Aula de Farmacologia Data: 31/03/2005 Farmacologia Digestiva

Fármacos utilizados no tratamento de úlceras pépticas

OBS.: Acompanhar pela transparência para facilitar o entendimento. É importante relembrar, antes de iniciarmos o assunto, as principais causas de gastrite e

úlceras duodenais. Uma das principais causas de gastrite superficial ou mesmo de uma úlcera mais grave é a infecção pela bactéria Helicobacter pylori, essa bactéria aproveita uma situação de stress, de baixa imunidade e começa a proliferar e provoca as gastrites e úlceras gástricas duodenais. Nesse caso para fazer o tratamento administração não só medicamentos anti-ácido que vai inibir a secreção de HCl como também, associar a um antibiótico que tenha efeito contra a H. pylori.

A segunda maior causa de gastrite e úlceras pe o uso crônico, prolongado de analgésico anti-inflamatório não esteroidais como os AINES. Os AINES ao inibir a COX 1 da mucosa gástrica, diminui a produção de prostaglandina (PGs) especialmente da PGE2 e PGI2 que apresentam efeito citoprotetor da mucosa gástrica. Com isso, então, pessoas que fazem o uso de AINES por tempo prolongado tem maior incidência de gastrite.

A terceira causa de úlceras e gastrite é o consumo de álcool. Podem estar relacionadas, também, com o aumento da secreção gastrina pelas células da mucosa gástrica, o excesso de gastrina pode estar correlacionado com o tumor secretor de gastrina no qual a pessoa apresenta a Síndrome ----- que induz o aparecimento da úlcera e gastrite, exatamente porque a gastrina secretada em excesso aumenta a secreção gástrica (HCl) das células parietais.

Ainda, as úlceras podem estar relacionadas com o aumento da secreção de pepsinogênio. O tabagismo, cafeína, uso de glicocorticóide também predispõe o aparecimento de úlceras. Os glicocorticóides estimulam as células parietais a secretar o HCl, mas raramente eles são usados por tempo prolongado, crônico, ao contrário dos AINES, é por isso que os AINES apresentam uma incidência maior de úlceras, devido o uso abusivo.

Então, as úlceras gástricas e duodenais podem ser devido o aumento dos fatores agressivos ou diminuição dos fatores protetores da mucosa gástrica. Entre esses últimos temos as PGs (PGE2 e PGI2) que diminuem a secreção de HCl pela célula parietal, aumenta secreção de muco e HCO3

- e aumenta a vascularização. O HCO3

- que é um agente neutralizador do HCl, o muco é um agente citoprotetor e o próprio óxido nítrico que tem um efeito vasodilatador da mucosa gástrica aumenta a vascularização dela. Dentro dos fatores agressivos temos a infecção por H. pylori e também o uso crônico de AINES.

É importante relembrarmos, também, a regulação citológica da secreção de ácido pelas células parietais: na mucosa gástrica temos as glândulas oxínticas que apresentam diversos tipos celulares. Um dos tipos celulares dessa glândula é a célula parietal (também chamada de célula oxíntica). A célula parietal secreta o próton H+, isso porque ela apresenta uma ptn que realiza o transporte de hidrogênio (H+) em troca com o K+ e gasta ATP é uma hidrogênio-potássio ATPase ou simplesmente “bomba de próton”. Então a célula parietal secreta H+ devido a presença dessa bomba de próton, alvo para ação de medicamentos.

A secreção de HCl pela célula parietal pode ser modulada por estímulos parácrinos, outras células que liberam seu conteúdo que vai atuar na célula vizinha a célula parietal. Ou ainda a secreção pode ser modulada pelo SNA especificamente pelo nervo vago (SN parassimpático). Mas sem dúvida, o principal estímulo para a secreção de HCl pela célula parietal é realizado pelas células enterocromafins, que apresentam grande quantidade de histamina contida nos grânulos, que ao ser liberada vai ativar receptores histaminérgicos tipo II (H2) encontrado na célula parietal. A ativação do receptor H2, pela histamina, aumenta o nível intracelular de AMPc, que ativa a bomba de próton (é o aumento de AMPc) levando a liberação do ácido.

A célula enterocromafim apresenta receptores para a gastrina, muscarínico e para a somatostatina. Então a gastrina liberada pelas células tipo G, a gastrina é liberada principalmente quando a pessoa se alimenta com ptns, o produto da digestão das ptns ativa o receptor e faz com que ocorra a liberação de gastrina que apresenta efeito sobre as células enterocromafins estimulando a liberação dos grânulos de histamina. A gastrina, ainda, pode ativar diretamente receptor para

gastrina chamado CCK-B encontrado na célula parietal, aumenta a [ ] de Ca++ intracelular que por sua vez ativa a bomba de próton que induz a secreção ácida.

A célula enterocromafim, também, é inervada pelo nervo vago (S.N. parassimpático). A ativação do n. vago libera acetilcolina que interage com receptor do tipo M1 encontrado na célula enterocromafim induzindo a secreção de histamina.

O parassimpático inerva não só as células enterocromafins, como também a célula parietal. O receptor encontrado na célula parietal é do tipo M3, ao ser ativado estimula o aumento da secreção de HCl.

Resumindo: Então a secreção de HCl depende da regulação parácrina, ao redor principalmente a histamina ativando R-H2 na célula parietal aumenta a secreção de HCl. Também recebe a influência da gastrina, além de ter sua regulação neural pelo S.N. parassimpático.

Então quais os alvos para reduzir a secreção de HCl pela célula parietal? R.: Uma das maneiras é bloquear o receptor H2.

Hoje nós vamos falar sobre os antagonistas histaminérgicos do tipo H2. O antagonista H1 não é usado para inibir a secreção de HCl. Além disso temos fármacos que inibem de forma irreversível a bomba de próton. Nós, também, temos um medicamentos que é antagonista M1 e que já foi utilizado como anti-ácido, mas sua eficácia é baixa é a Pirenzepina.

Resposta de 1 pergunta (não ouvi a pergunta): Temos a célula parietal que vai secretar H+

que vai interagir com o Cl- para formar HCl. De onde vem o H+? Temos a reação do CO2

proveniente do metabolismo (vem do sangue) que interage com o H2O que na presença da Anidrase Carbônica forma H2CO3 que é muito instável liberando o H+ e o HCO3

- que pode voltar para o interstício ou para o sangue. Não temos medicamento agindo nessa parte, porque senão iria ocorrer modificação do pH.

A.R. Célula: CO2 + H2O H2CO3 H+ + HCO3

- vai para o sangue sai da célula

Então temos para inibir a secreção de HCl pela célula parietal: os inibidores da bomba de próton, temos os antagonista dos receptores H2 temos ainda os antagonistas muscarínicos (mas infelizmente a Pirenzepina que é utilizada, não é mais usada devido a sua baixa eficácia e inibe somente o receptor M1).

Quais as outras maneiras de proteger a mucosa gástrica contra ação do HCl? Podemos administrar os derivados das PGs como o Misoprostol que vai inibir a secreção de HCl. Os análogos das PGs interagem com receptor específico de PGs encontrado nas células parietais e aumentam a degradação do AMPc conseqüentemente vai inibir a bomba de próton, a secreção de HCl, além disso aumenta a secreção de HCO3

- e a vascularização. A eficácia anti-ácida dos inibidores da bomba de próton é superior aos antagonistas H 2, o

problema é o custo elevado. E o Misoprostol é pouco utilizado, não sendo mais disponível clinicamente, durante algum tempo foi muito utilizada mas o seu problema é que pode induzir ao aborto quando usado em doses.

Fármacos usados nas úlceras pépticas 1) Temos os inibidores da H+/K+ ATPase: o Omeprazol é o mais usado e o mais barato. Mas

temos ainda Lansoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol. A diferença deles é o custo, pois a eficácia terapêutica é a mesma.

2) Antagonistas dos Receptores H2: Cimetidina, Ranitidina, Famotidina, Roxatidina, Lafutidina. A Cimetidina apesar de ser o protótipo apresenta muito efeito colateral, sendo pouco usada, mais efeitos do que a Ranitidina.

3) Derivados sintéticos das PGs: Misoprostol, Arbaprostil, Enprostil. Pouco usado na terapia devido os efeitos colaterais. Foi muito usado em associação com AINES que inibem a secreção de PGs, para fazer a reposição da PGs. Pode associar o AINE, também, com os inibidores da bomba de próton.

4) Antagonista muscarínico: Pirenzepina que não é utilizada mais utilizada devido a sua baixa eficácia.

5) Antiácidos Neutralizadores: são bases fracas, são dihidróxido e vão interagir com o HCl formando sal e H2O.

Essa reação do HCl com uma base fraca produz o que? Produz sal e H2O. Qual é o sal formado? Cloreto de magn. HCl + Mg (OH)2 MgCl2 + H2O

Então, na realidade a formação de um sal neutraliza o pH ácido do estômago. Esses neutralizadores de base fraca, eficácia antiácida de pouca duração, vai depender do esvaziamento gástrico. Enquanto a base fraca estiver no estômago neutralizando o ácido teremos o efeito terapêutico esperado que é em torno de 1h a 1 1/2h sendo 2h no máximo. Então o grande problema das bases fracas é que sua eficácia também é baixa e de curta duração. Então novamente o anti-ácido mais usado são os inibidores da bomba de próton seguido dos antagonistas H2. 6) Agentes citoprotetores: Sucralfato e Bismuto coloidal que interage com a região de lesão da

mucosa gástrica e cobre aquela superfície de lesão impedindo a ação erosiva do HCl. Eles formam uma película cobrindo a região de lesão e conseqüentemente impede a ação do HCl. Hoje em dia acreditam que eles também aumentam a produção fisiológica de PGs que contribui para o seu efeito citoprotetor.

Vamos, agora, falar sobre os Inibidores da bomba de próton.

- Inibidores da H/K ATPase

O protótipo é o Omeprazol, que é administrado pela via oral e deve ser 1/2h antes do café. O Omeprazol uma vez administrado, vem em forma de cápsula, sofre o processo de absorção, cai na corrente sangüínea e daí será distribuído para todos os tecidos inclusive para a célula parietal, para a mucosa gástrica, e o Omeprazol em contato com o pH extremamente ácido dos canalículos das células parietais se transforma num metabólito ativo. Portanto, o Omeprazol é um pró-fármaco, ele precisa do pH extremamente ácido do canalículo para se transformar nesse metabólito derivado da Sulfonamida, e esse metabólito se liga de forma covalente com a bomba de próton inibindo seu funcionamento, a secreção de HCL.

Os inibidores da bomba, então, apresentam eficácia máxima quando administrado antes do café da manhã, devido o pH ácido importante para transformá-lo no metabólito ativo que se liga de maneira covalente e irreversível a bomba de próton. A duração de ação desse medicamento é de 24 a 48h sendo normalmente administrado 1 vez ao dia.

Resposta de pergunta: O Omeprazol não interfere no grau de contração do esfíncter esofagiano inferior, mas se ocorrer o refluxo vai ser menor a erosão.

Pergunta: O alimento quando chega no estômago vai haver o estímulo nervoso e o estiramento das fibras, aí vai produzir HCl... Mas aí você tem também o tamponamento, porque ele vai ser distribuído por todo o organismo. De manhã o pH do estômago já começa com ativação do parassimpático, em fome, a fome aumenta liberação de HCl que é um estímulo bastante importante, é claro que o alimento também, vai aumentar de manhã a pessoa está com o estômago vazio... (acabou a fita).

Você tem o estímulo do alimento que é mais forte, mas a idéia é o tamponamento. Então o pró-fármaco Omeprazol vem embalado na forma de cápsula com revestimento

entérico, não é degradado no estômago sendo degradado e absorvido no intestino. Se tirarmos a cápsula e ingerir só o pó do Omeprazol o que acontece? Vai ficar boa parte do efeito do medicamento, pois ele é um pró-fármaco que vem em forma de cápsula com revestimento entérico, para evitar que ele seja ativado no estômago formando metabólito ativo, que em contato com HCl é pouco absorvido. O omeprazol tem que ser absorvido na volta que ele é ativado pelo pH extremamente ácido dos canalículos e faz seu efeito no local. Ele, vem então em forma de revestimento entérico em meio ácido fica tamponado, e age bloqueando de forma irreversível a bomba de próton. É inativo, no pH neutro.

Voltando, então, ele é absorvido no intestino, será distribuído por todo o organismo voltando a mucosa gástrica, nas células parietais que em contato com o pH ácido se transforma no metabólito ativo.

Inibem a secreção de HCl, tanto a secreção basal como a secreção estimulada pela presença de alimento (em até 98%). Ele inibe muito a secreção de HCl é o mais utilizado. Alguns estudos questionam a possibilidade desse medicamento ter atividade anti-microbiana.

O omeprazol faz inibição das enzimas do citocromo P450 podendo interferir com o metabolismo de outros fármacos.

Portanto os inibidores da bomba de próton, são utilizados para a terapia de manutenção, ou seja, tratamento das gastrites e úlceras gástricas duodenais, também, são usados para o tratamento de refluxo gastro-esofágico, diminui a secreção do HCl, diminui a erosão do esôfago.

Os efeitos adversos, dos inibidores da bomba de próton, é extremamente raro pode provocar náusea, diarréia, dor abdominal e constipação mas com incidência baixa. Pode ocorrer, mas é raro mialgia, atralgia, cefaléia, erupções cutâneas. Ainda pode ocorrer efeitos proveniente do bloqueio dos R-H1 como sonolência, confusão mental. Então são raros os efeitos colaterais.

O próximo grupo a estudarmos serão os Antagonistas H2.

Antagonista H2

Entre eles nós temos Cimetidina, Ranitidina, Famotidina e Nizatidina. Esses medicamentos bloqueiam receptores H2 de forma competitiva irreversível, a diferença entre eles baseia-se na farmacocinética e nos efeitos adversos.

A potência da Cimetidina foi tomada como 1 para comparar com os outros antagonistas H2, ela é a menos potente. A Ranitidina é 4 a 10 vezes mais potente do que a Cimetidina. A Nizatidina tem a mesma potência da Ranitidina e a Famotidina é 20 a 50 vezes mais potente que a Cimetidina.

A duração de ação depende do fármaco. A Cimetidina tem uma duração de efeito de 6h. A Ranitidina e Nizatidina de 8h e a Famotidina 12h. Uma outra diferença é que a Cimetidina é capaz de inibir as enzimas do citocromo P450, as enzimas microssomais hepáticas podendo interferir com o metabolismo hepático de diversos outros fármacos. A Cimetidina, aumenta o nível plasmático do Warfarin, Diazepan, Tiofilina e etc... (drogas metabolizadas no fígado por essas enzimas microssomais hepáticas). A Famotidina, Ranitidina e Nizatidina não apresentam esse efeito hepático de inibição enzimática, então a interação medicamentosa ocorre primordialmente com a Cimetidina mas não com os outros antagonistas H2.

A Cimetidina além de ter uma potência baixa, apresenta interação farmacológica com diversos fármacos metabolizados no fígado e provoca diversos efeitos colaterais, dentre eles o principal é diarréia, cansaço, vertigem, sonolência, erupção cutânea. Pode provocar, ainda, efeito anti-androgênico mas é raro, inibe a ligação da dohidrotestoterona ao receptor androgênico, conseqüentemente inibe o metabolismo do estradiol e pode ainda estimular a liberação de prolactina (efeito anti-androgênico). Pode, ainda, reduzir o número de espermatozóide provocando impotência, redução da libido, ginecomastia (devido estimulação da liberação de prolactina) que é raro e galactorréia. Só a Cimetidina tem esses efeitos anti-androgênicos, a Ranitidina e Famotidina os efeitos adversos são raros, não tendo essa atividade anti-androgênica, nem faz inibição do citocromo P450.

Os antagonistas H2 são muito utilizados para tratamento de refluxo gastroesofágico. Tem uma eficácia de 50 a 75% dos pacientes que tem a dispepsia inibida pelo refluxo gastroesofágico, ele tem mal estar e gastrite.

Os inibidores da bomba de próton tem uma eficácia maior mas os antagonistas H2 tem uma boa eficácia. No quadro de esofagite erosiva os antagonistas H2 tem uma eficácia de 50% sendo os inibidores da bomba de próton mais recomendado com eficácia maior.

Então, o tratamento do refluxo gastroesofágico podemos usar o antagonista H2 ou inibidor da bomba de próton. O uso por 4 a 8 semanas desse medicamento, induz a cicatrização da esofagite e a taxa de cicatrização da esofagite induzida pelo refluxo quando usamos inibidor da bomba de próton por 4 semanas representa sucesso parcial, o uso por 8 semanas a cicatrização da esofagite é 90% de chance. Enquanto que o uso dos antagonistas H2 por 4 semanas a eficácia é de 50% e por 8 semanas chega a 75%.

Portanto são usados para tratamento de refluxo gastroesofágico permitindo a cicatrização e resultando num bom estado da esofagite. Também usado para tratamento das úlceras pépticas proveniente da secreção ácida noturno que são as pessoas que tem gastrite noturna, micose, cirrose. Nesse caso, os antagonistas H2 são administrados antes de dormir por causa da secreção ácida durante a noite, a eficácia chega de 80 a 90%, 6 a 8 semanas de uso.

Então os antagonistas H2 competitivos do R-H2 também são utilizados no tratamento da úlcera péptica, mas novamente os inibidores da bomba de próton apresentam eficácia maior do que os antagonistas H2. Mas são rotineiramente usados para tratar dispesia não correlacionada com úlcera, uma dor de estômago devido a liberação de HCl para prevenção do sangramento ou induzido por gastrite relacionada ao stress. O stress excessivo aumenta secreção de HCl, predispondo o aparecimento de úlcera com sangramento.

As doses habituais inibem mais de 50% da secreção do HCl durante 6h no caso da Cimetidina é de 400 a 800mg ao dia. No caso para tratamento de úlcera aguda a dose é alta mas pode ser dividida 2x ao dia. Parta tratamento de refluxo gastroesofágico (RGE) a dose é a mesma praticamente das úlceras gástricas.

A Ranitidina já tem uma potência maior conseqüentemente a dose vai ser menor, pode ser administrada em dose de forma única ou fragmentada, dividir a dose e administrar 2x ao dia.

A Nizatidina é administrada na mesma dose da Ranitidina 1 ou 2x ao dia e a Famotidina administrada em dose de ---- Mg e também pode ser administrada em dose única ou 2x ao dia. Existe formulações de Ranitidina e Famotidina para a administração IV (intra-venoso).

Agentes citoprotetores da mucosa gástrica

Dentre esses temos:

1) Análogos das PGs: O mais usado é o Misoprostol que é um análogo da PGE1 que reduz a secreção de HCl,

aumenta secreção de HCO3-, aumenta secreção de muco e aumenta vascularização permitindo a

cicatrização das úlceras. Eles são poucos utilizados, o uso terapêutico está restrito para prevenir a lesão da mucosa gástrica pelos AINES pois este inibe a produção de PGs na mucosa gástrica, mas hoje em dia os análogos das PGs não são mais usados. A incidência dos efeitos adversos é de 30% caracterizado por aumento das contrações do TGI (trato gastro-intestinal) e também uterina, musculatura lisa de maneira geral, induz portanto diarréia, cólicas abdominais e as contrações uterinas. O Misoprostol é contra indicado durante a gravidez, então ele não tem grandes utilizações clínicas. Dentro dos agentes citoprotetores que já são mais utilizados clinicamente temos o Sucralfato e o Bismuto Coloidal.

2) Sulcralfato: É um sal de sacarose complexado com hidróxido de Al3+ sulfatado. Ele forma uma pasta

viscosa quando administrado, vem embalado em solução aquosa geralmente ácida que em contato com HCl forma uma pasta viscosa que liga seletivamente a região ulcerada durante 6h. Então o Sucralfato ele cobre a região de lesão ele tem afinidade com aquele tecido lesado e forma uma película cobrindo a região de lesão conseqüentemente vai proteger a mucosa gástrica contra ação erosiva do HCl. É possível que o Sucralfato, também, estimule a secreção de PGs na mucosa, e a secreção de HCO3

-. Normalmente é administrado na dose de 1g 4x ao dia sempre 1h antes da refeição.

3) Compostos de Bismuto Coloidal: Apresenta mecanismo igual ao Sucralfato, forma uma pasta que cobre a região ulcerada

impedindo a ação erosiva do HCl. É possível que ele tenha um efeito adicional anti-bacteriano contra o H. pylori e é administrado normalmente 4x ao dia.

O Bismuto Coloidal encontra-se Magneter Sulfurada, que apresenta base fraca (OH)3, Mg(OH)2 e Bismuto Coloidal.

Pergunta: Pode ser usado em criança? Não tem nenhuma contra indicação, porque ele é absorvível. O problema todo são os efeitos adversos da base fraca que pode contra-indicar o seu uso.

4) Antiácidos Neutralizadores São as bases fracas, no mercado nós temos: Al (OH)3, que reage com HCl formando sal

mais H2O, reduz portando o pH do estômago. Tem o Mg(OH)2 formando sal + H2O, ele provoca alguns efeitos adversos exatamente por

causa do Mg. O Mg(OH)2 é o leite de magnésia, qual é o principal efeito dele? Provocar diarréia. No entanto, o Al(OH)3 provoca constipação intestinal.

O CaCO3 reage com HCl formando sal + H2O + CO2. Quais são os efeitos adversos da produção de CO2 no TGI? Flatulência normalmente com dor abdominal. Da mesma forma o NaHCO3 forma sal + H2O + CO2, podendo provocar efeito adverso induzido pelo CO2, e a capacidade de neutralização do NaHCO3 e CaCO3 é muito baixa. Os antiácidos neutralizadores mais utilizados clinicamente são esses dois hidróxidos Al(OH)3 e Mg (OH)2 que tem o efeito neutralizador melhor do que o CaCO3 ou do NaHCO3.

Pergunta: CO2 pode provocar a reação inversa? Não porque não temos anidrase carbônica no lúmen gástrico. Ah! tá você quer é o efeito Rebote? O efeito Rebote na realidade não é porque você está formando HCl mas sim porque o CaCO3 induz, também, a absorção de Ca e o excesso de Ca na célula parietal provoca o que? Reação com HCl gerando o rebote ácido. Então o rebote ácido observado no CaCO3 não se deve a formação de H2CO3 mas sim pelo próprio Ca absorvido que estimula a secreção de HCl pela célula parietal.

Então os anti-ácidos são pouco usado, são raramente usados no tratamento das gastrites e no tratamento do RGE.

No tratamento das gastrites e úlceras causadas pelo H. pylori que provoca erosão da mucosa gástrica geralmente duodenal predispondo o aparecimento de uma gastrite ou mesmo uma úlcera, e esofagite. O tratamento das gastrites e úlceras induzidas por H. pylori constitui na administração de ATB (Amoxicilina ou Claritromicina) juntamente com o Omeprazol. É até possível devido a gravidade a associação de Amoxicilina com Claritromicina mas normalmente você escolhe 1 ATB, 1g de Amoxicilina durante 7 dias, Claritromicina doses de 500mg 2x ao dia durante 7 dias; o Omeprazol 2x ao dia durante 7 dias. Então é muito comum a terapia combinada para tratar H. pylori sempre combinando um anti-ácido, o mais eficaz de todos, que é o inibidor da bomba de próton, com a Claritromicina e pode ainda ser Amoxicilina ou ainda pode adicionar Tetraciclina no lugar dos ATB, ou Metronidazol, sendo seu problema os efeitos adversos, e você pode adicionar ainda o Bismuto Coloidal que é um agente citoprotetor da mucosa gástrica.