Farmacocinética – Parte 2

Planejamento de Fármacos Prof. Me.: Inácio Lino

Penicilinas: Moléculas salva-vidas

Dorothy Crowfoot Hodgkin

Estrutura da Penicilina: Altamente contestada.

Penicilinas

PEPTIDEOGLICANO

X = N-acetilglicosamina Y = Ácido N-acetilmurâmico

Síntese do peptideoglicano

Semelhança estrutural entre a penicilina e o grupo terminal do peptideoglicano

Mecanismo de inibição da transpeptidase pela penicilina.

Mecanismo normal

Mecanismo inibido pela penicilina

Beta-lactâmicos clássicos

Reatividade do anel Beta-lactâmico

Inativação de penicilinas

1 - Inativação em meio ácido

Penicilinas não-resistentes ao meio ácido

Penicilina G Origem natural

2 - Inativação pelas beta-lactamases

3 - Inativação em meio aquoso

REAÇÃO LENTA!!!

RELAÇÃO ESTRUTURA E ATIVIDADE

Penicilinas resistentes ao meio ácido

Penicilinas resistentes ao meio ácido

Origem biossintética

Penicilinas resistentes à inativação pelas β-lactamases, mas sensíveis ao meio ácido.

INSERÇÃO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL

Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio ativo da b-lactamase

o volume do grupo deve ser devidamente controlado para

não prejudicar a ação antibiótica

Penicilinas resistentes à β-lactamase e resistentes ao meio ácido.

Atividade de penicilinas frente a microrganismos não secretores de ß-lactamases

Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas

aumento de hidrossolubilidade da molécula

difusão por porinas da parede

cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos

Esquema de membrana/parede

de bactéria Gram-negativa

membrana citoplasmática

fosfolipídeos

peptidoglicano

lipoproteína

porção mais externa da membrana

proteína proteína porina

lipídeo A

O polissacarídeo

lipopolissacarídeo (LPS)

ESPESSURA E COMPOSIÇÃO QUÍMICA

Penicilinas resistentes ao meio ácido e de amplo espectro de ação

apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo

*

Penicilinas com amplo espectro de ação, mas sensíveis a meio ácido

Mecanismo de decomposição de carboxipenicilinas em meio ácido

Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos

Imipenem – associação com cilastatina

Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos

Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos

Antibióticos ß-lactâmicos não clássicos

Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada

benzilpenicilina-procaína

Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)

Administração IM em veículo oleoso forma depósito

SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco

Ação antibiótica e inibidora de b-lactamase

Inibição irreversível da β-lactamase pelo ácido clavulânico

(a) Penicilina G; (b) Penicilina V; (c) Meticilina; (d) Oxacilina, (e) Cloxacilina; (f) Dicloxacilina, (g) Nafcilina;

(h) Amoxicilina; (i) Ampicilina; (j) Carbenicilina; (l) Indanil-carbenicilina; (m) Ticarcilina; (n) Mezlocilina;

(o) Piperacilina. Química Nova Escola Vol. 34, N° 3, p. 118-123, AGOSTO 2012