Evidências para utilização dos novos anticoagulantes Celso Arrais Rodrigues Professor Adjunto...
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Evidências para utilização dos novos anticoagulantes
Celso Arrais RodriguesProfessor Adjunto Disciplina de Hematologia -
UNIFESP
Hospital Sírio-Libanês – Centro de Oncologia
TVP MMII
TEPTVP MMSS
TV CEREBRAL
INTRA-ABDOMINAIS
– Complicação frequente e potencialmente grave
– Localização
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
TEV é a principal causa de morte no mundo
>500.000 mortes/ano1
1. Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764; 2. Heit JA et al. Blood 2005;106:Abstract 910
300.000 mortes/ano2
Mundo ~3 milhões de mortes por ano
SÍNDROME PÓS-TROMBÓTICA
EMBOLIA PULMONAR MACIÇA
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
– Complicações potencialmente graves/fatais
Rosendaal F. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program). 2005;:1-12.
Incidência: 1-3:1.000TROMBOEMBOLISMO VENOSO
AUMENTA COM A IDADE
ATIII (Xa + IIa)
Heparina
1930s1930s
ATIII (Xa)
InibidorIndireto do Xa
20022002
IIa
Inibidor diretode trombina
via oral
20042004
ATIII(Xa > IIa)
LMWH
1980s1980s
II, VII, IX, X(Protein C,S)
AntagonistasDa Vitamin K
1940s1940s
Xa
Inibidor direto do Xa
oral
20082008
Evolução dos anticoagulantes
IIa
Inibidoresdiretos detrombina
1990s1990s
*dabigatran 2008
Novos anticoagulantes
Anti-FXa• Rivaroxaban (o)• Apixaban (o)• Edoxaban (o) • Otamixaban (p)• LY-517717 (o)• DX-9065a (p)• Betrixiban (o)• TK-442 (o)
Anti-Flla (anti-thrombin)• Dabigatran (o)• Odiparcil (o)• Flovagatran (p)• Pegmusirudin (p)• Peg-hirudin (p)• Desirudin (p)
O:Oral, P:Parenteral
FibroblastoFT
VIIa
VII
VIIa
Macrófago
TNF-/IL-1
Fibroblasto
Macrófago
FTVIIa
VIIaVII
Fibroblasto
Macrófago
FTVIIa
VIIaVII
IIa
XVIIa
INICIAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
XVIIa
EFEITOS PROCOAGULANTES DA TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
Plaqueta
V
VIII
VIIIa
vWF
vWF
Va
V
VIIaPLAQUETA ATIVADA
XVIIa
AMPLIFICAÇÃO DA GERAÇÃO DE TROMBINA
FT
FT
Célula com expressãode FT
Xa Va
II
IIa
Xa IXa VIIIa
X
Va
XI
XIaIX
IIX
IIa
X
VIIaTF
IX
IXa
Fibrinogenio Fibrina
II Protrombina
INICIAÇÃO
PROPAGAÇÃO=Fase de geração de
trombina
FORMAÇÃO DO COÁGULO
Fator Inativo
Fator Ativo
Transformação
Catálise
Legenda
Xa Va
ComplexoProtrombinase
Rivaroxabana,Apixabana,Edoxabana
IIa Trombina Dabigatrana
Novos Anticoagulantes
Features Warfarin New Agents
Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
Features Warfarin New Agents
Onset Slow RapidDosing Variable FixedIndications Same SameFood effect Yes NoDrug interactions Yes++ YesMonitoring Yes NoHalf-life Long ShortAntidote Yes No
Comparação dos novos ACOs com a varfarina
Tratamento da TVP- Guideline CHEST 2012
VKA, LMWH, Rivaroxabana ou Dabigatrana Parenteral *
Inicial Long Term Extendida
* LMWH, Fondaparinux, UFH
0 a 7 dias 7 dias a 3 meses 3 meses indefinido
Parâmetro Dabigatrana Rivaroxabana Apixabana Edoxabana
Alvo Trombina Fator Xa Fator Xa Fator Xa
Biodisponibilidade oral 6.5% 80–100% ~66% 50%
Dosagem/Administração Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia Fixa, 2x/dia Fixa, 1x/dia
Meia-vida (h) 12–145–9 (jovens)
11–13 (idosos)8–13 9–11
Cmax (h) ~6 2–4 1–3 1–2
Monitorização rotineira
da coagulação
Não Não Não Não
Características farmacológicas dos novos agentes anticoagulantes
Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57; Frost C et al. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 2):P-M-664; Kubitza D et al. Clin Pharm Ther 2005;78:412–421; Lopes RD et al. Am Heart J 2010;159:331–339; Ogata K et al. J Clin Pharmacol 2010;
50:743–753; ROCKET AF Study Investigators. Am Heart J 2010;159:340–347.e1; Ruff CT et al. Am Heart J 2010;160:635–641.e2; Stangier J et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563; Dabigatran PI; Eliquis SmPc; Pradaxa SmPc; Xarelto PI
Rivaroxaban
TEP agudo sintomatico
com ou semTVP
sintomático
RN = 4845Dia 21
Rivaroxabana 20 mg/d
Per
íod
o d
e o
bse
rvaç
ao d
e 30
dia
s
Dia 1
Enoxaparina (1.0 mg/kg) 2x/d por pelo menos 5 dias,
+ AVK ( alvo RNI 2.5, variando entre 2 e 3)
Rivaroxabana 15 mg 2x/d
N = 1731
N = 1718
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Período de tratamento: 3, 6 ou 12 meses
Xarelto
Estudo EINSTEIN PE
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,0
0,5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
Taxa
cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
RivaroxabanaN=2419
Enoxaparina/AVKN=2413
Tempo para evento (dias)
HR=1.12; p<0.0026 (não inferioridade)
Tempo para o primeiro evento
p=0.57 para superioridade
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento clinicamente relevante
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
1514
10
131211
9876543210
Taxa
cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
RivaroxabanaN=2412
Enoxaparina/AVKN=2405
Tempo para o evento (dias
HR: 0.90 (0.76–1.07) p=0.23
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento maiorRivaroxabana
(N=2412)Enoxaparina/AVK
(N=2405) HR (95% CI)p-value
n (%) n (%)
Sangramento maior* 26 (1.1) 52 (2.2) 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
Fatal 2 (<0.1) 3 (0.1)
Retroperitoneal 0 1 (<0.1)
Intracraniano 2 (<0.1) 2 (<0.1)
Órgão crítico 6 (0.2) 26 (1.1)
Intracraniano 1 (<0.1) 10 (0.4)
Retroperitoneal 1 (<0.1) 7 (0.3)
Intraocular 2 (<0.1) 2 (<0.1)
Pericárdico 0 2 (<0.1)
Intra-articular 0 3 (0.1)
Adrenal 1 (<0.1) 0
Retal/pulmonar/abdominal 1 (<0.1) 2 (<0.1)
Queda na hemoglobina 2 g/dl e/ou transfusão 2 unidades 18 (0.7) 26 (1.1)
*Some patients had >1 eventSafety population N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Sangramento Maior
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.0
0.5
0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360Taxa
cu
mu
lati
va d
e ev
ento
s (%
)
RivaroxabanaN=2412
Enoxaparina/AVKN=2405
Tempo para eventos (dias))
HR: 0.49 (0.31–0.80) p=0.0032
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
População frágil
Rivaroxabana Enoxaparina/AVKHR 95% CI
n (%) n (%)
TEV recorrente 14/510 (2,8) 17/477 (3,6) 0,75 (0,37–1,52)
Sangramento maior 7/508 (1,4) 24/476 (5,0) 0,26 (0,11–0,61)
Sangramento clinicamente relevante
64/508 (12,6) 80/476 (16,8) 0,72 (0,52–0,99)
*Pacientes frágeis: idade >75 anos, peso ≤ 50 kg e/ou clearance de creatinina <50 ml/min
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
2727
EINSTEIN TVP e EP: Conclusões
TEV Sintomático(TVP ou EP)
Rivaroxabana 15 mg 2x/d por 3 semanasSeguida por Rivaroxabana 20 mg 1x/d
Eficácia : Não inferior ao HBPM/AVKSegurança : Achados Similares
Sangramento Maior: Superioridade para a Rivaroxabana na EPSem diferença quanto à idade, sexo, peso, Clear Creat, Câncer
N Engl J Med. 2012 Apr 5;366(14):1287-97.
Rivaroxabana: Interações•Inibidores fortes da CYP3A4 e P-gp
●Cetoconazol●Itraconazol●Voriconazol●Posaconazol●Ritonavir
•Indutores fortes da CYP3A4
●Fenitoina●Rifampicina●Carbamazepina●Fenobarbital
Pode diminuir a concentração plasmática da rivaroxabana.
Utilizar com cautela
Contra indicada em uso associado:
Anti-micóticos azólicos sistêmicos
Inibidores de protease
Rivaroxabana e Laboratório
Testes de coagulação não recomendados para a rivaroxabana
RNI ( amplifica a variabilidade de resultados)
TTPaEsses testes são afetados pela rivaroxabana mas não são adequados para quantificar grandes intervalos de concentração de rivaroxabana ( correlação não linear)
Potencial utilidadeTempo de ProtrombinaAnti fator -Xa
Ambos os testes exigem calibradores e controles laboratoriaisTempo de protrombina : alta variabilidade inter-ensaioBaixa sensibilidade para pequenas concentrações
Lindhoff-Last et al, 2010
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Apixaban• Estudo AMPLIFY: Apixaban (2.5 mg ou 5 mg 12/12) vs. placebo• Após 6 a 12 meses de anticoagulação por 1 ano.• 2486 pacientes randomizados
Eliquis
N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes
Pradaxa
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
P<0.0001 para não inferioridade
Dabigatran• Estudo RE-COVER - TEV após 9 dias de anticoagulação
parenteral• Dabigatran VO 150 mg 12/12h vs varfarina (INR 2.0-3.0)• 2539 pacientes
Pradaxa
N Engl J Med. 2009 Dec 10;361(24):2342-52.
P<0.0001
Dabigatran: Doses aprovadas pelo FDA
• 150 mg 12/12h• 150 mg se CrCl >30 mL / min• 75 mg se CrCl 15-30 mL / min
Dabigatran: Laboratório
• Monitoração vs. alterações de exames• TP TTPa
• Sem linearidade• Não validado para uso• TTPa pode ser indicador direto e TT MUITO sensível
• anti-FIIa cromogênico• Hemoclot: teste quantitativo usando o dabigatran como calibrador• Ainda não aprovado para uso
(Stangier et al. ISTH 2009, Boston)
Dabigatran Calibration Curve
0
50
100
150
200
250
0 1000 2000 3000 4000
Dabigatran concentration [nM]
He
mo
clo
t th
rom
bin
clo
ttin
g t
ime
[s
]
Linear fit (30.85 +0.04948x)
95% CI
95% Prediction interval
Hemoclot Assay for Dabigatran
Dabigatran vs Hemoclot TT (220 mg D)
20
30
40
50
60
70
80
90
0 50 100 150 200 250 300
Dabigatran [ng/mL]
Hem
oclo
t TT
Linear f it (31.44 +0.1437x)
95% CI
95% Prediction interval
Dabigatran Treated Patients
Follow-up :novos anticoagulantes orais
EHRA practical guide for use of the new oral anticoagulants 2013
Paciente
em
Anticoagulação
Adesão *
Sangramento*
Efeitos Colaterais*
Exames Laboratoriais
**
Medicações concomitantes*
Evento Tromboembólico*
* Cada Visita
** Hemoglobina, função renal e hepática =
anualmente
** ClCr 30-60 ml/min ou dabigatrana e > 75 anos
ou paciente frágil = 6 meses
** ClCr 15 -20 ml/min = 3 meses
Situações em que a monitorização laboratorial seria potencialmente útil
• Situações de emergência
• Complicações hemorrágicas
• Indicação de terapêutica trombolítica
• Necessidade de intervenção cirúrgica
• Realização de procedimento invasivo
• Suspeita de overdose
G. Palareti et al Exp Opin Pharmacot 2013
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma
(Assay: PT)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
140.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
Tim
e (s
ecs)
DABIGATRAN
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin and Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: APTT)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
140.0
160.0
180.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
Tim
e (s
ecs)
DABIGATRAN
MELAGATRAN
OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Thrombin Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-IIa)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
% In
hibi
tion
DABIGATRAN
MELAGATRAN
Novos ACOs: Laboratório
Anticoagulant Effects of Direct Factor Xa Inhibitors in Retrieved Plasma (Assay: Anti-Xa)
0.0
20.0
40.0
60.0
80.0
100.0
120.0
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3
Conc. (ug/ml)
% In
hibt
ion OTAMIXABAN
RIVAROXABAN
Novos ACOs: Laboratório
Novos ACOs: principais problemas
Sem efeito se esquece de tomar
2% descontinua por intolerância gástrica
Sem parâmetros de monitoração
Risco de hemorragia em idosos e IRC
5 mortes do Japão com dabigatran
Interações medicamentosas
Poucos dados sobre substituição de anticoagulantes
Sem antídoto específico
Novos ACOs: principais problemas
• Excluídos de estudos clínicos
• Idosos, crianças, gestantes• Pacientes com HIT• TEV não agudo• Câncer e doenças crônicas
• Ainda não seguros em situações frequentes como:• Comorbidades• IRC grave• Insuficiência hepática• Doenças digestivas, absortivas• Obesidade extrema• Interações medicamentosas
Contra-indicações• IRC: não recomendado uso em pacientes com ClCr<30ml/min. • Sangramento ativo• Hepatopatia associada a coagulopatia e risco de sangramento
clinicamente significativo, incluindo pacientes cirróticos Child Pugh B and C.
• Gestação e Lactação• Cardiovascular disease• Depression• Pain• Epilepsy• Requiring antibiotics, anti-fungals, anti-malaria drugs
• Ausência de estudos em:• pacientes pediátricos• Pacientes com câncer
Xarelto Summary of Product Characteristics
Manejo do sangramento
Levy JH et al Anesthesiology 2013; 118:00-00
Manejo dos pacientes com NACO em casos de sangramento
Sangramento leve Sangramento moderado a grave Sangramento Grave
Risco de morte
Postergar a próxima dose ou
Suspender a medicação
Tratamento sintomáticoCompressão mecânicaIntervenção cirúrgicaReposição de fluidos
Suporte hemodinâmicoTransfusão de hemocomponentesCarvão ativado se ingestão < 2h
Hemodialise (Dabigatrana)
Suporte hemodinâmico e hemostatico
Considerar PCC e PCCa(rivaroxaban)
FVIIa
CONCLUSÕES
• Novos anticoagulantes disponíveis rivaroxaban, dabigatran e apixaban
Alternativas com eficácia comprovada no tratamento de TVP/TEP
• Não superiores ao tratamento padrão
• Possível maior segurança pela estabilidade e menos interações
• Precisam validação em contextos específicos de comorbidades
Obrigado!celso.arrais@unifesp.
br
Participem !Teremos uma programação científica onde discutiremos os temas de maior interesse profissional da área, além de abordarmos nos Cursos Pré Congresso os temas: Função Pulmonar, Sono e Infecções Respiratórias. Veja a programação completa no site da SBPT:http://sbpt.org.br/asma2013/congresso