Existe papel para Quimioprevenção no Câncer de Próstata?

Gustavo Franco Carvalhal Doutor em Urologia pela USP

Professor da PG em Medicina e Ciências da Saúde, FMPUCRS

Epidemiologia: U.S.

Câncer de próstata (CaP) Problema de Saúde Pública Tumor maligno mais comum no homem (1:6) Dx e Tx associados a morbidades e a alterações da Qol

seer.cancer.gov/csr/1975_2008 (Acessado Março 2012)

epidemiologia

Epidemiologia: brasil

No Brasil, variações regionais Classicamente, incidência intermediária

casos / 100.000 habitantes; (19-36 Norte; 68-102 Sul-Sudeste)

www.inca.gov.br/estimativa/2012 (Acessado Março 2012)

Epidemiologia: Brasil

Faria, E. F., Carvalhal, G. F., Vieira, R. A. et al.: Program for prostate cancer screening using a mobile unit: results from Brazil. Urology, 76: 1052, 2010)

quimioprevenção

Uso de agentes químicos para suprimir ou reverter a carcinogênese, impedindo o desenvolvimento do câncer 1. Quimioprevenção Primária Previne a doença em indivíduos não acometidos 2. Quimioprevenção Secundária Previne a progressão da doença em indivíduos já acometidos

quimioprevenção

Epitélio normal

Lesões pré-malignas

Câncer localizado

Câncer localmente avançado

Câncer metastático

Câncer hormônio refratário

Primária

Secundária

Quimioprevenção ideal

Custo-eficaz Segura

Ausência de complicações

Melhorar a qualidade de vida dos pacientes

Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006

Modelos de sucesso em quimioprevenção

Aterosclerose (estatinas reduzindo IAM) Osteoporose (estrógenos, bifosfonatos, reduzem risco de fraturas) Odontologia (fluor evitando a destruição bacteriana do enamel e as cáries) Tamoxifeno e Raloxifeno reduzem incidência de Ca de mama com receptor estrogênico*

* Kinsinger, L. S., Harris, R., Woolf, S. H. et al.: Chemoprevention of breast cancer: a summary of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med, 137: 59, 2002

O Quê Realmente favorece o câncer de próstata?

Atividade androgênica intraprostática Níveis de IGF-1

Balanço oxidativo

Interação Cálcio / Vitamina D

Hipóteses da Teoria Unificadora do Dr Gann:

Gann, P. H.: Risk factors for prostate cancer. Rev Urol, 4 Suppl 5: S3, 2002

Manipulação hormonal

T convertida em DHT (maior afinidade pelo receptor androgênico) no citoplasma pela 5-α reductase

Deficiência de 5-α reductase: genitália ambígua, menor risco de HBP e de câncer de próstata

Diferenças raciais (AA, japoneses) de andrógenos e risco de CaP

Andrógenos são importantes:

Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006

Manipulação hormonal

Polimorfismos genéticos associados a risco aumentado de CaP (AR, CYP17, CYP3A4, SRD5A)

Pode-se manipular o ambiente androgênico de várias maneiras (estrógenos, agonistas do LHRH, antiandrogênicos, inibidores das enzimas adrenais, inibidores da 5-α reductase, antiandrogênicos e antiestrogênios naturais)

Andrógenos são importantes:

Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006

Manipulação hormonal

Reduziram progressão dos sintomas de HBP (34% e 66%, respectivamente) e as chances de retenção urinária No estudo PLESS, observou-se tendência a um menor risco de PCa (p=0,7, NS)

PLESS e MTOPS:

Andriole, G. L., Guess, H. A., Epstein, J. I. et al.: Treatment with finasteride preserves usefulness of prostate-specific antigen in the detection of prostate cancer: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. PLESS Study Group. Proscar Long-term Efficacy and Safety Study. Urology, 52: 195, 1998

McConnell, J. D., Roehrborn, C. G., Bautista, O. M. et al.: The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia. N Engl J Med, 349: 2387, 2003

finasterida

18.000 homens PSA<3.0 ng/ml, TR normal

Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo

PSA e TR anuais

Bx se indicado

Bx mandatória aos 7 anos

PCPT

Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003

finasterida

24% redução do PCa 17% aumento de tumores de alto grau

Düvidas quanto à seleçnao de clones andrógeno-resistentes

PCPT

Thompson, I. M., Goodman, P. J., Tangen, C. M. et al.: The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 349: 215, 2003

dutasterida

Inibe ambas 5α-reductases (1 e 2) 8.000 homens PSA 2 - 10 ng/ml, biópsia prévia negativa

Randomizados a finasterida 5 mg vs placebo

Dutasterida 0,5 mg 1xdia vs placebo

Bx aos 2 e 4 anos

REDUCE

Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010

dutasterida

Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010

dutasterida

Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010

Resolução do f.d.a.

200 homens tratados, há redução de 3 diagósticos de homens com Gleason 6, para um aumento de 1 diagnódstico de tumores 8-10

Após o ajuste das biópsias “ por demanda” e de “final do estúdo” , houve redução de somente 14% das biópsias “por demanda” e um aumento de 2,3 vezes nas chances de se encontrar Gleason >8

Finasterida e dutasterida

Andriole, G. L., Bostwick, D. G., Brawley, O. W. et al.: Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer. N Engl J Med, 362: 1192, 2010

dutasterida

O’Brien, D.C., et al. AUA 2011.

dutasterida

Homens em vigilância ativa usaram em um estudo prospectivo, randomizado 0,5 mg de dutasterida, ou placebo

Bx 18 meses e 3 anos

38% dos homens em finasterida progrediram, vs 48% dos em placebo

Queixas sexuais em 24% vs. 15%

Pode ser alternativa útil na observação ativa

REDEEM

Fleshner, N. E., Lucia, M. S., Egerdie, B. et al.: Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2012

antioxidantes

Dano oxidativo pode decorrer das espécies reativas de oxigIenio, podendo acarretar mutações celulares.

Selenium e Vitamina E teriam ação antioxidante, sendo investigados em estudos clínicos há alguns anos.

Antioxidantes são importantes:

Hernandez J., Thompson Jr, I.M. Prevention of prostate cancer. In: Vogelzang, N., Scardino, PT, Shipley, WU, Debruyne, F, Linehan, M. Comprehensive textbook of Genitourinary Oncology, 2006

Select trial

Hipótese sobre Selenium a partir de grande estudo sobre tumores cutâneos não-melanoma (Nutrition Prevention of Cancer Trial – NPTC) Redução de 2/3 da incidência de CaP.

Hipótese sobre a Vitamina E (tocoferol) sugerida por estudo amplo de prevenção de câncer de pulmão (ATBC Trial), com 32% de redução da incidência de CaP e 41% de redução da mortalidade por CaP

Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:

Duffield-Lilicco AJ, et al. BJU Int, 91, 2003. Virtamo J et al. JAMA, 290, 2003.

Select trial

Selenium and Vitamin E Chemoprevention Trial:

;

Elemento presente em grãos, peixes, ovos, derivados do leite Homens randomizados em vit E + selenium; vit E + placebo; selenium + placebo e selenium + selenium

Lippman SM, et al. Designing the selenium and vitamin E cancer prevention trial (SELECT). J Natl Cancer Inst, 2005

Select trial

Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009

Select trial

Lippman, S. M., Klein, E. A., Goodman, P. J. et al.: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 301: 39, 2009

antioxidantes

9 estudos randomizados, com 165.000 homens Vitaminas C, E, Selenium e beta-caroteno

Sem evidência que ação preventiva dos antioxidantes

Meta-análise:

Nutrition and Cancer 62; pp 719-27E 63, 2010

licopenos

Carotenóides vermelho-alaranjados encontrados em tomates, frutas vermelhas e vegetais

Potente atividade sntioxidante

Meta-análise de 11 estudos de caso-controle e 10 coortes: parece haver efeito modesto e restrito a doses altas de ingesta.

Etminan M, et al. The role of tomato products and lycopene in the prevention of prostate cacner: a meta-analysis of observatioal studies. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 13, 2004.

Vinho tinto

Resveratrol (uvas vermelhas) e o prolips (da colméia das abelhas) apresentam ação antitumoral em linhagens de cultura de células de CaP;

Dados sugerem redução de 6% no risco de CaP para cada copo semanal de vinho tinto

Scifo C, et al. Resveratrol and prolips as necrosis or apoptosis inducers in human prostate carcinoma cells. Oncol Res, 14, 2004. Marieke-Schoonen W, et al. Alcohol consumption and risk of prostate cancer in middle-aged men. Int J Cancer, 113, 2005.

pomegranato

Suco de pomegranato inbe linhagens PCa in vitro, parece retardar a progressão do PSA após a terapia definitiva (estudos em andamento).

NCI Clinical trials, 2010

Chá verde

Baixa prevalência de CaP em homens orientais. Pode induzir apoptose em linhagens de CaP.

Hussain T, et al. Green tea constituent eppigallocatechin-3-gallate selectively inhibit COX-2 ... , Int J Cancer, 113, 2005

soja

Contém isoflavonas Ação provável sobre IGF-1 induzindo apoptose

Estudos em andamento

Ornish DM, et al. Dietary trial in prostate cancer: early experience and implications for clinical trial design. Urology 57, 2001.

estatinas

Pilotos de aviação comercial entre 1992 e 2001; 15 homens foram tratados para hipercolesterolemia vs 85 com perfil lipídico normal; PSA do grupo tratado caiu 41,6%, o PSA do controle aumentou 38%

Cyrus-David MS, et al. The effect of statins on serum PSA levels in a cohort of airline pilots. J Urol, 173, 2005.

estatinas

23.320 homens 38% < chance de CaP entre usuários de estatinas

Dose-dependente, mais eficaz na redução do risco de tumores de baixo risco

Murtola, T. J., Tammela, T. L., Maattanen, L. et al.: Prostate cancer and PSA among statin users in the Finnish prostate cancer screening trial. Int J Cancer, 127: 1650, 2010

Vitamina d

CaP mais comum em regiões com pouco sol Melanina da pele bloqueia a ativação da vit D Laticínios ricos em cálcio reduzem os níveis séricos da vit D

Peixe é alimento rico em vit D.

Vit D tem atividade antiproliferativa

Uso limitado pela hipercalcenia

inflamação

Crônica ou recorrente, pode gerar dano oxidativo

Nelson, WG et al, N Eng J Med, 2003. Nelson WG, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of prostate cancer. J Urol 172, 2004.

inflamação

70.144 homens no estudo da ACS Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort

Uso a longo prazo, regular, de aspirina e NSAIDs: decréscimo da incidência de CaP

Jacobs EJ, et al. A large cohort study of aspirin and other NSAID and prostate cancer incidence. J Natl Cancer Inst, 97, 2005.

Conclusões

Assunto “quente” em CaP: relevância médica e econômica

Envolve um mercado milionário de produtos da indústria farmacêutica e alimentar

Não há base sólida na literatura para recomendações definitivas

Estatinas, antioxidantes, inibidores da 5-α reductase são potencias abordagens