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Universidade Federal de São João del-Rei Coordenadoria do Curso de Química

Estudo DFT do mecanismo de reações SN2 e E2 sequenciais e análise do perfil de energia

livre na síntese de pirazol-4-óis

Elizabeth Luciana Marinho Miguel

São João del-Rei – 2014

ESTUDO DFT DO MECANISMO DE REAÇÕES SN2 E E2 SEQUENCIAIS E ANÁLISE DO PERFIL DE ENERGIA LIVRE

NA SÍNTESE DE PIRAZOL-4-ÓIS

Monografia de Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado no 2º semestre do ano de 2014 ao Curso de Química, Grau Acadêmico Bacharelado, da Universidade Federal de São João del-Rei, como requisito parcial para obtenção do título Bacharel em Química. Autor: Elizabeth Luciana Marinho Miguel Docente Orientador: Josefredo R. Pliego Jr. Modalidade do Trabalho: Projeto de pesquisa

São João del-Rei – 2014

RESUMO:

As reações SN2 e E2 são consideradas como tópicos clássicos em química orgânica,

assim como o efeito do meio sobre estes processos. São encontrados diversos estudos de

sínteses que estão relacionados com essas reações. Neste contexto, no presente trabalho

estudaram-se reações SN2 e E2 sequenciais por meio de estudo teórico, utilizando a teoria

do funcional de densidade (DFT) e o modelo contínuo do solvente (SMD). Este estudo faz

parte de uma rota sintética para a obtenção de pirazol-4-óis, compostos com potenciais

atividades carrapaticidas. A partir dos cálculos realizados podem-se confirmar os caminhos

das reações e estimar os valores de energia livre de reação e ativação. Os resultados

encontrados mostram as barreiras de energia livre de ativação com valores altos, sobretudo

para a reação de eliminação. Também se observa a diminuição destas barreiras na

presença do solvente polar. Assim, com os dados encontrados e as condições reacionais

situadas no trabalho experimental, observou-se que a diminuição da temperatura foi

essencial para a não formação do produto de eliminação, já que a barreira não foi superada.

SUMÁRIO

1. Introdução 1

1.1 Reações SN2 e E2 1

1.1.1 Reação SN2 1

1.1.2 Reação E2 2

1.2 Reações SN2 e E2 sequenciais 3

2. Objetivos 4

3. Metodologia 5

4. Resultados e discussão 6

4.1 Análise da rota sintética a partir da semicarbazona envolvendo as reações SN2 e E2 6

sequenciais

4.2. Análise do perfil de energia livre das reações SN2 e E2 11

4.3 Considerações entre os valores teóricos e experimentais encontrados 13

5. Conclusão 14

6. Referências Bibliográficas 15

Monografia de TCC – Química – Bacharelado – UFSJ - 2014

1

1. INTRODUÇÃO

1.1. Reações SN2 e E2

A reação de substituição nucleofílica bimolecular (SN2) e a reação de eliminação

bimolecular (E2) são consideradas reações fundamentais da química orgânica, ganhando

assim destaque em muitos estudos de sínteses. A eliminação E2 está, em muitos casos, em

competição com a substituição SN2, devido ao fato de espécies carregadas negativamente

poderem agir como uma base e remover um hidrogênio β, para a formação de um produto

de eliminação, ou poderem agir também como um nucleófilo e atacar o carbono α levando a

formação do produto de substituição. A competição E2/SN2 é estudada (experimentalmente

e teoricamente) em fase gasosa e condensada para uma melhor compreensão dos fatores

que interferem estas reações, com o intuito de remover as reações indesejadas.1-5

1.1.1 Reação SN2

A reação SN2 é um tipo de substituição nucleofílica, cujo nucleófilo aproxima-se de

um centro eletrofílico formando uma nova ligação e substitui um grupo de saída que é

eliminado. A etapa da reação é única, sem intermediários, como pode ser observado no

esquema 1:6-7

Esquema 1: Mecanismo geral de uma reação SN2

A ligação C-Nu é formada e a ligação C-X é quebrada. A estrutura que se encontra

em algum lugar entre os reagentes e os produtos é a estrutura no estado de transição.

Neste estado a reação atinge um estágio de energia máxima ao longo do caminho de

reação, devido ao fato das ligações serem parcialmente quebradas e formadas

(representadas por linhas pontilhadas) para a conversão dos reagentes em produtos.6-9

O desempenho da reação SN2 depende de alguns fatores para que haja uma melhor

eficiência, como por exemplo, a natureza do nucleófilo e do grupo de saída, o efeito estérico

que afeta a nucleofilicidade.12,13 Contudo, em se tratando do mecanismo em fase


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condensada, um fator importante em relação ao desempenho é o efeito do solvente. As

interações que ocorrem entre soluto-solvente devem ser levadas em consideração, já que

podem acarretar estabilizações diferentes na reação. Uma vez que, quanto maior a carga no

composto solvatado, maior será a interação com o solvente (no caso, polar) e então mais a

carga será estabilizada.11-13

1.1.2 Reação E2

A reação E2 é um tipo de eliminação em que dois grupos são removidos dos

reagentes e entre os carbonos dos quais haviam os grupo de saída é formada uma ligação

dupla. O mecanismo ocorre em uma única etapa, os dois grupos são eliminados

simultaneamente e, então, não se forma nenhum intermediário, como representado na

reação genérica (esquema 2):7,18

Esquema 2: Mecanismo geral de uma eliminação E2

Ocorre no mecanismo de reação E2 o ataque da base (B:) no próton do carbono β

(carbono adjacente ao carbono α ligado ao grupo de saída) e, ao mesmo tempo, o grupo de

saída (x) é eliminado. Assim, uma ligação dupla é formada nos produtos. No estado de

transição, as ligações C-H e C-X estão parcialmente rompidas e a ligação dupla está

parcialmente formada (ligações parciais estão indicadas por linhas pontilhadas).6,7

Os fatores que devem ser levados em consideração ao que afeta o desempenho da

reação E2 são similares aos da reação SN2. Como o fator do efeito do solvente, que

novamente deve-se levar em consideração a interação do soluto-solvente, visto que a

estabilização das cargas pela interação do solvente é significativa em reações químicas.7-11


3

1.2 Reações SN2 e E2 sequenciais

Conseguir um bom rendimento em rotas sintéticas torna-se, geralmente, mais

complexo quando há reações que ocorrem de maneira sequencial, ao que se refere à

necessidade extensa de experimentação para encontrar as condições adequadas.19-21

Estudos teóricos podem ser de valor na predição de reatividade e produtos da reação,

como, por exemplo, no estudo ab initio dos mecanismos de SN2 e E2 entre o íon cianeto e o

cloroetano, em DMSO, o qual analisou os possíveis caminhos de reação, as barreiras de

energia livre e a contribuição do solvente na reação.22

Neste contexto, destaca-se neste trabalho o estudo de um tipo de síntese que contém

as reações SN2 e E2 sequenciais. A análise é realizada a partir de um tipo de

semicarbazona (representada na Figura 1).23,24,25

Figura1: Estrutura da semicarbazona que sofre reações SN2 e E2 sequenciais

A reação SN2 neste tipo de semicarbazona ocorre por meio do ataque nucleofílico

intramolecular pelo par de elétrons não-ligantes do nitrogênio ao carbono benzílico,

juntamente com a abertura da função epóxido. Este tipo de reação é conhecido como

reação intramolecular, devido ao fato do nucleófilo da molécula conseguir deslocar o grupo

de saída da própria molécula.7 Como descrito na proposta mecanística a seguir, a reação

resulta na formação do pirazol-4-ol:25

Esquema 3. A formação do pirazol-4-ol por meio de uma reação SN2 intramolecular


4

No entanto, em seguida, o pirazol-4-ol sofre uma reação de eliminação, E2, na qual a

base (B:) ataca o próton ligado ao carbono β e simultaneamente a hidroxila é liberada,

formando assim água e pirazol como produtos de eliminação, como mostrado na proposta

de mecanismo seguinte:25

Esquema 4. Formação de pirazol e água como produtos de eliminação

Como existem fatores que influenciam as reações SN2 e E2, por conseguinte, as

condições presentes na síntese farão com que um determinado produto seja obtido em

maior quantidade em relação ao outro. Contudo, caso a maior formação de produto seja o

não desejado, a dificuldade de obtenção de um bom rendimento em uma etapa sintética é

ocasionada. Desta forma, faz-se necessário o conhecimento do perfil de energia livre da

reação para que as reações tenham melhores condições para um máximo de rendimento

possível.6,26

2. OBJETIVOS

O objetivo geral deste trabalho foi analisar parte de uma rota sintética química que

tem como finalidade a sintetização de pirazol-4-óis a partir de chalconas com potencial

atividade carrapaticidas, elaborada por Carbonaro e Valle (Figura 2).25 A parte da rota

analisada foi a partir da semicarbazona (MS1) na qual envolve reações SN2 e E2

sequenciais (transformação de MS1 em MS3 e MS4).

Os objetivos específicos do trabalho foram: (I) A abordagem das reações SN2 e E2

sequenciais usando métodos teóricos para a confirmação do mecanismo imaginado; (II) A

estimativa dos valores de energia livre de ativação e reação; (III) A tentativa de determinar

as condições ideais destas reações.


5

Figura 2. Esquema da rota sintética química elaborada no trabalho de síntese de pirazol-

4-óis a partir de chalconas com potenciais carrapaticidas.25

3. METODOLOGIA

O presente trabalho envolveu o uso da teoria do funcional de densidade (DFT) e o

modelo contínuo do solvente. Para a otimização das geometrias dos compostos 3a, 4a e 5a,

(Figura 2) e os estados de transição foi utilizado o funcional X3LYP com base 6-31+G(d).

Seguiu-se com os cálculos das frequências harmônicas com o mesmo nível de cálculo.

Posteriormente, os cálculos de energia no ponto foram realizados para a obtenção de

energias eletrônicas mais acuradas usando o conjunto de funções de base TZVPP. Na parte

relacionada ao efeito do solvente (etanol), a inclusão foi realizada por meio do modelo de

solvatação contínuo SMD.27,28

Os cálculos referentes à coordenada de reação, o IRC (intrinsic reaction coordinate),

foram realizados para comprovar o caminho de reação. Esta conexão entre estados de

transição, reagentes e produtos foi determinada em nível de cálculo X3LYP/6-31+G(d). Os

cálculos foram realizados utilizando os programas GAMESS e Firefly.


6

4. RESULTADOS E DISCUSSÃO

As reações químicas analisadas neste trabalho fazem parte de uma síntese de

pirazol-4-óis. Este composto contém um largo número de atividades biológicas, como o

potencial carrapaticida. O desenvolvimento de novos compostos mais eficazes no controle

de carrapatos tornou-se necessário, devido ao desenvolvimento de carrapatos resistentes

aos carrapaticidas presentes no mercado. Assim, as doenças transmitidas por estes

parasitas têm sido um problema constante para a produção animal.29,30 Neste contexto, a

análise destas reações é relevante para racionalizarmos os rendimentos obtidos.

4.1 Análise da rota sintética a partir da semicarbazona envolvendo as reações SN2

e E2 sequenciais

A etapa final da rota sintética consistia na formação da semicarbazona e esta era

convertida in situ ao pirazol-4-ol (o produto desejado). Porém, um produto mais apolar em

relação aos reagentes também foi encontrado e este foi isolado e caracterizado como um

composto de eliminação. Desse modo, a análise das reações (Esquema 5) é necessária

para um melhor entendimento do mecanismo de reação.

Esquema 5. As reações SN2 e E2 sequenciais em meio etanólico estudadas no

trabalho

Com o propósito de comprovar os caminhos de reação foram realizados calculados

de IRC. O primeiro IRC é relacionado com a conexão entre o estado de transição da reação

SN2 (TS1), o reagente (semicarbazona) e produto. O caminho desta reação está presente na

Figura 3.


7

Figura 3. Cálculo de IRC para o estado de transição da reação SN2 (TS1)

No início da coordenada da reação encontra-se a semicarbazona (a estrutura de

mínimo). A reação iniciou-se com a aproximação do nitrogênio ao carbono benzílico,

juntamente com a abertura da função epóxido. O ponto máximo de energia encontrado é

referente ao estado de transição. A reação é continuada com a quebra da ligação do

epóxido e a formação da ligação C-N resultando o produto de substituição (representado no

último ponto). É importante observar que, este produto mostrado no ponto final não é a

forma mais estável do pirazol-4-ol, consiste em um intermediário (MS2). Contudo, o próton

ligado ao nitrogênio é perdido para o meio (a reação ocorre em solução de etanol) e um

próton se liga ao oxigênio formando a ligação O-H, gerando prontamente o composto

estável. Desta forma, com o IRC foi possível observar qual o caminho que a reação ocorreu

e com isso pode-se determinar que foi, de fato, uma reação SN2 intramolecular pelo

nitrogênio ao carbono benzílico, juntamente com a abertura da função epóxido.

O outro IRC calculado foi referente à conexão do estado de transição da reação E2

(TS2), reagente (pirazol-4-ol e piridina) e produto. O caminho desta reação está presente na

Figura 4.


8

Figura 4. Cálculo de IRC para o estado de transição da reação E2 (TS2)

Encontra-se no início da coordenada da reação o pirazol-4-ol e a piridina (as

estruturas de mínimo) e se segue com o ataque da base ao hidrogênio ligado ao carbono β

do pirazol-4-ol e o aumento do comprimento de ligação de C-O, do carbono α. O ponto

máximo de energia é referente ao estado de transição. A sua estrutura revela a quebra de

ligação Cβ-H e a formação de ligação deste próton com o nitrogênio da piridina, bem como

um aumento ainda maior do comprimento de ligação do Cα-O. A reação é continuada com a

interação do próton ligado a piridina com o oxigênio próximo, formando-se uma ligação O-H

e ocorrendo também a quebra de ligação do Cα-O formando a água. Além disso, há

juntamente a formação do pirazol. Portanto, com o IRC pode-se novamente observar qual o

caminho que a reação ocorreu e com isso, determinou-se que foi, de fato, uma reação E2.

Com o ataque da piridina no próton do carbono β do pirazol-4-ol e juntamente o grupo de

saída (-OH) é eliminado. É necessário destacar que, a reação de eliminação removeu os

dois substituintes no mesmo lado da ligação C-C (eliminação syn), fato que pode ocorrer.

Porém, esse tipo de reação é muito mais energético se comparada com uma reação no qual

os substituintes são eliminados do lado oposto da ligação C-C (eliminação anti). Contudo,

devido à estrutura do pirazol-4-ol estudada a eliminação não poderia ser do lado oposto da

ligação C-C.


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As estruturas de mínimo e dos estados de transição podem ser visualizadas nas

Figuras 5 e 6, respectivamente. Os valores dos comprimentos de ligação de interesse de

cada espécie estão destacados. De acordo com estes valores é notável a diferença no

comprimento de ligação entre cada espécie. Logo, com a observação das estruturas MS1,

MS2, MS3 e TS1 para a reação SN2 e para a reação E2 as estruturas MS3, MS4 e TS2 são

perceptíveis às formações e quebras de ligações.

Figura 5. As estruturas de mínimo estudadas neste trabalho, com os valores dos

comprimentos de ligação de interesse, em Å.


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Figura 6. As estruturas dos estados de transição das reações SN2 e E2, respectivamente.

Com as distâncias entre os átomos de interesse, em Å.

Além dos valores dos comprimentos de ligações, podem-se observar como é cada

estrutura das espécies. A partir delas foram realizados cálculos para encontrar as energias

livres de ativação e reação.


11

4.2 Análise do perfil de energia livre das reações SN2 e E2

As energias livre de reação e ativação em solução (ΔGsol) para as reações SN2 e E2

foram obtidas de acordo com a equação que se encontra no esquema 6.

Esquema 6. Equação para o cálculo de energia livre em solução31

O termo ΔGg é a energia livre em fase gasosa e ΔΔGsolv é a variação da energia livre

de solvatação obtida no cálculo de SMD. Na Tabela 1 apresentam-se os valores

encontrados das energias livre de reação e ativação em fase gasosa e em solução, e a

variação da energia livre de solvatação em etanol.

Tabela 1. Valores das energias livre de reação e ativação em kcal/mol

ΔGg ΔΔGsolv/EtOH ΔGsol

MS1 → MS2 33,52 -10,39 23,13

MS1 → MS3 -23,09 0,04 -23,06

MS1 → MS4 + H2O -48,87 -4,69 -53,56

MS1 → TS1 39,86 -8,35 31,51

MS1 + piridina → TS2 26,15 -7,09 19,07

.

A partir dos cáculos das barreiras de energia livre de ativação das reações SN2 e E2,

pode-se notar a influência do solvente nas energias encontradas. O valor de energia livre

encontrado no TS1 na fase condesada (31,51 kcal/mol) possui um decréscimo de energia

de 8,35 kcal/mol em relação ao valor da fase gasosa (39,86 kcal/mol). Deste modo a

diminuição da barreira da reação SN2 foi favorecida com a presença do solvente. No

experimento foi usado um solvente polar prótico, o etanol, um tipo de solvente que é

considerado adequado para solvatar espécies polares. Então, se a localização de carga no

estado de transição for maior do que no reagente, o solvente estabiliza mais o estado de

transição e a barreira de energia livre de ativação diminui. Fato que ocorreu neste caso, pois

como pode ser observado nas estruturas de cada espécie envolvidas na reação (Figura 5 e

6) a estrutura do TS1 é mais estabilizado.


12

O mesmo fator de diferença de barreiras entre as fases gasosa e condensada

ocorreu para o TS2. Como a reação é sequencial há presença do etanol também nesta

reação e bem como a estabillidade do estado de transição TS2. Do mesmo modo, pode-se

observar as estruturas envolvidas na reação E2 (Figura 5 e 6) e notar que a estabilidade é

maior com a estrutura do TS2. Assim, o valor de energia livre encontrado no TS2 na fase

condesada (19,07 kcal/mol) possui um decrescimo de 7,09 kcal/mol em relação ao valor da

fase gasosa (26,15 kcal/mol), portanto a diminuição da barreira da reação E2 também foi

favorecida com a presença do solvente polar.

Uma visão geral das energias livre das reações SN2 e E2 em etanol pode ser

observada em um perfil que se encontra na Figura 7. Este perfil mostra um valor alto da

barreira de energia livre de ativação do TS1 e a formação de um composto não estável

(MS2). Contudo, prontamente ocorre à conversão deste composto em um mais estável

(MS3). Em seguida, para realizar a reação de E2, tendo como partida o composto MS3 a

barreira de energia livre de ativação é ainda mais alta, de valor 42,13 kcal/mol. E, por fim, é

formado os produtos de eliminação estáveis, o MS4 e água.

Figura 7. Perfil de energias livre das reações SN2 e E2 sequenciais em etanol


13

4.3 Considerações entre os valores teóricos e experimentais encontrados

Duas primeiras etapas da rota sintética para a obtenção de pirazol-4-óis

apresentaram bons rendimentos, à vista disso não foram estudadas estas reações neste

presente trabalho. A dificuldade de se obter um bom rendimento está na etapa final da

síntese, que consiste na reação da epoxichalcona com a semicarbazida para a obtenção do

composto desejado pirazol-4-ol (MS3). Desta forma, como já discutido, esta reação leva a

formação da semicarbazona (MS1) e em seguida convertida in situ ao pirazol-4-ol (Esquema

7). Além de, se ter a possibilidade de posteriormente ocorrer uma reação de eliminação.

Esquema 7. Reação da epoxichalcona com a semicarbazida para a obtenção do

composto pirazol-4-ol

A etapa final foi realizada em etanol e foram propostos quatro tipos de condições

reacionais. A relação entre as condições reacionais e os valores de rendimentos para cada

espécie formada estão inseridas na tabela 2.

Tabela 2. O rendimento de cada espécie em relação a condição reacional

Condições reacionais MS1 MS3 MS4

1) Piridina, refluxo, 5h - - 26%

2) Piridina, refluxo, 8h - - 30%

3) Piridina, rt, 8h 16% 15% -

4) Imidazol, rt, 8h 52% 30% -

As condições reacionais se diferem no tipo de base, na temperatura e no tempo do

procedimento. A partir destes fatores e dos resultados teóricos, podemos racionalizar as

observações experimentais. A primeira condição e a segunda são feitas em alta temperatura

(refluxo em etanol) e assemelham-se em não gerar os produtos MS1 e MS3. Isto é, a

semicarbazona (MS1) gerada é convertida em pirazol-4-ol (MS3) e este reage em seguida


14

com a piridina formando o pirazol (MS4). A terceira reação é realizada a temperatura

ambiente, e observa-se que MS4 não é gerado, apenas MS1 e MS3. Observando o perfil de

energia livre pode-se entender o motivo: a segunda etapa da reação, que gera MS4, tem

uma barreira muito mais elevada do que a primeira etapa. Desta forma, a segunda etapa da

reação é lenta em temperatura ambiente, de forma a não gerar MS4.

O quarto tipo de condição reacional foi o que apresentou maior rendimento. A

diferença desta com a terceira é a mudança de base. A troca da piridina por uma base mais

forte, o imidazol, acarretou em um rendimento maior da semicarbazona (MS1), que, por

conseguinte aumentou também o rendimento do pirozol-4-ol (MS3). Esta troca de base não

afetou a reação SN2 e não colaborou para a reação E2, apesar de que, com uma base mais

forte seria mais favorável a reação de eliminação. Como a troca de base aumentou o

rendimento de MS1, nota-se que há influência da base na reação da epoxichalcona com a

semicarbazida. Entretanto, esta base mais forte não foi suficiente para fazer a ultima etapa

cineticamente relevante em temperatura ambiente.

5. CONCLUSÃO

As reações SN2 e E2 sequenciais presentes na síntese de pirazol-4-ol foram

abordadas por método teórico, usando a teoria DFT e o modelo contínuo do solvente (SMD).

O mecanismo imaginado para estas reações foi confirmado por meio do cálculo de IRC e

podem-se visualizar as estruturas de mínimo e as estruturas de cada estado de transição.

Além disso, foram calculadas as energias livres de reação e ativação em fase gasosa e

condensada. Observou-se que o solvente polar, etanol, estabilizou as estruturas do estado

de transição e consequentemente as barreiras de energia livre de ativação diminuíram em

relação às barreiras na fase gasosa.

Por conseguinte, a partir dos dados teóricos encontrados foi possível fazer uma

comparação com os dados experimentais. Analisando as condições reacionais, os

rendimentos para cada produto gerado e as barreiras dos estados de transição calculados

podem-se entender alguns motivos pelo qual se gerava um produto determinado. Desta

maneira, o fator de mudança de temperatura (diminuição) foi crucial para a não formação do

composto não desejado, devido ao fato do valor da barreira do estado de transição da

reação E2 ser mais alta em relação à barreira do estado de transição do SN2.

Como um comentário final, a presente análise é mais qualitativa, uma vez que as

constantes cinéticas e a previsão quantitativa de produtos com dados teóricos não foi

determinada.


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6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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