Existe evidência para o uso de agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV em pacientes com DM1?DPP-IV em pacientes com DM1?

Melanie Rodacki

Professora Adjunta – UFRJ

Serviço de Nutrologia e Diabetes

GEMD – Março de 2013

Agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV no DM1

• Agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV têm papel na prevenção ou cura do DM1?

• Agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV podem ser usados como adjuvantes no tratamento do DM1?

GLP-1: Glucagon-like peptide-1

Ação através de receptor próprio (GLP-1R), ligado a proteína G

Sumario das Ações do GLP-1 em DiferentesTecidos Alvos

Esvaziamento Gástrico

Apetite

Neuroproteção

Cérebro

Coração

Estomago

Secreção de InsulinaSecreção de Glucagon

CardioproteçãoDébito Cardíaco

Biosítese Insulinaββββ cel proliferaçãoββββ cel apoptose

Produção de Glicose

Sensibilidade Insulínica

GI tract

Fígado

Músculo

GLP-1

Drucker D. J. Cell Metabolism 2006

Ação do GLP-1 nas células β pancreáticas

• ↑ secreção e biosíntese da insulina

• ↑ transcrição de glucoquinase

• ↑ transcrição de GLUT2

• ↓ apoptose

• ↑ transcrição e atividade de PDX-1

• ↑ capacidade das células β de

responderem a glicose

• ↑ proliferação de células β pré-

existentes e diferenciação de células

ductais pancreáticas em células β

Incretinomiméticos

1. GLP-1 – rápida inativação pela dipepdil peptidase (DPP)-IV,logo ação muito curta (meia-vida: < 2 minutos).

2. Agonistas do receptor de GLP-1: aumento da meia vida(modificação no ponto de clivagem da DPP-IV e/ou conjugaçãode proteina (como albumina - liraglutide)

• Exenatide

• Liraglutide

• Lixisenatide

3. Inibidores do DPP-IV : Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, Linagliptina

Secreção de GLP-1 durante 4h após refeição-padrão

Secreção de GLP-1 durante 4h após refeição-padrão

*P <0.05, DM2 vs. normais*P <0.05, DM2 vs. normais20

15

20

15

1(p

mo

l/L)

1(p

mo

l/L)

** * **

**

GLP-1 no DM2

• Pacientes com DM2 apresentamsecreção deficiente de GLP-1

• O tratamento com agonistas doreceptor de GLP-1 reduz a HbA1cem 1,0 a 1,5% e induz perda de pesoem pacientes com DM2, sem induzirhipoglicemia significativa.

• Agonistas de GLP-1 são drogas caras,

†Refeição fornecida no tempo zero e terminda dentre de 10 a 15 minutos.Adaptado de Toft-Nielsen M-B, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

0 60 120 180 2400 60 120 180 240

15

10

5

0

15

10

5

0Tempo (min)Tempo (min)

GLP

-1(p

mo

l/L)

GLP

-1(p

mo

l/L)

*

DM2 (n=54)

Normais (n=33)

• Agonistas de GLP-1 são drogas caras,injetáveis e com frequênciaconsiderável de eventos adversosgastrointestinais (náuseas evômitos).

• Inibidores de DPP-IV reduzemHbA1c em média em 0,7% no DM2.São neutras em relação ao peso,com poucos eventos adversos.

GLP-1 tem alguma participação naetiopatogenia do do DM1?

Agonistas de GLP-1 e inibidores de Agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV têm papel na prevenção ou

cura do DM1?

DM 1: DOENÇA CRÔNICA IMUNO-MEDIADA DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL

Fathman et cols. Nature Immunology (9): 759-761 (2001)

PerdaPerda da da primeiraprimeira fasefase

de de secreçãosecreção de de insulinainsulina

Mas

sa d

e

Mas

sa d

e c

élu

las

célu

las

bet

ab

eta

Predisposição genética

Insulite

AnticorposAnticorpos positivospositivos

Progressão da destruição de células beta no DM tipo 1

TempoTempo

Mas

sa d

e

Mas

sa d

e

DM

“Pré-diabetes”

genética

DiagnósticoDiagnósticoModelo Linear

Eisenbarth (NEJM 1986, 314:1360)

Regeneracao pancreatica persiste apos o desenvolvimento do DM1, especialmente nos primeiros anos. Diabetologia 48:2221-28, 2005

p<0,001

↓ média do PC: 1,03±0,88 ng/ml.

Queda contínua da função pancreática em pacientes com DM1 ocorre mesmo anos após o diagnóstico

Evolução longitudinal do PC em pacientes com DM 1

1,59 ± 1,19 ng/ml vs 0,63 ± 0,90 ng/ml

1,03±0,88 ng/ml.

Dantas JR. Diabetes Res Clin Pract 2013 (in press)

• Glucagon e peptideo C em resposta a refeiçãomista foram medidosem 23 pacientes com DM1 de 6 semanas a 1 ano após o diagnóstico, ano após o diagnóstico, a cada 3 meses.

• Idade média: 9.4 ± 4.6 anos

Hiperglucagonemia pos-prandial piora durante o primeiro ano apóso diagnóstico e pode ser mais um alvo no tratamento do DM1.

Brown RJ. Diabetes Care 2008; 31:1403-1404

GLP-1 tem participação no desenvolvimento do DM1?

Estudos em modelos animais

• Ratos BB propensos a diabetes apresentam diminuição do conteúdo de GLP-1 intestinal, ao contrário de camundongos NOD e ratos tratados com estreptozotocina.

Cancelas I. Endocrine 2002 Dec;19(3):279-86.

Rvdgren T. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jul 6;423(3):583-7. Valverde I. Endocrine 2004 Feb;23(1):77-84.Valverde I. Endocrine 2004 Feb;23(1):77-84.

• O aumento de GLP-1 parece ser um mecanismo protetor, reduzindo a insulitee aumentando a regeneração de celulas β, porém de forma insuficiente paracurar ou prevenir o DM.

• Infusão farmacológica de GLP-1, exendina-4 ou inibidores de DPP IV, isoladosou com outros agentes imunomoduladores, tem de mostrado capaz de reverter ou curar DM em diversos modelos animais, especialmente se administrada precocemente, por regeneração da massa de células β.

Portha B. Exp Diabetes Res. 2011; 2011: 376509.

Infusão de GLP-1 + gastrina emcamundongos NOD propensos a DM: • Aumento da massa de celulas β e

reversão do diabetes• Desaparecimento de anticorpos anti-

insulina• Redução da produção de IFN-γ e

Uso farmacológico de GLP-1 pode atuar na reversão da auto-imunidade e insulite no DM1?

• Redução da produção de IFN-γ e aumento da produção de TGF-β porleucócitos

• Estes dados sugerem que GLP-1 + gastrina alterem a resposta auto-imunee desviem a resposta imunológica de citotóxica para regultatória.

Suarez-Pinzon WL. Diabetes. 2008 Dec;57(12):3281-8.

Limitações dos modelos animais: maior capacidade de replicação, diferenças na imunidade inata e adaptativa

Há distúrbio da secreção de GLP-1 no DM1 humano?

• Em pacientes predispostos ao DM1/DM1 inicial, com anticorpos (+),

glicemia normal e glicose elevada ao TOTG 2h (>120 mg/dl): GLP-1

plasmático normal, resposta incretinica alterada.

Greenbaum CJ e cols. Diabetes. 2002;51:951–7.

• Lugari R e cols: GLP-1 plasmático de jejum não diferiu entre pacientes com

DM1 de longa duração e indivíduos normais, mas a secreção de GLP-1 em

resposta a uma refeição mista foi ausente.

Lugari e cols. Horm Metab Res. 2000;32:424–8

Kamoi K e cols. Endocrine J 2011; 58 (10): 905-11 (resultados similares)

• Visbol e cols: GLP-1 plasmático de jejum menor do que em controles, com

resposta normal a uma refeição

Vilsboll T e cols. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:2706–13.

• Ausencia de disturbios da secreção de GLP-1 em pacientes com DM1

Rayner CK e cols. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004 Feb;16(2):183-9.

Visboll T e cols. J Clin Endocrinol Metab 2003 Jun;88(6):2706-13.

• ↑ atividade de DPP IV

Varga T e cols. Orv Hetil 2010 151: 899-902.

Remissão parcial de DM1 associada com ↑ de pró-insulina sérica e ↓ de GLP-1 e glucagon séricos

• 275 pacientes com DM1 recem-diagnosticado avaliados em 1,6 e 12 meses

Kaas A. Pediatr Diabetes 2012; 13: 51-58

• Reflexo de uma hiperglicemia pós-prandial mais baixa? Menor necessidade de resposta adaptativa do organismo, buscando regeneracao de células β?

• Lua de mel: melhora da resposta a glicose enteral, com pouca alteração da resposta à glicose parenteral.

Dupre J. Regul Pept 2005 Jun 15;128(2):149-57

Uso de agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV emhumanos poderia ser usado para preservar a função

pancreática em pacientes com DM1?

• GLP-1: Potencial de preservar e expandir a massa de células β

• Ação na secreção de insulina

• Resultados favoráveis em modelos animais

• Candidatos ideais: com função residual de células β• Candidatos ideais: com função residual de células β

• Momento ideal: logo após o diagnóstico ou antes do início da doença.

• O uso de incretinomiméticos poderia ser um complemento para

terapias que mostram benefícios parciais na restauração da função de

célula β.

• Agentes são bem tolerados, com poucos eventos adversos.

Uso de agonistas de GLP-1 e inibidores de DPP-IV emhumanos poderia favorecer recuperação de células β empacientes com DM 1 com função pancreática residual?

Em pacientes submetidos a transplante de ilhotas:

• Froud e cols: Em 16 pacientes que voltaram a necessitar de insulina, uso de exendina-4 ↓ necessidade de insulina em 27% e restaurouindependencia a insulina em 3 casos.

• Ghofaili e cols: Exendina-4 foi capaz de reduzir a necessidade de insulina em 40%, aumentar a secrecao de insulina, mas o efeito foitransitorio e durou 1 mes.

• Faradji e cols: Tratamento com exenatide simultâneo ao transplantede ilhotas (n=5) proporcionou independencia de insulina por 18 meses(vs 1 caso sem exenatide).

Froud T e cols. Transplantation. 2008;86:36–45.Ghofaili KA e cols. Transplantation 2007;15(83):24–8.Faradji RN e cols Transplantation 2008;27(86):1658–65.

Estudos em andamento com incretinomiméticosem pacientes com DM 1 recém-diagnosticado

Droga Local Status

Exenatide New York, USA Em andamento

Liraglutide + transplante de ilhotas Europa + USA Interrompido

Sitagliptina + Lansoprazol USA Em andamentoSitagliptina + Lansoprazol USA (Multicentrico)

Em andamento

Sitagliptina + Lansoprazol + GAD USA (NIH) Interrompido

Sitagliptina (para LADA) China Em andamento

Fonte: www.clinicaltrials.gov

Efeito do liraglutide por 4 semanas em 10 individuos com DM1 e PC residual e 9 sem PC detectável.

Four weeks of treatment with liraglutide reduces insulin

dose without loss of glycemic control in type 1 diabetic

patients with and without residual β cell function

Kielgast e cols. Diabetes Care 2011; 34: 1463-1468

• Tempo de hipoglicemia em 24h nos pacientes com PC residual ↓ de 3 horas para 1 hora (CGM) (p=0.03).

• Peso ↓ -2.3±0.3 kg (p<0.001); redução em 18/19 casos tratados.• Conclusão: Benefícios não só em pacientes com PC detectável, mas

tambem naqueles sem função pancreática residual

Qual seria o fundamento para uso de incretinomiméticos em pacientes com DM1 de

longa duração se é pouco provável que hajarecuperação da função da célula β pancreática?

• Uso de terapias adjuvantes tem sido sugerida no DM1.

• Monoterapia com insulina nem sempre é suficiente para atingir • Monoterapia com insulina nem sempre é suficiente para atingir

HbA1c adequada com baixa variabilidade glicêmica e poucas

hipoglicemias.

• Variabilidade glicêmica e hipoglicemia têm repercussões no

aparecimento das complicações crônicas do DM.

• Outros defeitos como a falha na supressão da secreção do glucagon

poderiam contribuir para a dificuldade em atingir metas glicêmicas

no DM1.

Qual seria o fundamento para uso de incretinomiméticos em pacientes com DM1 de

longa duração se é pouco provável que hajarecuperação da função da célula β pancreática?

• Inibição da elevação anormal de glucagon (↓na glicemia pós-prandial)• Supressão da liberacão endógena de polipeptídeo pancreático• Supressão da liberacão endógena de polipeptídeo pancreático• Inibição do esvaziamento gástrico

Dupre J. Regul Pept 2005 Jun 15;128(2):149-57

GLP-1 aumenta a captação de glicose em pacientes com DM 1 de longa duração?

Sim: Vella A e cols. Diabetes 2001 Mar;50(3):565-72.Não: Meneilly GS e cols. Diabetes Care 2003 Mar;26(3):837-42.

• 9 pacientes com DM1 com PC indetectável• Infusão de GLP-1 ou solução salina• Detecção de PC ocorreu apenas em 1 caso• GLP-1 diminuiu a secreção de glucagon

Células α e células β prancreáticas de pacientes com DM1 sem função residual respondem a GLP-1?

Kielgast IJ.J Clin Endocrinol Metab 2010 May;95(5):2492-6.

Em 16 pacientes com DM 1 de longa duração, combinação de daclizumab + exenatide não melhorou a função de células β residuais

Rother KI. Diabetes Care 2009; 32:2251-2257

• Em 8 pacientes com DM1, infusão de GLP-1 simultaneamente à insulina melhorou glicemias pós-prandiais (vs insulina apenas).

Gutniak e cols. NEJM 1992; 326:1316-1322

Efeitos da infusão de GLP-1 na hiperglicemia pós-prandial

• Behme e cols: administração de GLP-1 + insulin antes das refeições parapacientes com DM 1 e PC (-) por 5 dias.pacientes com DM 1 e PC (-) por 5 dias.

• Houve ↓ da glicemia pós-prandial, semalteração da glicemia de jejum , semhipoglicemias, sem alteração da dose de insulina.

• ↓ concomitante de glucagon e PP Behme MT. BMC Endocr Disord 2003; 10:1-9

Infusão de GLP-1 parece ter efeitos favoráveis na glicemia pós-prandial, sem ↑hipoglicemias, provavelmente por ↓ glucagon e retardar esvaziamento gástrico.

Efeitos do GLP-1 na glicemia de jejum de pacientes com DM 1

INFUSÃO DE GLP-1 ↓ GLICEMIA DE JEJUM• Infusão contínua de GLP-1 a 1.2 pmol/kg/min resultou em queda da

glicemia de jejum e 50% de redução na glucagonemia (hiperglicemiainduzida por diminuição da insulina noturna)

– Creutzfeldt WO. Diabetes Care; 19:19:580-6

INFUSÃO DE GLP-1 NÃO ↓ GLICEMIA DE JEJUM– Meier JJ. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21:91-117

– Behme MT. BMC Endocr Disord 2003; 10:1-9

CONCLUSÃO: Resultados contraditórios, mais estudos são necessáriospara definir o papel da infusão de GLP-1 na glicemia de jejum de pacientes com DM1.

Liraglutide como tratamento adicional do DM1

• 14 pacientes com DM 1 bem controlado foram tratados com liraglutidepor 1 semana. 8 mantiveram o tratamento por 24 semanas

Varanasi A e cols. Eur J Endocrinol. 2011 Jul;165(1):77-84.

• Continuação do tratamento com liraglutide por 24 semanas:

Liraglutide como tratamento adicional do DM1

Varanasi A e cols. Eur J Endocrinol. 2011 Jul;165(1):77-84.

Redução da dose de insulina, das variações glicêmicas, da HbA1c e do

peso corporal

Tratamento com liraglutide pode ser uma estratégia adicional paracontrole glicêmico no DM1. Quando?

• Análise retrospectiva de 11 pacientes com DM1 de longa duraçãotratados com liraglutide por 4 a 13 semanas (média: 10 ± 3 semanas; + insulina)

• 7 pacientes tiveram follow-up com 20 semanas.• Com 10 semanas: perda significativa de peso (4.2% do peso

corporal), diminuição da dose de insulina em uso (em 19.2%, sendo 14.0% de basal e 24.1% de bolus; dose média de insulina de 0.57 [0.17] para 0.48 [0.17] unidades/kg).

Liraglutide em pacientes com DM1

0.57 [0.17] para 0.48 [0.17] unidades/kg). • HbA1c ↓ de 7.4 [0.7%] para 7.0 [0.7%], P = 0.02) sem aumento de

hipoglicemia. • Efeitos mantidos com 20 semanas• Náuseas: comum; 4 pacientes interromperam tratamento.• Conclusões: Melhora do controle glicêmico sem aumento de

hipoglicemias com liraglutide.• Críticas: Pouca melhora da HbA1c, elevada frequência de

náuseas, custo elevado.

Harrison LB. J Investig Med. 2013 Jan;61(1):40-4.

Exenatide como adjuvante no tratamento do DM1 em adolescentes

• N=8; exenatide 1.25 e 2.5 microg antes das refeições em comparação com monoterapia com insulina. Insulina prandial foi reduzida em 20%.

Tratamento com exenatide reduziu picos hiperglicêmicos pós-prandiais

em 300 min.

Raman VS. Diabetes care 2010; 33: 1294-1296

Não houve supressão significativa do glucagon, mas esvaziamento gástrico

foi retardado.

CONCLUSÃO:Tratamento com exenatide reduziu hiperglicemia pós-prandial em adolescentes com DM1, apesar de redução de dose de insulina.

• 20 adultos com DM1 receberem insulina e 1) sitagliptina 100 mg/dia ou placebo

por 4 semanas. A seguir: cross-over.

Efeito da sitagliptina no controle glicêmico de adultos com DM1: um estudo piloto duplo-cego randomizado

Ellis SL e cols. Diabet Med. 2011 Oct;28(10):1176-81.

Redução discreta de HbA1c, glicemia pós-prandial e glicose em 24 horas com sitagliptina.

Sitagliptina reduziu a glicose média no

CGM (-0.6 mmol/l; P = 0.012) e o tempo em euglicemia (em

0.4 ± 0.2 h; P = 0.046).

Efeito da sitagliptina no controle glicêmico de adultos com DM1: um estudo piloto duplo-cego randomizado

CONCLUSÃO: Sitagliptina reduziu significativamente a

glicemia pós-prandial e em 24 horas apesar de redução da insulina

total e prandial.

0.046).

Ellis SL e cols. Diabet Med. 2011 Oct;28(10):1176-81.

• 141 pacientes; sitagliptina 100 mg/dia vs placebo por 16 semanas.

• GLP-1 pós-prandial mais elevado (P<.001) e supressão do glucagon 30

min sem alterar área sob a curva após refeição com sitagliptina.

• Sem diferenças entre os grupos na alteração de HbA1c, dose de

insulina, peso e CP após 16 semanas de tratamento.

EFEITO DA SITAGLIPTINA NO GLUCAGON E GLP-1 PÓS-PRANDIAIS EM PACIENTES COM DM1

Um estudo duplo-cego, randomizado controlado

insulina, peso e CP após 16 semanas de tratamento.

• Pacientes com PC detectável: tendência a diminuição de HbA1c,

glicose média e tempo em hiperglicemia.

• Sitagliptina NÃO alterou dose de insulina, HbA1c ou peso em

pacientes com DM1, mas houve tendência a melhora do controle

glicêmico com a droga em pacientes com função residual de células β.

Garg SK e cols. Endocr Pract. 2013 Jan 1;19(1):19-28.

Vildagliptina ↓ glucagon durante hiperglicemia mas não altera secreção contra-regulatória de

glucagon em hipoglicemia no DM1

28 pacientes com PC (-) e Acs(+), com HbA1c média de 7,5%

receberam

Farngren J. J Clin Endocrinol Metab 2012. Oct;97(10):3799-806.

receberam vildagliptina 50 mg duas vezes

ao dia vs placebo por 4 semanas

(+insulina)

Recuperação similar da hipoglicemia entre os grupos

• Com vildagliptina: glucagon < nas refeições, sem diferenças em hipoglicemia.

• Sem diferençcas na resposta contra-regulatória de epinefrina, norepinefrina,

Farngren J. J Clin Endocrinol Metab 2012. Oct;97(10):3799-806.

regulatória de epinefrina, norepinefrina, cortisol e PP.

• Tratamento com vildagliptina ↓ HbA1c e no placebo não (diferença entre os grupos de -0.32±0.09%; P=0.002).

Vildagliptina não compromete resposta contra-regulatória do glucagon à hipoglicemia.

• Comprometimento da resposta contra-reguladora à hiperglicemia?

NÃO

• Risco de formação de tumor pancreático?

GLP-1 TEM SEU PRÓPRIO “FREIO” NA INDUÇÃO DA PROLIFERAÇÃO

CELULAR– induz de forma rápida e forte a expressão de 4 reguladores

negativos da sinalização intra-celular

Riscos do uso de incretinomiméticos no DM1

negativos da sinalização intra-celular

- RGS2 (regulator of G protein signalling 2)

- MAP kinase phosphatase 6

- Crem-α (cAMP responsive element modulator alpha).

• Pancreatite ?

Para concluir....Uso de incretinomiméticos no DM1

• Prevenção secundária do DM1 (pacientes com DM 1 recém-diagnosticado):

Incretinomiméticos têm potencial para uso como adjuvantes em tratamento combinado com imunomoduladores, visando a cura do DM1, mas estudos clínicos ainda são necessários para confirmar esta hipótese.

• Uso como adjuvante em pacientes com DM1 estabelecido: Incretinomiméticos têm potencial para uso em casos selecionados, nos quais é desejável a perda de peso, há instabilidade de controle glicêmico apesar de otimização da insulinoterapia e a HbA1c está próxima do alvo. O efeito parece mais proeminente naqueles com função residual de células β. O custo-benefício deve ser avaliado ($ e eventos adversos)

(Pacientes com múltiplas injeções que não desejam usar a bomba e precisam de ajustes finos na glicemia?)

OBRIGADA!!OBRIGADA!!