretanto, esses farmacos reagem qui-micamente com grupos sulfidrila, amino, hidroxila, carboxilae fosfato de outros nuclefilos celulares O mecanismo geralde ao dessas drogas envolve ciclizao intramolecular paraformar umon etilenoimnio,que pode, diretamente ou atra-vs da formao deon carbnio,transfeiir um grupo alquilapara um componente celular. Alm da alquilao, existe ummecanismo secundrio para as nitrosourias, que envolve acarbamilao de radicais de lisina de protenas atravs da for-mao de isocianatos.O principal stio de alquilao no interior do DNA aposi-o N7 da guan ina (Fg . 55.5). Entretanto, outras bases tambmso alquiladas em graus menores, incluindo Nl e N3 da adeni-na, N.3 d a citosina e 0 6 da guanina, bem como tomosdefosfa-toeprotenas associadas ao DNA , Essas interaes podem ocoi-rer em um nico filamento ou em ambos os filamentosdo DNAatravs de ligao cruzada, visto queosprincipais agentes alqui-lantes so, em sua maioria, bifncionais, exibindo dois gruposreativos A alquilao da guan ina pode resultar em codficaodefituosa atravs do emparelhamento de bases anormais com

) Molcula de droga expelidaAgente antitumoralo

Fora da clula

Membrana celular

Citoplasma

Glicoprotena P d p Inibidor

Difuso

ADP

Fig.55.3 Conceito esquemtico da m olcula transportadora de droga s, a glicoproteina P, responsvel pela resistncia das clulas cancerosas a mltiplos frmacos.ATP util izado para impulsionar o processo de efluxo. A protena consiste em 12 domnios transmembrana com dois stios de ligao doATP,em que somente um deiedeve estar ocupado para que haja transporte da droga. 0 verapaml, a quinidina, a ciclosporina e certas outras drogas so capazes de inibir o transporte em conceniwes de apenas 3jj,mol/L, provavelmente ao atuarem como substratos competitivos.


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Q U I M I O T E R A P I A D O C N C E R / 807

BIS(CLQROETIL)AMINAS

CH 2CH 2CI/R N\ C H ^ C H T C IOnde R :

Cic lofos famida

C H 3 -Mecloretamina

HOC ( C H2 ) 3

Clorambuc i l

0 NH

Melfa lan

0 = C

NITROSOUREIAS

R/NH/\/

0 = NN CH2 CH 2CI

Onde R :CHjCH^CIBCNU(carmust ina)

CCNU(lomust ina)

Met i l -CCNU(semust ina)

AZIRIDINAS

V7NI

: N P N ;sTiotepaV7N

VTr ie t i l enom e lam ina

ALQUILSULFONATO0IIC H 2 0 S CH 3

I IICH2 0CH2 0CH, 0 S C H 3II0

BussulfanF i g . 5 5 . 4 Es t ru tu ra das p r i nc i pa i s c l asses de agen tes a l qu i l an tes ,

timina ou de despuiinizao a tiavs da exciso de ladicais de clulas em fase de leplicao mo stiam-se m ais sensveis a es-guanina. Esse ltimo efeito deteimina a luptu ia do filamento sas diogas Poi conseguinte, apesai de os agentes alquilantesde DNA atiavs da clivagem do aicabouo de acai-fosfato no seiem ciclo-especfico s, as clulas so mais sensveis do DNA. A ligao ciuzada do DNA paie ce sei de giande im- alquilao das fases G^ e S do ciclo celular, apresentando blo-poitncia para a ao citotxica dos agentes alquilantes, e as queio em G2

H,NDNA DNA

(Radicais de guanina com cruzada)DNA

(Guanina alquilada)DNA

% 55 .5 Mecan i smo de a l qu i l ao da guan ina do DNA. Uma b i s (c l o roe t i l ) amina fo rma um on e t i l eno imn io e um on ca rbn io , que reage com uma base , como N7 daQfanina no DN A, pr ' ' " " , : = ' " ^1"amentos do DNA,

- _ - V I M W I I I W \A\ > U I U U I I U V U V U U M " ^ l l l , l u W Sl ' ( T . . U I M U V l V \ y I J l V V I I I / U I I l l l I U I V I I H W U I H IVt W H I W t i V i i i l W I I I W V v i i i I V I I W I V W I I I V J ^ U V i v t - t ^ w - * . - - - ,yuan ina no DNA, p roduz indo uma pu r i na a l qu i l ada . A a l qu i l ao de um segundo rad i ca l de guan ina , a t ravs do mecan i smo i l u s t rado , resu l t a em l i gao cruzada den 3r** .. -


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Resistncia a Drogas0 mecanismo de resistncia adquirida a agentes alquilantespode envolver aumento da capacidade de reparo de leses doDNA , diminuio da peimeabilidade da clula ao agente alqui-lante eproduo aumentada de glutation, que inativaoagentealquilante atravs de conjugao ou atravs da atividade do glu-tationS-transferase,que catalisa a conjugao.Efei tos Farmacolg icosOs agentes alquilantes ativos exereem efeitos vesicantes di-retosetm a capacidade de lesar os tecidos no local da injeo,alm de produzii toxicidade sistmica. Em geral,atoxicidade estlelacionada com a doseeocorre particularmente em tecidosderpido ciescimento, com o a medula ssea, o tiato gastiintestinale as gnadas, Aps injeo intravenosa, verifica-se geralmentea ocorrncia de nusea e vmitos dentro de 30-60 m inutos, apsa administrao de mecloretamina, ciclofosfamida ou BCNU Osefeitos em ticos tm a sua origem no sistema neivoso centialepodem sei teduzidos atiavs de pr-tratamento com antagonis-tas dos leceptoies de 5-HT3,como ondansetion ou granisetron.A injeo subcutnea de mecloretamina ou de BCNU provocanecioseedescamao teciduais Aciclofosfamida no p ossuiefeitos vesicantes ditetos e deve ser ativada em formas citotxi-cas por enzimas microssomais (Fig. 55 6)O sistema de oxidase de funo mistado citociomo P450microssomal heptico conveite a ciclofosfamida em 4-hidroxi-ciclofosfamida, que est em equilbrio com a aldofosfamida.Acredita-se que esses metablitos ativos sejam transportados pelacorrente sangnea at o tumor e os tecidos no imais, onde o coi-re clivagem n o-enzimtica da aldofosf amida em formas citot-xicas mostaida d e fosforamida eaciolena. O fgado pareceser piotegido atravsdafoimao enzimtica dos metablitosinativos, 4-cetociclofosfamida ecarboxifsfamida. A piincipaltoxicidade dos agentes alquilantes obser vada na m edula ssea,

resultando em supresso da mielopoese relacionada com adoseA contagem de leuccitos e acontag em absoluta de granulcitos atingem seu nvel mais baixo dentro de10-12 dias apsainjeo de mecloretamina ou de ciclofosfamida, com recupera.o subseqente dentro de 21 dias (ciclofosfamida) a42 dias(mecloretamina). A contagem mnima d e leuccitos comousode nitrosouria observada dentro de 28 dias, sendo necessrioum peiodo de 42 dias paia sua lecuperao Os efeitos sobre osmegacaiicitoseas plaquetas oconem paralelamente aos efei-tos exercidos sobieosgranulcitos Devidosobrevida longados eritrcitos, os efeitos sobre a eritropoese so menoies,e, emgeral,acontagem de eritrcitos est apenas levemente leduzidaOs efeitos adveisos sobieam edula ssea podem sergravesquan-do se adm inistra um agen te alquilante com outros frmacos mie-lossupressores ou com radioterapia, sendo quase sempre neces-srio efetuar redues dadose n essas circunstncias, afim deevitar toxicidade excessiva.Aps recup erao hem atopotica, esses agentes podem seinovam ente adm inistrados, de acordo com um esq uema posolgi-co inteim itente, a intervalos suficientes p ara perm itir a recupeia-odas contagens hematolgicas. A insuficincia ovarianaou tes-ticular co nstitui uma seqela tardia com um d a terapia com agen-tes alquilantes, enquanto a leucemia agu da constitui um a compli-cao lelativamente laia do uso desses agentes mutagnicosAs formas orais dos agentes alquilantes tm sido de grandevalia e foram desenvolvidas utilizando-se drogas alquilantesmenos reativas. A administrao oral de ciclofosfamida, melfa-lan, clorambucil, bussulfan eCCNU repiesentaa via mais co-mum de adm inistrao desses agentes, produzindo efeitos seme-lhantes aos observados com a via parenteral Em geral, se umtumor f oi tesistenteadministrao do agente alquilante,eleseilelativamente tesistenteaoutros agentes dessa classe (mas nonecessariamente s nitiosou rias). Todavia, existem excees aessa legia paia tipos especficos de tumo ies Em g eral, a ciclo-

-N H 0\ /P/ \- 0 N ( C H 2 C H 2C I] 2Cic lo los famida

Gitcromo P450oxidase do fgdo

NH 0\ /p/ \0 N(CH 2C H 2C I) 24-Hidrox ic ic lo fos famida(ativa)

-N H 0\ /P/ \-0 N(CH 2C H 2C I) 24-Cefoc ic lo fos famida(inativa)

o

CHCH,\

,N 0" \ /P/ \H 2 0 N (C H 2C H 2C I) 2Aldofosfamida(ativa)

Alddo oxidase

7No-enzimtica

\H,N 0\ /0 p

II / \HOC C H 2 C H 2 0 N (C H2C H 2C I) 2Carbox ifos lamida(inativa)

C H 2 = C H C H OAcrolena(citotxica)

H,N 0\ /P/ \HO N(CH 2C H 2C I) 2Mostarda de fos foramida(citotxica)

F ig . 55 6Metabolismo da ciclofosfamida.


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fosfamida o agente alquilante mais til atualmente dispo nvel,0 bussulfan oial exibe alto giau de especificidade paia a sriesranuloctica e, portanto, de grande valia na terapia da leuce-mia mielgena crnica Com todos os agentes alquilantes orais, necessrio haver certo grau de leucopenia para fornecer pro-vas de que o frmaco foi absorvido adequadamente A realiza-o de hemogramas repetidos essencial durante a administra-o desses agentes, uma vez que o desenvolvimento de leuco-penia e trombocitopenia graves exige suspenso d a teiapia.NITROSOURiAS (Carm ustina [BC NU],Lomustina [CCNU], & Semus tina [meti l-CCN U])

Essas diogas no paiecem exibir reatividade cruzada (consi-derando-se a resistncia tumoral) com outros agentes alquilan-tes.Todas parecem exigir asuabiotransfrmao, que ocorre pordecomposio n o-enzimtica,aderivados com atividades alqui-lantes e carbamilantes As nitrosourias so altamente liposs o-lveis e atravessam a barreira hematoenceflica, tornando-asteis no tratamento de tum ores cerebrais. As n itrosouiias paie-cem funcionai poi ligao cruzada, atravs de alquilao doDNA, Os fimacos podem ser mais eficazes contia clulas emfase de plat do que contra as clulas em ciescimento exponen-cial, emboia, dentro de uma populao celular em ciclo, as ni-trosourias paream reduzir a velocidade de piogresso celularpor meio da sntese de DNA Aps administrao oral de CCNUou metil-CCNU, os nveis plasmticos mximos dos m etabli-tos aparecem dentro de 1-4 horas; as concentraes no sistemanervoso central alcanam 30-40% da atividade presente no plas-ma Enquan to a meia-vida plasm tica inicial situa-se na faixa deseis horas, existe uma segunda meia-vida na faixa d e 1-2 dias Aexcreo urinria paiece constituir a piincipal via de eliminaodo corpo. Uma nitrosouria contendo acar de ocorrncia natu-ral, a estreptozocina, interessante, em virtude de sua toxicidade

medular mnim a; entietanto, quase sempre eficaz no tratamentodo carcinoma de clulas das ilhotas do pncreas secretoras de in-sulina e, em certas ocasies, em linfomas no-Hod gkin.FRMACOS RELACIONADOS QUEPROVAVELMENTE ATUAM COMOAGENTES ALQUILANTES

Viios outros compostos apresentam m ecanismos de ao queenvolvem a alquilao. Incluem a procarbazina, a dacarbazina,a altretamina (hexametilmelamina), a cisplatina e a carbop lati-na, As doses e as principais toxicidades dessas drogas esto re-lacionadas no Quadio 5.5 21. PROCARBAZINA

O agente oial procarbazinaum derivado metil-hidrazina comatividade quimioterpica (particularmente na doena de Hodg-kin) O frmaco tambm leucemognico e possui proprieda-des teratognicas e mutagnicas,O mecanismo de ao da piocaibazina inceito Todavia, adroga inibe a sntese de DNA, RNA e protenas, prolongaainter-faseeproduz ruptuias ciomossmicas, O metabolismo oxidativoda procarbazina por enzimas microssomais resulta na formaode azoprocarbazinaeH20 2 ,que podeser responsv el pela rupturados filamentos de DNA So frmados vrios outros metablitosda droga, que podem ser citotxicos, Um dos metablitos uminibidordamonoam ina oxidase (MA O); pode -se verificaraocor-rncia de efeitos adversos quando a procarbazina administradacom outros inibidores da MAO. Os efeitos previsveis incluemnusea, vmitos e mielossupresso. Alm disso, fi tambm re la-tadaaocorrnciadeanemia hemoltica, reaes pulmonareseres-postas adveisas ao lcool (tipo dissulfiiam), bem como eiupescutneas quando a procarbazina adm inistrada com fenitona.

Quadro 55.2 Agentes alqulantes polifuncionais e provveis agentes alquilantes: Po sologia e toxicidadeAgentes Alqui lantes Dose do Agente Unico Tox ic idade Agud a Tox ic idade Tardia

Mecloretamina (mostardanitrogenada; HN2;Mustargen)Clorambucil (Leukeran)Ciclofosfamida (Cytoxan)Melfalan (Alkeran)

Tiotepa(trietilenotio-fosforamida)Bussulfan (Myleran)Carmustina (BCNU)Lomustina (CCNU)Semustina (metil-CCNU)Altretamina (hexametil-melamina)Procarbazina (Matulane)DacarbazinaCisplatina (Platinol)

Carboplatina (Paraplatin)

0,4mg/kg, IV, em dose unica ou em dosesfraeionadas.0,1-0,2mg/kg/d, porv iaor al; 6-12mg/d,3,5-5mg/kg/d, por via oral,durante 10 dias;1g/m2, IV, como dose nica0,25mg/kg/d, por via oral,durante 4 dias, acada 4-6 semanas.0,2mg/kg, IV, durante cinco dias,2-8mg/d, por viaoral;150-250mg/curso.200mg/m 2, IV, a cada seis semanas150mg/m 2, por viaoral,a cada seis semanas150mg/m 2, por via oral,a cada seis semanas10mg/kg/d, durante21dias50-200mg /d, por via oral300mg/ms, ao dia, IV, durante cinco dias.20mg/m 2/d, IV, durante cinco dias, ou50-70mg/m2como dose nica, a cadatrs semanas.360mg/m2, IV, a cada quatro semanas

Nusea e vmitos

NenhumaNusea e vmitos

NenhumaNenhumaNusea e vmitosNusea e vmitosNusea e vmitosNusea e vmitosNusea e vmitosNusea e vmitosNusea e vmitos

Nusea e vmitos

Depresso mode rada no sangue perifrico.As doses excessivas produzemdepresso grave da medula ssea comleucopenia, trombocitopenia esangramento. Em certas ocasies, ocorremalopecia e cistite hemorrgica comciclofosfamida. A cistite pode ser evitadaatravs de hidratao adequada Bussulfanest associado a pigmentao cutnea,fibrose pulmo nar e insuficincia renal.

Leucopenia e trombocitopenia. Raramente,hepatite

Leucopenia, trombocitopenia e n europatiaperifricaDepresso da medula ssea, depresso dosistema nervoso ce ntral.Depresso da medula sseaDisfuno renal Disfuno do nervoacsticoLeucopenia e trombocitopenia Raramente,neuropatia ou disfuno hep tica.


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2-A p rocarbazina quase sempre utilizada na poliquimiotera-pia da doena de Hodgkin. Entretanto, suas propriedades leuce-mognicas podem exigir posteriormente a sua substituio porfarmacos com menor potencial carcinognico

2. DACARBAZINAA dacarbazina um composto sinttico que atua como agen-

te alquilanteapsativao metablica por enzimas m icrossomaishepticas, atravs de N-desmetiIao oxidativa ao derivadomonometlico, que sofre decomposio espontnea em 5-aminoimidazol-4-carboxamida, que excretada na urina, ediazometano O diazometano gera um on metilcarbnio, que seacredita seja a provvel espcie citotxica. A dacarbazin a ad-ministrada por via parenteral e no depende d e esquemas tera-puticos Provoca nusea, vmitos e mielossupresso pronunc-ados.Suas principais aplicaes incluem o tratamento d o mela-noma, da doena de Hodgkin e de alguns sarcomas de tecidomole, Nesses dois ltimos tumo res,suaatividade potencializadapela doxorrubicina3. ALTRETAMINA (Hexametilmelamina)

A altretamina assemelha-setrietilenomelam ina,doponto devista estrutural. relativamente insolv el e apenas disponrvel nafrma oral. Um composto relacionado, a pentametilmclamina,que um importante metablito da hexametilmelamina, m aissolvel e est sendo objeto de estudos clnicos numa frma in-travenosa. Ambos os agentes sofrem rpida biotransformaoatravs de desmetilao, resultando, presumivelm ente, na forma-o de intermedirios ativos Esses agentes provocam nusea,vmitos e neuropatias do sistema nervoso central e perifrico;porm, a mielossupresso observada relativamente leve. Aaltretamina mostra-se til no careinoma ovariano resistente aagentes alquilantes..4. CISPLATINA & CARBOPLATINA

A cisplatina (cw-diaminodicloroplatina [II]) um complexometlico inorgnico descoberto por Rosenberg e colaboradoresao obser varem casualm ente queoscomplexosdeplatina neutrosinibemadivisoeinduzem o crescimento f lamen tosodeEsche-richia coli,Foram sintetizados muitos anlogos da platina dessefrmaco muito importante. Emboraom ecanismo preciso de aoda cisplatina ainda no esteja definido, acredita-se que o frma-co atue de modo anlogo aos agentes alquilantes A droga pro-voca morte celular em todos os estgios do ciclo celular, inibe abiossntese de D NAeliga-se a este atravs da formao de liga-es cruzadas entre filamentos. O principal stio de ligao oN7 da guanina, embora tambm haja interao covalente com aadenina e acitosina.Os complex os de platina parecem ter efeitosinrgico com outros agentes antineoplsicos. Aps administra-o rntravenosa, a nusea e os v mitos constituem os principaisefitos txicos agudos. A cisplatina possui relativamente poucoefito sobre a m edula ssea, mas pode provocar disfuno renalsignificativa e, em certas o casies, disfuno do nervo acstico.Ahidratao com infusodesoluo salina, isoladamenteoucommanitol ou outrosdiurticos,parece m inimizara nefrotoxicidade

PtH3N Cl

Cisplatina

A cisplatina exerce acentuada atividade antitumoral nocnceres genito urinrios, particu larmente os cnceres testicular, ovariano e vesical. Seu uso com a vim blastina e a neorni-cina representou um grande progresso no desenvolvimeto daterapia curativa para cnceres testiculares no-seminomatososUm anlogo da platina (carbop latina) com toxicidade gastrin-testinal e renal significativamente meno r, porm com toxici-dade mielossupressiva, constitui uma alternativa tl paraacis-platina.Posologia & Toxicidade dos Agentes Alqui lantesOs agentes alquilantes so utilizados no tratamento de umagrande variedadedecnceres hem atolgicos e slidos, geralmen-te como componentes de poliquimioterapia. Esses agentes sodiscutidos juntamente com vrios tumores especficosNuseas e vmitos so quase universalmente relatados coma administrao intravenosa de mecloretamina, ciclofosfamidae carmustina, ocorrendo com freqncia moderada aps admi-nistrao oral de ciclofosfamida.A depresso d a medula ssea e a leucopenia e trombocto-penia subseqentes constituem os principais efeitos txicos dedoses teraputicas de praticam ente todos os agentes alquilan-tes Em conseqncia, po dem ocorrer infces g raves e septi-cemia, com g ranulocitopenia infrior a 600 PM N/ixL. A redu-o da contagem de plaquetas abaixo de 4 0 000/u,L pode seracompanhada de fenmenos hemorrgicos induzido s. A ciclo-fosfmida pode provocar alopecia leve a intensa em at 30%dos pacientes Alm d isso, pod e causar cistite hemorrgicaCom freqncia,possvel evitar a cistite com hidrataoade-quadaOs efeitos hematopotico s de doses tx icas de agentes alqui-lantes so tratados mediante su spenso dadroga.Quan do neces-srio, eftuam-se transfses de hemcias e plaquetas e admi-nistram-se antibiticos para controlar as infeces, at haverregenerao da m edula ssea

ANTIMETABLITOS (Anlog os Est rutura is)O desenvolvimento de frmacos com aes sobre o meta-bolismo intermed irio das clulas em prolferao foi impor-tante, tanto do ponto de v ista clnrco quanto conceitual. Embo-ra ainda no se tenha descoberto nenhu ma prop riedade bioqu-mica peculiar compartilhada por todas as clulas cancerosas,as clulas neoplsicas possuem vrias diferenas m etablicasquantitativas em com parao com as clulas normais, tornan-do-as mais sensrveis a diversos antimetablitos ou anlogosestruturais Muitos desses agentes fram desenv olvidos racio-nalmente e sintetizados, baseando-se no conhecimento dospro-cessos celulares, embo ra alguns tenham sid o identificados como

antibiticosMecan ismos de AoAs vias bioqumicas que at agora se mostraram m ais acess-veis aos antimetablitos fram as relacionad as com a sntese denucleotdios e de cidos nucleicos Em vrios casos, quando umaenzima possui um efito importante em vias que levam repli-cao celular, os inibdores da reao que ela catalisa mostram-se teis como agentes antineoplsicosEsses farmacos, juntam ente com suas dosesetoxicidades, soapresentadosno Quadro5.5.3, Osprincipaisfrmacos sodiscu-tidos a seguir,


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QUIMIOTERAPIA DO CANCER / 811

METOTREXATO0 metotiexato (MTX) um antagonista do cido flico que.eliga ao stio cataltico ativo da diidrofolato redutase (DH FR),interferindo n a sntese da forma redu zida que ace ita unidades d etigi carbono, A ausncia desse cofator interrompe a sntese delimidato, de nucleotdios de purina e dos aminocidos serina emetionina, interferindo, assim, na formao de DNA, RNA eprotenas, A enzima liga-se fortemente ao metotiexato, e, napresena de pH de 6,0, no oc one praticamente nenhuma disso-ciao do complexo enzima-inibidor (constante de inibio decerca de ln mo l/L). Em pH fisiolgico, ocorre cintica comp eti-liva reversvel (constante de inibio de cerca de l|xmol/L). Alnrmao intracelular de derivados de poliglutamato patece serimportante na ao teraputica do metotrexato Os poliglutama-IO S dometotrexato so retidos pelas clulas poi m ais tempo do quen metotrexato e exercem efeitos inibidores aumentados sobre ast-iizimas envolvidasnom etabolismodofolato, tornando-os impor-i;intes determinantes da durao de ao do metotrexato.

COOH Acido l l ico

Metotrexato

Resistncia ao FrmacoA resistncia das clulas tumorais ao metotrexato foi atri-burda (1) diminuio do transporte do frmaco; (2) a uma al-terao da DHFR, com menor afinidade pelo metotrexato; (3) formao diminuda de poliglutamato; e (4) sntese de n-veis aumentados de DHFR, Esse processo oco rre atravs de am-plificao gnica, resultando em aumento pronunciado doRNA-mensageiro para a DHFR, Ainda no foi estabelecido seesse mecanismo de resistncia gentica importante para ou-tros frmacos ou para tumores resistentes em pacientes trata-dos com metotrexato.Posolog ia & Toxic idadeO metotrexato administrado por via intravenosa ou oral(Quadro 55.3). At 90% de uma dose oral so excretados naurina, dentro de 12 horas O frmaco no metab olizado; porconseguinte, os nveis sricos so proporcionais dose, con-tanto que a funo lenal e o estado de hidtatao sejam ade-quados Em geial, so observados efeitos txicos sobre os te-cidos em proliferao na medula ssea e, em menor grau, napele e na muco sa gastrintestinal Os efeitos do metotrexatopodem ser revertidos atravs da administrao de leucovorina(fator citrovorum).A leucovorina de emeigncia tem sido uti-lizada como medicamento de resgate em caso de superdosagemacidental ou experimentalmente com a administrao de altasdoses de metotrexato num protocolo destinado a resgatar asclulas normais, deixandoasclulas tumorais sujeitas sua aocitotxica,Outras Apl icaesO metotiexato tambm possui im poitantes aplicaes no tra-tamento da artrite reumatide (Captulo 36) e psorase. Foi estu-dado paraotratamento da asma (Captulo20),Q uando utilizadocom uma piostaglandina, o metotrexato provou ser um abort-geno eficaz.

Quadro 55.3 Anlogos estruturais: Posologias e toxicidadeAgente Quimioterpico Dose do Agente Unico Toxic idade Tard ia1

Capecitabina (Xeloda)Citarabina (ara-C, Cytosar-U)Cladribina (Leustatin)Fludarabina (Fludara)Fluorouracil (5-FU, Adrucil)Gencitabina (Gemzar)Mercaptopurina (6-MP, Purinethoi)Metotrexato (ametopterina, MTX)Tioguanina (6-TG)Agente de apoio para todos osfrmacos

Alopurinol (Zyloprim)

2.500mg/m 2/d, por via oral, durante 14 dias, seguidosde sete dias de repouso, Repetir a cada trs semanas.lOOmg/m^/d, durante 5-10 dias, por infuso IV contnua,ou por via SC, a cada 8 horas,0,09mg/kg/d, durante sete dias, por infuso IV contnua,em soluo salina estril,25mg/m2/d, durante cinco dias, a cada 28 dias(administrao IV durante 30 m inutos),15mg/kg /d, IV, durante cinco dias atravs de infusode 24 horas; 15mg/kg, porsemana, IV,1 000mg/m 2, IV, por semana, durante at sete semanas,seguidas de uma semana de repouso,2,5mg/kg/d, por via oral.2,5-5mg/d, porvia oral (Rheumatrex); 10mg, p orviaintratecal (Folex), uma ou duas vezes por semana,2mg/kg/d, por via oral

300-800mg/d, por via oral, para preveno ou alivio dahiperuricemia,

Mielossupresso, sndrome m o-p, nusea e vmitos,Nusea e vmitos, depresso da medula ssea,megaloblastose, leucopenia, trombocitopeniaMielossupresso g rave durante cerca de duas semanasaps a terapiaMielossupresso, Wofa; A administrao de altas dosespode causar neurotoxicidade graveNusea, ulcerao oral e gastrintestinal, depresso damedula ssea,Nusea, vmitos, diarria, mielossupresso.Geralmente bem tolerada, As doses maiores podemprovocar depresso da medula ssea,Ulcerao oral e do trato gastrintestinal, depresso damedula ssea, leucopenia, trombocitopenia.Geralmente bem tolerada, A administrao de dosesmaiores pode provocar depresso da medula ssea

Geralmente nenhuma Aumenta os efeitos e a toxicidade damercaptopurina quando utilizada em combinao'Esses rmacos no provocam toxicidade aguda,


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812 / FARMACOLOGIA

ANTAGONISTAS DAS PURINAS1.6-TIOPURINAS(Mercaptopurina [6-MP] &Tioguanina [6-TG])

Amercaptopuiina foi a primeirada srie de tiopurinas amostrar-se til como agenteanticanceroso.A exemplo de outras tiopurinas,a mereaptopurina deve ser metabolizada pela hipoxantina-guaninafosforribosil transferase (HGPR T) formadenucleotdio (cido 6-tioinosnico) e, por sua vez, inibe vrias da s enzimas en volvidas nainterconversodenucleotdios de purina Verifica-se tambm a for-mao de quantidades significativas de cido tioguanlico e de 6-metilmereaptopurina-ribotdio (MMPR) a partir da 6-MP Essesmetablitos tambm podem contribuir paraa ao damercaptopuri-na.A6-MPutilizada primariamente n o tratamento d a leucemiaaguda nfantil, enquanto um aniogo estreitamente correlato, a aza-tioprina,utilizado comoagente imunossupressor (verCaptulo 56)A tioguanina inibe vrias enzimas na via dos nucleotdios depurina. Vrias leses m etablicas esto associadasao cito-txica dos purinotiis Incluem a inibio da interconverso denucleotdiosdepurina;areduo dos nfveis intracelularesdenu-cleotdios de guanina, resultando em inibio da sntese de gli-coprotenas; interferncia na formao d e DN AeRNA;eincor-porao de purinotiis em DNA eRNA A6-TG possu aosinrgica quando utilizada em combinao com citarabinanotratamento da leucemia aguda do adultoResistncia ao FrmacoA resistncia 6-MP e 6-TG ocorre mais com umente atravsda reduo da atividade da HGPRT. Um m ecanismo alternativona leucemia aguda envolve a elevao dos nveis de fbsfatasealcalina, com conseqente desfosfrilao do nucleotdio de tio-purina e perda celular do ribonucleosdio resultante.Posolog ia&Toxic idadeA mercaptopurina e a tioguanina so administradas por via oral(Quadro 5.53) e excretadas principalmente na urina Todavia, a 6-M P convertida num metablito inativo (cido 6-tiorico)atravsde oxidaocatalisada pela xantina oxidase, en quanto a 6-TG requerdesaminao antes de ser metabolizada por essa enzima Esse ftor importante,vsto que o anlogodapurina,oalopurinol,um impor-tante inibidor da xantina oxidase,freqentemente utilizado comquimioterapianoscnceres hematolgcos,afmdeevitar o desen-volvimento de hiperuricemiaapsalise das clulastumorais A pre-veno feitaaobloqueara oxidaodapurina,permitindoaexcre-ode purinas celulares quesorelativamentemaissolveisdoqueocido rico Por conseguinte, evita-se a ocorrncia de nefrotoxici-dade e gota aguda produzidas por quantidades excessivas de cidorico A terapia simultneacomalopurinole6-MPresultaemtoxici-dadeexcessivadamercaptopurina, anoserque a sua dosesejaredu-zida pa ra 2.5-30%do nvelhabitual.Esseefeitono observado coma6-TG,que podeser utilizada em doses integrais com alopurinol.

OH SH 0H

2. FOSFATO DE FLUDARABINAO fosfato de fludarabina (monofsfato de 2-fluoro-arabinofuranosiladenina) sofre rp ida desfsfrilao invivoa2-fluornarabinofuranosiladenina, sendo ento fsfrilado intracelul armente ao trifosfato pela desoxicitidina cinase Esse produtointerfere na sntese de DN A ao inibir a D NA polimerase e a ribo.nucleotdio redutase. O fosfato de fludarabina utilizado pri n.cipalme nte no tratame nto de doena s linfoproliferativas O fos-fato de fludarabina administrado por via parenteral e excreta-do primariamente naurina A ocorrncia de mielossupressoconstituiatoxicidade que limita a dose do farmaco.

3. CLADRIBINAA cladribina (2-clorodesoxiadenosina) atinge concentraesintracelulares e levada s, em virtude de sua resistncia adenosi-na desamina se E fsfrilada pela desoxicitidina cinaseeincor-poradanoDN A A cladribina provo ca ruptura dos filamentos deDNA (presumivelmente ao interfrir no reparo do DNA)eper-da de N AD (atravs da ativao da poli[ADP-ribose]sintetase)A cladribina tem sido recomendada para o tratamento da leuce-

mia de clulas pilosas.Eadministrada na forma de infso con-tnua de sete dias; nessas condie s, sua toxicidade consiste ha-bitualmente em mielossupresso transitria A mielossupressopode estar associada a infeco.ANTAGONISTAS DAS PIRIMIDINAS1. FLUOROURACIL

O fluorouracil (5-FU) sofre biotransforma o em metabli-tos de ribosil e desoxirribo sil nucleotdios Um desses metab-litos,o5-fluoro-2 -desoxiuridina 5 -fosfato(FdUMP), formaumcomplexo ternrio de ligao covalente com aenzim a timidilatosintetasee seu cofator, ^''"-metilenotetraidrofolato, uma rea-o crtica para a sntese de nucleotdios de timina Esseproces-so leva inibio da sntese de RNA atravs de "morte por faltade timina". O fluorouracil convertido e m trifosfato d e5-flu-orouridina e incorporado no RNA , onde interfere tanto no seuprocessamento quanto na sua funo. Por conseguinte, a cito-toxicidade do fluorouracil devida a seus efeitos sobre o DNAe o RNA

HN HN

Uracil 6-FU

Guanina 6-Tioguanina

Normalmente,ofluorouracil administrado por via intra-venosa (Quadro 5.5.3)ep ossui m eia-vidametablicacurta.Ape-sar deser ativo quando administrado por via oral, sua biodis-ponibilidade errtica por essa via de administrao A floxu-ridina (5-fluorodesoxiuridina, FUDR) possui ao semelhante do fluorouracil, sendo utilizada para infso na artria hep-tica, Utiliza-se um creme tpico que incorporao fluorouracilpara o tratamento do cncer de pele O fluorouracil emprega-do sistemicamente no tratamento de diversos adenocaicinomas.Suas principas toxicidades consistem em mielossupresso emucosite,


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Q U I M I O T E R A P I A D O C N C E R / 8 1 3

2. CAPECITABINAAcapecitabina um carbamato de fluoropirimidina, uma pr-jro^a da5 -desoxi-5-fluorouridina,que convertida em 5-FU O

;1i>ente administrado por via oral, e, no fgado,aenzima carboxi-^teiase hidrolisa a pr-droga num intermedirio, a 5 -desoxi-tluorocitidina, que, poi sua vez, convertida em 5'-desox i-5-fluo-riuiridina pela enzima citidina desam inase. A5'-desoxi-5-f u orou-riJina entohidrolisadaa5-FU pela timidina fsforilase As duasliimas reaes ocorrem em tumores e tecidos noimais,A capecitabina utilizada no tiatamento do cncer de m amainitasttico. Atinge n veis sangneo s m ximos dentro de apro-\imadamente1,5 hora aps sua ingesto, ocorrendo nveis m-\imosde 5-FU em duas hoias A principal via de excreo aurina. Os efeitos txicos da capecitabina incluem mielossupres-su, sndrome mo-p, nusea e vmitos.3. CITARABINA

Acitarabina (citosina arabinosdio, ara-C) um antimetab-Iiin especfico da fase S, que convertido pela desoxicitidinaL-inaseno5 -mononucleotdio(AraCMP) A AraCMP posteri-nrmente metab olizada ao tiifosfato (AiaC TP), que inibe compe-litivamente a DNA polimerase Esse processo resulta em blo-qiieio da sntese de DNA, enquanto a frmao de RNA e depmtenaprossegue, com conseqente desequilbrio no crescimen-ID. A citarabina tambm incorporada no RNA e DNA, A in-L-niporao no DNA res ulta em inteiferncianoalongamento daLiulea e ligao defeituosa de fragmentos de DN A rec m-sin te-ti/.ido O tempo de reteno celular da AraC TP parece estarL-mrelacionado com a sua letalidade p ara as clulas malign as

N H ,

HOCH

Citosinadesox ir r ibosd io

H0CH 2 0

HOCitos inaarabinosd io(c i tarablna)

Aps administiao intiavenosa (Quadio 55.3), a droga so-fre rpida depuiao, sendo a maioi p aite desaminada em foimainativa A relao entre a enzima anab lica desoxicitidina cina-se e o catalisador de inativao citidina desaminase importan-te para a citotoxicidade da citarabinaDevidoespecificidadedacitarabinaem relao f aseS,ofr-maco depende extremamente do esquema empregado e deve seradministrado por infuso contnua ou a cada 8-12 hoias, durante5-7 dias Suaatividade limita-se quaseexclusivamenteaotratamen-to da leucemia mielgena aguda, contra a qual constitui um dos p rin-cipais frmacos.Osefeitos adversos consistem em nusea, m ielos-supiesso intensa, e graus variveis de estomatite ou alopecia4. GENCITABINA

A gen citabina f osf orilada poi nucleosdio cinases s f ormasdi-e trifosfato de nucleosdio, que inibem a sntese de DNA . Ainibio considerada o resultado de duas aes: inibio da il-bonucleotdio edutase pelo difosfato de gencitabina, que leduz

o nveldetrifsfatosdedesoxiriibonucleosdios necessrios paraa sntese de DNA; e a incorporao do trifosfato de gencitabinano DNA Aps incorporao do nucleotdio de gencitabina, ape-nas um nucleotdio adicional pode ser acrescentado ao filamen-to de DNA em crescimento, resultando na terminao da cadeia.

HOCH

A gencitabinautilizadanotratamentodocncerdeclulas no-pequenas do pulmo e cncer pancretico. E administrada por viaintravenosa em infuso e excretada na urina A m ielossupressoconstitui o piincipal efeito txico que limita a dose do frmaco

AL CAL OIDES VEGETAISV I M B L A S T I N A

A vimblastina um alcalide derivado daVinca rosea,a per-vinca Seu mecanismo de ao envolve a despolimeiizao dosmicrotbulos, que constituem um a importanteparte docitoesque-leto e do fuso mittico A droga liga-se especificamente prote-na microtubular, a tubulina, na forma dim rica. O complexo fr-maco-tubulina liga-se extremidade em formao dos microt-bulos, inteirompendoasua organizao, com conseqente despo-limerizao desses microtbulos. O processo determ ina a paradada mitose na m etfase,com dissoluo do fuso m ittico e interfe-lncia na segiegao dos cromossomos, Os efeitos txicos inclu-em nusea, vmitos e depresso da medula ssea, bem como alo-pecia. de giande valia no tratamento da doen adeHodgkin sis-tmicae em outroslinfomas, Vera seoclnica adiante, bem com oo Quadro 55,4 Vrios agentes correlatos, incluindo a desacetil-vimblastina (vindesina) e a vinzolidina, so atualmente objeto deestudos clnicos como diogas em fase de pesquisa.

LHq UH'

Vimblast ina

V I N C R I S T I N AA vincristina, que tambm um alcalide derivado daV ro-sea,est estreitamente relacionada com a vimblastina, do ponto
http://imadamente/http://imadamente/http://imos/http://imos/http://imos/http://imadamente/


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de vista estutuial. Seu mecanismo de ao considerado idnti-co ao da vimblastina; alm disso,parece ser tambm um venenodo fuso, provocando parada do ciclo mittico A despeito des-sas semelhanas com a vimblastina, a vincristina possui um es-pectro de atividade clnica notavelmente diferente, com toxici-dades qualitativamente distintasA vincristina tem sido utilizada, com considervel sucesso,em combinao comaprednisona para nduzir remisses em cii-anas com leucemia aguda. E tambm til em algumas outiasneoplasias de lpida proliferao Exibe uma incidncia signifi-cativa de neurotoxicidade (Quadro 55,4), lestiingindo o seu usoa pequenos cursos de tratamento. Em certas ocasies, provocadepresso da medula sseaVINORELBINA

A vinorelbina um alcalide semi-sinttico da vinca, cujomecanismo de ao idntico ao da vimblastina e da vincristina,i.e., inibio da mitose das clulas em metfase atravs de suainterao com a tubulina A despeito de suas semelhanas nomecanismo de ao, a vinoielbina possui indicao clnica dif-rente: o cncer pulmonar, avanado, de clulas no-pequenas. Oefeito txico que limita a dose do frmaco a granulocitopenia.PODOFILOTOXINAS (Etoposida & Teniposida)

Dois compostos, a VP-16 (etoposida) e uma droga correlata,a VM-26 (teniposida), so derivados semi-sintticos da podofi-

lotoxina, que extrada d a raiz do podofilo(Podophyllumpeittum). A etoposida foi aprovada para uso clnico nos EstadoUnidos, porm a sua formulao oral ainda se encontra em fasde pesquisa.A etoposida e a teniposida so muito semelhantes na sua estrutura qumica, na sua ao clnica e no bloqueio das clulasna fase S-G2 final do ciclo celular O modo d e ao envolve ainibio da topoisomerase II, que resulta em leso do DNAatravs da quebra dos filamentos indu zda pela formaode urncomplexo ternrio do frmaco, do DNA e da enzima Ambasas drogas so insolveis em gua e exigem um veculo solubi-lizante para uso clnico. Aps administrao intravenosa (Qua-dro 55.4), ligam-se s protenas e distribuem-se por todoocor-po , exceo do crebro A excreo ocorre predominantemen-te na urina, com excreo de menor quan tidade na bile Almde causar nusea, vmitos e alopecia, ocorre toxicidade signi-ficativa do sistema hematopotico e do sistema linfide Atomomento, a etoposida demonstrou ser ativa na leucemia mo-noctica, no cncer testicular e no carcinoma de clulas peque-nas do pulmo, enquanto a teniposida possui atividade contravrios linfomas.CAMPTOTECINAS (Topotecana &Ir inotecana)

As cam ptotecinas so produtos n aturais que interferem naatividade da topoisome rase I, a enzima resp onsve l pela quebiae religao de filamentos simples de DNA. A inibio da enzi-

Quadro 55.4 Drogas obtidas de produtos naturais para quimioterapia do cnoer: Posologias e toxicidadeDroga Dose do Agente nco Toxic idade Aguda Toxic idade Tard ia

Bleomicina (Blenoxane)

Dactinomicina (actnomicina D,Cosmegen)Daunorrubicina (daunomicina,Cerubidine)Docetaxel (Taxotere)Doxorrubicina (Adriamycin)

Etoposida (VePesid, VP-16)Idarrubicina (Idamycin)Irinotecana (Camptosar)

Mitomicina (Mutamycin)Paclitaxel (Taxol)Plicamicina (mitramicina,Mithracin)Topotecana (Hycamtin)Vimblastina (Velban)Vincristina (Oncovin)Vinorelbina (Navelbine)

At 15 unidades/m 2, IV, duasvezes por semana, at umadose total de 200mg/m 20,04mg/kg, IV, por semana,

30-60mg/m 2ao dia, IV, durantetrs dias, ou 30-60mg/m 2, IV,por semana.100mg/m 2, IV, durante uma hora,a cada trs sem anas.60mg/m 2ao dia, IV, durante trsdias, ou 30-60mg/m 2, IV,por semana50-100mg/m 2, diariamente, durantecinco dias12mg/m2,IV, diariamente, durantetrs dias (com citarabina).125mg/m2, IV, uma vez por semana,durante quatro semanas ; repetir acada seis semanas20mg/m 2, IV, a cada seis semanas130-170mg/m 2, IV, durante trs ou24 horas, a cada 3-4 sem anas25-50mg/kg, IV, em dias alternados,at oito doses.1,5mg/m2,IV durante c inco dias; repetira cada21dias, para quatro cursos0,1-0,2mg/kg, IV, porsem ana1,5mg/m2,IV, (dose mxima: 2mg porsemana)30mg/m2, IV, por semana.

Reaes alrgicas, febre,hipotenso.Nusea e vm itos.Nusea, febre, urina vermelha(mas no hematria).HipersensibilidadeNusea, urina vermelha (masno hematria).Nusea, vmitos, hipotenso.Nusea e vmitos.Diarria, nusea, vmitos

Nusea.Nusea, vmtos, hipotenso,arritmiasNusea e vmitosNusea e vmitos.Nusea e vmitosNenhumaNusea e vmtos.

Edema das mos, fibrose pulmonar,estomatite, alopeciaEstomatite, distrbio do trato gastrintestinal,alopecia, depresso da m edula sseaCardiotoxicidade, depresso da m edulassea, alopecia.Neurotoxicidade, reteno de lquidos,neutropenia.Cardiotoxicidade, alopecia, depresso damedula ssea, estomatite.Alopecia, depresso da medula sseaDepresso da m edula ssea, mucosite,cardiotoxicidadeDiarria (intensa), depresso da medulassea,Trombocitopenia, leucopeniaDepresso da m edula ssea,Trombocitopenia, hepatotoxicidadeDepresso da medula sseaAlopecia, perda dos reflexos, depresso damedula ssea,Arreflexia, fraqueza muscular, neuriteperifrica, leo paraltico, depresso leve damedula ssea, alopeciaFadiga, cons tipao, hiporreflexia,parestesias, depresso da medula ssea


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jjia resulta em leso do DNA, A topotecana e a iridotecana fo-ram aprovadas recentemente para uso clnico.A topotecana foi avaliada em diversos estudos de pequenoporte, e a experincia p reliminai indica que a droga valiosa nocontrole do cncer metasttico de ovrio, incluindo neoplasiasresistentes cisplatina O frmaco parece ser to eficaz q uantoo paclitaxel nessa doena, em bora o temp o necessrio para ob-ter uma resposta clnica possa ser maioi Os principais efeitosadversos que limitam a dose consistem em neutropenia, trom-bocitopenia e anemia. E comum a ocorrncia de nusea, vm i-tos e alopecia.A irinotecana uma pr-droga metabolizada a um inibidorativo da topoisomerase I, SN-38. A irinotecana indicada paiao tiatamento de pacientes com cncei de clon e leto , incluindoaqueles cuja doenano responde ao fluorouracil, A diarria, queconstitui o efeito adverso mais comum, pode ser intensa, cau-sando hipovolemia em alguns casos; ocorre de foima aguda eparece envolver um mecanismo difeiente da diarria que apare-ce tardiamente. Nusea e vmitos tambm so comuns, A ocoi-rncia de mielossupiesso constitui freqentemente o efeito ad-verso que limita a dose do fimaco.TAXANOS (Pacl i taxel Docetaxel)

O paclitaxel um ster alcalide derivado do teixo ocidentalTaxusbrevifolia)e teixo europeu(Taxus baccata),O frmacoatua como veneno do fuso m ittico, aumentando a polimeiiza-o da tubulina Essa organizao dos miciotbulos favorecidapelo paclitaxel ocorre na ausncia de protenas associadas aosmicrotbulos (MAP) e trifosfato de guanosina,0 paclitaxel possui atividade significativa no cncer ovaiia-no eno cncei de mama avanado. As piincipais toxicidades qu elimitamadosedo f imaco incluem neutropenia, tromb ocitopeniae neuropatia perifiicaUm frmaco correlato,odocetaxel, tambm foi apiovado parao uso no cncer de mama avanado. Seu principal efeito txicoconsiste em supresso da medula ssea, especialmente em paci-entes com comprometimento heptico preexistente.

ANTIBITICOSAtiiagem de piodutos antimiciobianos levou descobeita dediveisos inibidoies do crescimento, que mostraram tei utilidadeclnica na quim ioteiapia do cncei Mu itos desses antibiticosligam-se ao D NA atravs de sua intercalao entre b ases espe-cficas, bloqueando a sntese de novo RNA , DNA (ou ambos),

provocando ruptura dos filamentos de DNA e interferindo nareplicao celular Todos os antibiticos clinicamente teis contrao cncer e disponveis so piodutos de viias cepas do micibiodo soloStreptomyces..Incluem as antraciclinas, a actinomicina,a bleomicina, a mitomicina e a plicamicina.ANTRACICLINAS (Doxorru b ic inaDaunorrub ic ina)

As antraciclinas, isoladas de Streptomyces peucetius varcaesius,esto includas entre os agentes antineoplsicos citot-xicos mais teis, Dois congneres, a doxoirubicina e a daunoi-lubicina, foram apiovados pela FDA paia uso geial Suas estru-turas esto indicadas a seguir.

0 OH

II IIR C C H R: C C H2 0 HDaunorrubicina Doxorrubicina

Outras antraciclinas esto sendo atualmente desenvolvidas,incluindo agentes semi-sintticos A daunorrubicina (o primei-IOagente dessa classe a ser isolado) utilizada no tratamento daleucemia aguda, A doxo nubicina possui amplo espectro de ati-vidade potente contra muitos tipos diferentes d e cnceresMecanismo de AoForam docum entadas tis aes piincipais lelacionadas coma toxicidadedasantiaciclinas sobiergosetumo res. Essas aesconsistem em: (1) ligao de alta afinidade ao DNA atravs deintercalao, com conseqente bloqueio da sntese de DNA eRNA, e tuptura dos filamentos de DNA atravs de efeitos so brea topoisomerase II; (2) ligao s membranas, alterando a suafluidez, bem como o tiansporte de ons; e (3) produo do radi-cal livre semiquinona e de ladicais de oxignio atiavs de umprocesso ledutoi m ediado poi enzima. Esta ltima ao pode serresponsvel pela cardiotoxicidade atravs de leso das m embra-nas mediada por radicais de oxignio.Farmacocint icaAs antiaciclinas clinicamente utilizadas so administiadas p oivia intiavenosa (Quadio 55.4) A concentrao sangnea mxi-ma diminui de 50% nos piimeiios 30 minutos aps a injeo;entretanto, verifica-se a persistncia de nveis significativos poium peiodo de at 20 hoias, As anaciclinas so metabolizadaspelo fgado, com reduo e hidrlise dos substituintes do an elUma f oima alcolicaum metabTito ativo, enquanto a aglicona inativa. A maior parte do frmaco e seus m etablitos so ex-cretados nabile,enquanto ceica de um sexto excretado na uii-na Alguns metablitos conservam uma atividade antitumoralA via de excreo biliar inclui recirculao ntero-heptica decomponentes citotxicos. Em pacientes com elevaes signifi-cativas da bilirrubina siica ( > 2,5mg/dL), a dose inicial de an-tiaciclinas deve sei leduzida em 75%Usos Cl n icosA doxo nubicina um dos agentes antineoplsicos de maioiimpoitncia, com aplicao clnica piincipalmente em carcino-mas da m ama, do endo mtrio, ovrio, testculo, tireide e pul-mo, bem como no tratamento de muitos saicomas, incluindoneuioblastoma, sarcoma de Ewing, osteossarcomaerabdomios-sarcoma Alm disso, mostra-se til no tiatamento de n eoplasi-as hematolgicas, como leucemia aguda, mieloma mltiplo,doena de Hodgkin e linfomas no-Hod gkin difusos, A doxor-rubicina utilizada na terapia adjuvante do saicoma osteogni-co e cncer de mama Em geral, administrado em com binaocom outros agentes (por exemplo, ciclofosfamida, cisplatina e

nitrosourias), com os quais exerce freqentemente uma ao


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sinrgica, produzindo remisses mais prolongadas do que aque-las observadas quando a droga utilizada isoladamente Essaabordagem tambm pode minimizar algumas das toxicidadesassociadas ao uso de doses maiores de doxorrubicina.A principal aplicao da daunonubicina na leucemia agu-da; nessa neop lasia,ofarmaco pode exibir atividade ligeiramentemaior do que a doxorrubicina Entretanto, a daunorrubicina pa-rece ter um espectro de utilidade bem mais estreito, e sua efic-cia em tumores slidos parece ser limitadaUm novo anlogo das antraciclinas, aidarrubicina,foi sub-metido a estudos clnicos, e, na atualidade, seu uso j est aprova-do para a leucemia mielide aguda. Quando combinada com acitarabina,aidarrubicinapareceser ligeirame ntemaisativadoquea daunorrubicinanaproduoderemisses completas em pacien-tes com leucemia mielgena aguda. Foi tambm constatada umacerta melhora na durao de sobrevida com a idarrubicina maiscitarabina em comparao com a dauno rrubicina mais citarabina.Reaes Adversas semelhana de muitos outros agentes citotxicos, as antra-ciclinas provocam depresso da medula ssea, que de curtadurao, com recuperao rpida As toxicidades mais pronun-ciadas com a doxorrubicina e daunorrubicina em comparaocom outros agentes incluem cardiotoxicidade cum ulativa e po-tencialmente irreversvel, relacionada dose O mecanismo dacardiotoxicidade ainda est sendo investigado, mas parece en-volver a produo intracelular excessiva de radicais livres nointerior do miocrdio pela doxormbicina Esse processo rara-mente observado com doses de doxorrubicina inf rioresa500mg/m2,. O uso de doses semanais menores ou de infuses contnuasde doxorrubicina, que evitam que sejam alcanadas co ncentra-es plasmticas mximas elevadas, parece reduzir a freqnciade cardiotoxicidade em comparao com os esquemas intermi-tentes (a cada 3-4 semanas) de doses m ais altas.Outra toxicidade da doxorrubicina e da daunorrubicina con-siste na ocorrncia quase universal de alopecia intensa ou totalcom o uso de doses-padro.DACTINOMICINA

A dactinomicina um antibitico antitumoral isolado deStreptomyces.Mecanismos de Ao & Farmacocint icaA dactinomicina liga-se fortemente ao DNA d e filamento d u-plo atravs de sua intercalao entre pares de bases adjacentes deguanina-citosina. A dactinomicinainibetodasasformas d e sntesede RNA DNA -dependente, sendo a formao de RNA ribossmi-co m ais sensvelao do frmaco A replicao do DNAmuitomenos reduzida, porm a sntese de protenas bloqueada nas c-lulas afetadas. O grau de responsividade dactinomicina parecedepender da capacidade celular de acumular e reter o antibitico.Cerea da metade da dose intravenosa de dactinomicma (Qua-dro 55.4) no metabolizada, sendo excretada na bile Ocorreperda de uma pequena quantidade por excreo urinria A m eia-vida plasmticacurta. Como o frmaco irritante para os teci-dos, costuma ser administrado com cautela, a fim de evitar oextravasamento, efetuando-se uma lavagem com soluo salinanormal para "limpar" a veia.

Usos ClnicosA dactinomicina utilizada em combinao com cirurgia evincristina (com ou sem radioterapia) no tratamento adjuvante

do tumor de Wilms. tambm utilizada em combinao cmetotrexato para tratamento po tencialmente curativode pacientcom coriocarcinoma gestacional localizado ou disseminado &Reaes Adv ersasA depresso da medula ssea, que constitui a principal tox'cidade que limitaa dose dadactinomicina, torna-se habitualmemevidente dentro de 7-10 dias. Todos os elementos figuradosdsangue so afetados, por m as plaquetas e os leuccitos exibemcomprometimento mais pronunciado, e, algumas vezes, ocorretrombocitopenia grave. Alm disso, pode-se verificaroapareci-mento de nuseas e vmitos, diarria, lceras orais e erupescutneas, O agente tambm imunossupressor, de m odoque ospacientes em uso de dactinomicina no deveriam receber vaci-nas de vrus vivos. Em certas ocasies, ocorrem alopeciaevri-as anormalidades cutnea s A exem plo das antraciclinas, a dac-tinomicinapode interagir com irradiao, produzindo uma anor-malidade cutnea de "reforo de irradiao" associada com in-flamao nos locais de radioterapia anterior.PLICAMICINA

A plicamicina (antigamente denom inada mitramicina) umdos antibiticos da cromomicina isolados deStreptomycesplicatus. O mecanismo da plicamicina parece envolver a liga-o do frmaco ao DNA, po ssivelmente atravs de um comple-xo antibitico-Mg2+. Ess a interao interrompe a sntesedeRNAdirigida pelo DNA, Alm disso, a droga provoca reduo dosnveis plasmticos de clcio, ap arentemen te atravs de uma aosobre os osteoclastos, que independe de sua ao sobre as clu-las tumorais, sendo portanto til na hipercalcemia (ver Captulo42). A plicamicina tem alguma utilidade no cncer testicularrefratrio ao tratamento convencional; entretanto, mais utili-zada para reverterahipercalcem ia grav e associada doena ma-ligna.Os efeitos txicos da plicamicina incluem nusea e vmitos,trombocitopenia, leucopenia, hipocalcemia, distrbios hemon-gicos e hepatotoxicidade. Alm de seu uso no tratamento da hi-percalcemia, a plicamicina tem, no momento atual, poucas ou-tras indicaes.

MITOMICINAA mitomicina (mitomicina C) um antibitico isolado deStreptomyces caespitosus. Contm grupos quinona, carbamatoe aziridina, que podem contribuir para sua atividade. O frmaco um agente alquilante biorredutor que sofre ativao redutoiametablica atravs de sua reduo mediada por enzima, dandoorigem a um agente alquilante que se une ao DNA por ligaocruzada. As clulas-tronco hipxicas de tumores slidos encon-tram-se nu m am biente f avorvel s reaes reduto ras e so maissensveis s aes citotxicas da mitomicina do que as clulasnormais e as clulas tumorais oxigenadas.. Acredita-se que amitomicina seja um agente alquilante CCNS.. Apesar de ser umdos frmacos mais txicos disponveis para uso clnico, consti-tui a melhor droga existente para uso adjuvante na irradiaocontra clulas tumora is hipxicas A mitom icina est sendo cadavez mais utilizada na poliquimioterapia (com bleomicina e vin-cristina) para o carcinoma de clulas escamosas do colo uterinoe adenocarcinomas do estm ago, pncreas e pulmo (juntamen-te com a doxorrubicina e o fluorouracil). A m itomicina tambmpossui certa utilidade como agente de segunda linha para o cn-cer de clon metasttico.. A mitomicina tem aplicao especial


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notratamento intravesical tpico de pequenos papilomas da be- - A instilao do agente em gua destilada geralm entemantida na bexiga durante trs horas, sendo o procedimento re-petido dentro de semanas, Uma quantidade muito pequena demitomicina sofre ab soro sistm ica, e o frmaco pode ser m ui-to eficaz para reduzir a freqncia desses tumoies vesicais,o

H2N ^ K ^ - C H 2 0 C N H 2I I ,-0CH3

Quando administrada por via intravenosa, a mitomicina ra-pidamente depuradado compartimento vascular eparece ser eli-minada primariamente por metabolismo h eptico A mitomici-naprovoca mielossupresso grave com toxicidade lelativamen-te tardia contra todos os trs elem entos f igurado s da m edula s -sea, Ocone toxicidade cada vez mais pronunciada aps dosesrepetidas, Essa forma de toxicidade sugere uma ao sobre asclulas-tronco hematopoticas em contraposio com as clulasprogenitoras mais m aduras, com um a ocorrncia de nusea,vmitos e anorexia pouco depois da injeo de mitomicina; fo-ram tambm relatados casos ocasionais de toxicidade renal epneumonite intersticialBLEOMICINA

As bleomicinas constituem uma srie de antibiticos antine-oplsicos produzidos po iStreptomyces verticillus.Utiliza-se emterapia uma mistura (Blenoxane) de 11 glicopeptdios diferen-tes, sendo os principais componentes representados pela bleo-micina A2e bleomicina B2. A bleomicina parece atuar atravsde sua ligao ao D NA, resultando em rupturas de filamentossimples e duplos aps a formao de radicais livres, com inibi-o da biossntese deDNA, A fragmentao do DNA paiece serdevida oxidao de um complexo DNA -bleomicina-Fe(II),resultando em aberraes cromossmicas A bleomicina umfrmaco CCS que provoca acmulo de clulas em G 2, Paiecedepender dos esquemas utilizados, e o mais eficaz deles consis-te na administrao crnica de peq uenas doses por injees re-petidas ou infuso contnua, A bleo micina po ssui ao sinrg icacom outras drogas, como a vimblastina e a cisplatina, no trata-mento curativo de cnceres testiculares, Alm disso, utilizadaem carcinoma de clulas escamosas da cabea e pescoo, colouterino, pnis e reto, bem como na poliquimioteiapia p ara linfo-mas Uma aplicao especial da bleomicina tem sido a terapiaintracavitriadedenam es malignosdocncerdeovrioe demama.0 fimaco pode ser administrado por via subcutnea, intramus-culai ou intravenosa, bem como por via intracavitiia (Quadro55 4). Os nveis sangneos mximos de bleomicina aps injeointiamuscular aparecem dentio de 30-60 minutos A injeo in-travenosa de doses semelhantes produz concentraes mximasmais elevadas, com m eia-vida terminal d e cerca de 2,5 h oias.Os efitos ad veisos incluem reaes anaflactides letais e altaincidncia de fbie, com ou sem calafrios, particularmente empacientes com linfoma, A fbre pode resultai em d esidiatao ehipotenso nos p acientes suscetveis; em geral, so utilizadas pe -quenas doses-teste do frmaco para prevenii essa toxicidade po-tencialmente grave Os efeitos txicos mais comuns consistem em

anorexia e foimao de bolhas e hipeiceratose nas palmas dasmos, Um efeito adveisolaro,porm algum as vezes fatal, consis-te no desenvolvimento de fibiose pu lmon ai, observada particulai-mente em pacientes idosos, A bleomicinanopossui efeitos mie-lossupressores significativos, indicando que pode ser incorpora-da em diveisos programas diferentes de poliquimioterapia, semcontribuir signifrcativamente para a toxicidade da m edula ssea.

AGENTES HORMONAISHORMNIOS ESTERIDES DROGASANTIESTERIDES

A lelao entre hormnios e tumores hormnio-dependentesfoi inicialmente demonstrada po i Beatson, em 1896, ao mostrarque a ooforectomia produ zia melhora em mulheres com cncerde mam a avanado Na atualidade, so utilizados hormn iossexuais e hormnios crtico-supra-renais no tiatamen to de v ri-os tipos de doena neoplsica, Como os hormn ios sexuais es-to relacionados estimulao e ao controle da proliferao efuno de ceitos tecidos, incluindo as glndulas mamrias e aprstata, o cncer que surge nesses tecidos pode sei inibido ouestimulado poi alteraes apropriadas no equilbrio hormonalPode-se instituii um tratamento paliativo do cncei de m ama edo cncei de prstata atravs de teiapia com hoimn ios sexuaisou ablao de igos endciinos apiopiiados,Os coiticosteiides supia-ienais (particularmente os anlogosglicocorticides) tm sido teis no tratamento da leucemia agu-da, linfoma, mieloma e outros cnceres hematolgicos, bemcomo no cncer de mama avanado e como terapia de suporteno tratamento da hipercalcemia deconente de muitos tipos decncei Esses esterides provocam d issoluo dos linfcitos,regresso dos linfonodos e inibio do crescimento de certostecidos mesenquimatosos

Os hormnios esterides e agentes correlatos de maior utili-dade na terapia do cncer esto relacionados no Quadro 55 .5.Efe i tos FarmacolgicosOs mecanismos de ao dos hoimnios esteiides sobre ocncer linf ide, de mam a ou deprstata f oram paicialmente elu-cidados, Os hormnios esterides ligam-se a protenas recepto-ras nas clulas cancerosas, eapresena de altos nveisdeprote-nas leceptoras indica uma responsividade teiapia endcrina.Foram identificadas piotenas receptoras altamente especficaspara estrognios, piogesteiona, coiticosterides e androgniosem certas clulas neoplsicas, Confoime obseivado nas clulasnoimais, os hoimnios esterides formam um com plexo esteri-de-receptoi mvel que, em ltima anlise, liga-se diretamente protena nucleai no-histona associada ao DNA , ativandoatrans-crio de giupos associados de genes (Captulo 39),Os cnceies sensveis a esterides possuem , em sua m aioiia,leceptores especficos. Os linfomas sensveis prednisona e oscnceres de mama e de prstata estrognio-sensveis contm,lespectivamente, leceptoies especficos para corticosterides,estiognioseandiognios, Atualmente,possvel analisai amos-tias de bipsia paia d eteiminai o contedo de receptores de es-terides e prevei quais os que provavelmente iro obter benef-cio comaterapia esteride ou antiesteiide. A determinao d asprotenas receptoras de estrognio (ER) e leceptoras de proges-terona (PR) no tecido do cncer de m ama con stitui, na atualida-de, um teste clnico padio. Os iesultados positivos para ER ouPR indicam uma lesponsividade ablao end ciina ou terapia


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81 8 / FARMACOLOGIA

Quadro 55.5 Agentes hormonalmente ativos: Posologias e toxicidadeDroga Dose Habi tual no Adul to Tox ic idade Aguda Tox ic ldade Tardia

Androgn iosPropionato de testosteronaFluoximesterona (Halotestin)

Ant iandrognioFlutamida (Eulexin)Est rognios

DietilestilbestrolEtinil estradiol (Estinyl)

Ant ies t rogniosTamoxifeno (Nolvadex)Progest inasCaproato de hidroxiprogesteronaMedroxiprogesterona (Provera)Acetato de megestrol (Megace)

Adrenocor t icos ter idesHidrocortisonaPrednisona

Agonis tas do hormnio de l iberaoAcetato de goserelina (Zoladex)Leuprolida (Lupron)

In ib idores da aromataseAminoglutetimida (Cytraden)

Anastrozol (Arimidex)In ib idor do hormnio pept d icoOctreotdio (Sandostatin)

100mg, IM, trs vezes por sem ana10-20mg/d, por via oral500mg/d,por via oral1-5mg,por via oral,trs vezes ao dia3mg/d, por via oral20mg/d,por via oral

40-200mg /d, por via oral20-100mg/d, por via oral

das gonadot ropinas3,6mg, por via SC, por ms7,5mg, por via SC, por ms250mg, por viaoral,duas vezes ao dia,com hidrocortisona, 20mg, duas vezesaodia1mg por via oral diariamente100-600(j.g/d, porvia SC, em 2-4doses fracionadas

NenhumaNenhumaNenhumaNusea e vmitosocasionais

Nenhuma1g , IM, duas vezes porsem ana Nenhuma100-200mg /d, por viaoral;200-600mg, Nenhumapor via oral,duas vezes por semana40mg,por via oral,quatro vezes ao dia Nenhuma

NenhumaNenhuma

Ondas de calorTonteira, erupocutneaDiarriaNusea e vmitos

Reten o de Ifquido, mascu linizao lcterciacolesttica em alguns pacientes tratados comfluoximesteronaNenhumaReteno de lquido, feminizao, sangramentouterino

NenhumaNenhumaNenhumaReteno de lquidoReteno de lquido, hipertenso, diabete, aumentoda sensibilidade a infeces, face de lua cheia.

Exacerbao transitria Nenhumados sintomasNenhumaNenhuma

FadigaNenhuma

aditiva, enquanto os pacientes cujos tumores so ER-negativos dade infeco e aspecto cushingide (ver Captulos 39 e 40,geralmente no respondem a esse tipo de tiatamento bem como Quadro 55.5).Usos C l n icosOs hormnios sexuais so utilizados no cncer de mama deambos os sexos, no cncer de pistata e no cncer do endom-trio uterino. Estudos extensos com horm nios sexuais androg-nicos, estrognicos e progestacionais demonstraiam seu valornessas neoplasias (ver Farmacologia Clnica, adiante) Quandoadministrado em doses de reposio, o estrognio capaz deestimular o crescimento do cncer d e mama e endom etrial, Sur-preendentemente, o estrognio em altas doses mostra-se terapeu-ticamente til no cncer de mama metasttico; entretanto, foisubstiturdo, em grande parte, pelo uso de antiestrognios. Nocncer de prstata, os andiognios estimu lamocrescimento, e aadministrao de estrognio resulta em supresso da produoandrognica, O s frmacos q ue reduzem a secreo de androg-nios ou bloqueiam os receptores para esses hormnios tamb mso de grande valia no cncer de prstata.Reaes AdversasOs andrognios, os estrognios e os horm nios crtico-supra-renais podem produzrr retenodelquido, em virtude de seu efei-to de reteno de sdio. O uso prolongado de andrognios e es-trognios provoca masculinizaoef eminizao, respectivamen-te,A adm inistrao prolongada dos esterides crtico-supra-re-nais pode resultar em hiperten so, diabete, aumen to da sensibili-

INIBIDORES DOS ESTROGNIOS & ANDROGENIOS(Tamoxifeno & Flutamida)O tamoxifeno, um inibidor estrognico, demonstrou ser deextrema utilidade no tratamento do cncer de mama Alm dis-so,possui atividade contraocncei endometrial resistentepro-gesterona Na atualidade, o tamoxifeno tambm est sendo ob-jeto de estudos clnicos como agente quimiopreventivo em mu-lheres com alto risco de desenvolver cncer de mama, 0 tamo-xifeno atua como inibidor agonista parcial competitivo dos es-tiognios e liga-se aos leceptores de estrognio de tecidos e tu-mores sensveis aos estrognios, T odavia, o tamox ifeno possuiuma constante de afinidade 10 vezes menor do que a do estradi-ol para o ER, indicando a importncia da ablao do estrognioendgeno para obter um efeito antiestrognico timo

H3C. ^ // \ \^ N C H2 CH 2 0 { nc c/ry \

Tamoxifeno


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So obtidos nveis plasmticos elevados de tamoxifeno apsadministiao oia l, eof rmaco possui m eia-vida biolgica m uitomais piolongada do que a do estradiol, A dose habitual de 10m g,duas vezes ao dia (Quadro 55.5), embora tenham sido ad-[iiinistradas doses de at 100mg/m 2 sem toxicidade significati-va. Como a obteno de um nvel do metablito ativo (mono-hidroxitamoxifeno) em estado de equilbrio dinmico pode le-varvrias semanas com a dose de 20mg/d, aconselhvel admi-listiai uma dose de ataque de 80mg no primeiro dia para obterrapidamente nveis sangneos eficazes da droga.Os efeitos adversos na faixa posolgica habitual so muitoleves. O efeito mais freqente con siste em ondas de calor Emcertas ocasies, ocorre nusea, bem como reteno de lquido,Observam-se surtos ocasionais de cncer d e mam a, que hab itu-almente desaparecem com a terapia contnuaNo cncer de mama avanado, obseiva-se uma m elhora cl-nica em 40-50% das pacientes em uso de tamoxifeno, As paci-entes que obtm algum benefcio objetivo com o tratamento in-eluem, em grande parte, as que (1) carecem de estrognios en-dgenos (ooforectomia ou estado ps-menopusico) e (2) pos-suem cncer de mama em que pode sei dem onstrada a piesen adeprotena citoplasmtica E RouPR Otamoxifeno tambm temsido eficaz para prolongar a sobrevida quando utilizado comoleiapia adjuvante da cirurgia em mulheres ps-m enopusicas comcncer de mama ER-positivo. Alm de seus efeitos antiestiog-uicos diretos sobre as clulas tumorais, o tamoxifno tambmsupiime os nveis siicos do fator de crescimento-1 insulino-smile e regula de modo crescente a produo local do fator deciescimento transformador beta (TGF-(3,transforming growthfactor-beta).Esses efeitos endcrinos do tamoxifeno podem serresponsveis pot algumas de suas aes antitumoiais em outrostipos de tumores, como cncer ovariano e melanoma,

Aflutamida, um antiandrognio, foi aprovada pela FDA parao tratamento de cncer de prstata utilizada para a ntagonizaros efeitos andrognicos residuais aps orquiectomia, ou em as-sociao leuprolida (ver adiante). A finasterida, um inibidorno-esteride da 5 a-testosterona redutase (C aptulo 40 ), a enzi-maque converte a testosteiona em diidrotestosterona, encontra-se emfase de investigao no tratamento do cncer, N o demo ns-trou ser muito valiosa no cncer de prstata e, no momento atu-al, aprovada apenas para teiapia da hipeiplasia prosttica be -nigna e tratamento da queda de cabelos,AGONISTAS DO HORMNIO DE LIBERAO DASGONADOTROPINAS (Leup rolida & Goserelina)

O acetato de leuprolida e a goserelina so anlogos peptdi-cos sintticos do hormnio de liberao das gonadotropinas(GnRH, LHRH ) de ocoirncia natural So descritos nos Cap-tulos 37 e40 .Esses anlogos so mais potentes do que o horm -nio natural e atuam com o agonistas GnRh ; quando administra-dos continuamente (ou na forma de preparao de depsito),observam-se efeitos paradoxais sobre a hipfise estimulaoinicial seguida de inibio da liberao do hormnio folculo-estimulante e do hormnio luteinizante. Essa ao icsulta emdiminuio da sntese de andrognios testiculares. Este ltimoefeito constitui a base da eficcia desses agentes no tratamentodo carcinoma metasttico de prstata,A leuprolida foi diretamente compatada com a terapia end-crina padro do cncer de prstata com dietilestilbestrol (DES),A supresso da sntese de andrognios e a reduo dos nveissiicos de fosfatase cida piosttica (um maicadoi da caiga tu-moial metasttica) so compaiveis q uando se utilizam tanto a

leuprolida quantooDES,Entretanto,aoconnciadeginecomas-tia dolorosa, nusea, vmitos, edema e tromboembolismo sig-nificativamente menos freqente com a leupiolida do que comoDES,A leuprolida e a goserelina so de custo m ais elevado doque o DES ; todavia, essa desvantagem mais do que compen-sada pelo custo global das complicaes do DE S ou pelos cus-tos de ciiuigia e hospitalizao associados oiquiectom ia cirr-gica, As formulaes de depsito de ao piolongada da leupio-lidaeda goserelina so administradas um a vez porms.Os efei-tos endcrinos desses agentes tambm pod em ser teis no trata-mento do cncerdemama com receptores hormonais, porm essaaplicao ainda no foi estabelecida.INIBIDORES DA AROMATASE(Aminoglutetimida & Anastrozol)

A aminoglutetimida um inibidor da sntese de esteridessupia-ienais, que atua na primeira etapa (conveiso do coleste-I O Iem pregnenolona; ver C aptulo39),A aminoglutetimida tam-bm inibe a sntese extia-supia-ien al de estionaeestiadiol, Almde seus efeitos diietos sobre a esteroidognese supra-renal, aaminoglutetimida um inibidoi de um a enzima aiom atase, queconveite o andrognio supra-renal androstenediona em estrona(Fig 40,2) Essa aromatizao de um precursor andrognio emestrognio pode ocorrei na goiduia corporal. Como os estrog-nios promovem o crescimento do cncer de mam a, a sntese deestrognios no tecido adiposo extragonadal pode ser importanteno ciescimento do cncei de mama em mulheres ps-menopu-sicas.A aminoglutetimida mostia-se eficaz no tratamento do cn-cer de mama metasttico em mulheies cujos tumores contmnveis significativos de receptores de estrognio ou de progeste-rona. Normalmente, a aminoglutetimida administrada comdoses de reposio supra-renal de hidiocortisona, a fim de evi-taroaparecimento de sintomas de insuficincia supra-renal, Pre-fere-se a hidrocortisona dexametasona, visto que esta ltimaacelera a taxa de catabolismo da aminoglutetimida. Os efeitosadversos da aminoglutedimida consistem em tonteira ocasional,letargia, viso embaada e erupo cutnea.A am inoglutetimida em associao com hidiocoitisona nor-malmente utilizada como teiapia de segunda linha em mulheiesque foram tratadas com tamoxifeno, em grande parte pelo fatode a aminoglutetimida pioduzir mais efeitos adversos do que otamoxifeno. Todavia, pode ser tambm utilizada como terapiaendciina piimiia.O anastiozol um inibidor no-esteride da a

Quimioterapia Do Carcer Cap55_kat

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