Farmacologia Farmacologia dosdos

GlicocorticGlicocorticóóidesidesProfa. Elisabeth MarProfa. Elisabeth Maróósticastica

Universidade Federal FluminenseUniversidade Federal Fluminense

INTRODUÇÃO

• Mineralocorticóide

•• GlicocorticGlicocorticóóideide

• Esteróides

sexuais

Glândula Supra-Renal (Adrenal)Esteróides:

Esteróides Adrenocorticais → efeitos distintos

•

Mineralocorticóide–

equilíbrio hidroeletrolítico

–

hormônio endógeno: aldosterona

•

Glicocorticóide–

metabolismo dos carboidratos, proteínas e lipídeos

–

atividade antiinflamatória e imunossupressora–

Hidrocortisona

(cortisol) e corticosterona

•

Esteróides

Sexuais

Córtex supra-renal

Mineralocorticóide GlicocorticGlicocorticóóideide Esteróides

sexuais

Glân

dula S

upra

-Ren

al (Adr

enal)Córtex adrenal

Biossíntese

dos Esteróides

Adrenocorticais

AldosteronaAldosterona

TestosteronaTestosterona

CorticosteronaCorticosterona

EstradiolEstradiol

ColesterolColesterol

Hidrocortisona (cortisol)Hidrocortisona (cortisol)

RegulaRegulaççãoão

da da

SecreSecreççãoão

stress, frio, calor, lesão opióides

+ −

↑

[K+]

Secreção de ACTH e Cortisol

Con

cent

raçã

o (μ

g/dL

)

Tempo (horas)

Con

c. (p

g/m

L)

08:00 14:00

5

15

20

10

25

30

CortisolCortisol

20

40

60

ACTH

20:00 02:00 08:00

Mecanismo de Ação

Receptores intracelulares: GRα

(A,B) e GRβ

(A,B)

Repressão ou indução degenes

Efeitos não-genômicos (β)

Receptores de GlicocorticReceptores de Glicocorticóóidesides

MecanismoMecanismo

de Ade Aççãoão

dos dos GlicocorticGlicocorticóóidesides

↑↑

LipocortinaLipocortina((AnexinaAnexina))

↓↓

PLAPLA22

e COX2e COX2

Ação dos Glicocorticóides

(Anexina-1)

Inibe a resposta inflamatória inata e imunológica (Celular e Humoral)

AINEsAINEs GlicocorticGlicocorticóóideide

Ação dos Glicocorticóides

AAçções ões FisiofarmacolFisiofarmacolóógicasgicas

Metabolismo dos carboidratos: HIPERGLICEMIANTES-

aumento da gliconeogênese

-

liberação de glicose do fígado p/ a circulação-

inibem a captação de glicose pelos músculos

Metabolismo protéico: BALANÇO NEGATIVO

-

↑

a

síntese de enzimas específicas: AST, ALT, G-6-Pase.-

↑

catabolismo protéico nos músculos, epiderme e tecido

conjuntivo.

Metabolismo dos lipídeos: REDISTRIBUIÇÃO DE GORDURAS-

no tecido adiposo, aumenta a lipólise: liberação de ácidos graxos e glicerol

-

alguns tecidos, tem ação lipogênica

AAçções Metabões Metabóólicas dos Glicocorticlicas dos Glicocorticóóidesides

Sobre o hipotálamo e a hipófise anterior:

•

retroalimentação

negativa, resultando

em diminuição da

liberação

dos glicocorticóides

endógenos.

Sobre os eventos vasculares:

• vasodilatação

reduzida

• diminuição

da

exsudação

de líquidos.

Ações Fisiofarmacológicas

Ação antiinflamatória e imunossupressora :• da produção e ação das citocinas, incluindo muitas

interleucinas, TNFγ , GM-CSF;• da produção de eicosanóides.• da produção de IgG• dos componentes do complemento do sangue.

Ação sobre os eventos celulares:•

nas

áreas

de inflamação

aguda: do influxo e da atividade

dos leucócitos•

nas

áreas

de inflamação

crônica: da atividade nas células

mononucleares, proliferação de vasos sangüíneos, fibrose•

Nas

áreas

linfóides: expansão das cels T e B e ação das

cels T secretoras de citocinas

Sistema ósseo: -

↑

a excreção urinária de cálcio, ↑

reabsoção

óssea

Ação hematológica:-

lise de linfócitos circulantes

Ação antiinflamatória:-

inibem o fluxo de leucócitos PMN

Ação antialérgica:-

impedem a liberação de histamina

Ação secretória:-

aumentam a secreção de HCl

e pepsinogênio

Ações Fisiofarmacológicas

ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS CORTICOSTERÓIDES ESTRUTURA DOS PRINCIPAIS CORTICOSTERESTRUTURA DOS PRINCIPAIS CORTICOSTERÓÓIDES IDES

C OC O

OHOH

CHCH2 2 OHOH

HOHO

CortisolCortisol

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

OO

CortisonaCortisona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

PrednisolonaPrednisolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

PrednisonaPrednisona

OO

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

MetilprednisolonaMetilprednisolona BetametasonaBetametasonaDexametasonaDexametasona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

TriamcinolonaTriamcinolona

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHO

FludrocortisonaFludrocortisona

OO

CHCH33

OHOH

CHCH2 2 OHOH

C OC O

HOHOCHCH33

FF

OHOH

FF FF

OO

OOOO

OOOO

(Hidrocortisona)CH3

CH3

Ο

O

Efeito antiinflamatório

Efeito mineralocorticóide

Ação Curta

- Hidrocortisona 1 1

- Cortisona 0,8 0,8

Ação Intermediária

- Prednisona 4 0,3

- Prednisolona 5 0,8

- Metilprednisolona 5 0,5

- Triancinolona 5 0

Ação Prolongada

- Betametasona 30 0

- Dexametasona 30 0

- Parametasona 10 0

- Fludrocortisona 10 125 *

- Desoxicorticosterona 0 20 *

Propriedades FarmacolPropriedades Farmacolóógicasgicas

Principais Indicações TerapêuticasTerapia de reposição:insuficiência suprarenal (p. ex. doença de Addison)

Terapia antiinflamatória e imunossupressora:Na asma (por inalação, ou, nos casos graves, por via sistêmica)topicamente, em inflamação da pele, dos olhos, ouvidos e narizhipersensibilidade (reações alérgicas graves a drogas ou insetos)doenças auto-imunes ( lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide,

anemia hemolítica, púrpura trombocitopênica idiopática);após transplante de órgãos

Terapia de doenças neoplásicas:em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de malignidade

especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia linfocítica aguda)edema cerebral em pacientes com tumores primários e metastásicos

(dexametasona) Outras:choqueshipercalcemia

Efeitos ColateraisEfeitos Colaterais

São doses dependentes:• Osteoporose • Imunossupressão• Hiperglicemia• Hipertensão• ↓

Crescimento

• Osteonecrose• ISRA• Síndrome de Cushing

SSííndrome ndrome

dede

CushingCushing

Efeitos Colaterais

Síndrome de Cushing

Causas possíveis da Síndrome de Cushing

SECREÇÃO DE CORTISOL

Tempo (horas)

Con

cent

raçã

o (μ

g/dL

)

08:00 14:00 20:00 02:00 08:00

5

15

20

10

25

30

normal

cushing

Insuf. adrenal

Corticoterapia SistêmicaCorticoterapia SistêmicaSuspensão abrupta de terapia com GC Suspensão abrupta de terapia com GC pode resultar empode resultar em

InsuficiênciaInsuficiência

SupraSupra--Renal ARenal Agudaguda::

••

Hipotensão e choque Hipotensão e choque ••

HipertermiaHipertermia••

DesidrataDesidrataçção ão ••

TaquicardiaTaquicardia

••

NNááusea e vômito usea e vômito ••

Anorexia Anorexia ••

Fraqueza e apatia Fraqueza e apatia ••

Hipoglicemia Hipoglicemia

••

Confusão mentalConfusão mental

••

DesorientaDesorientaççãoão

Doses Doses ≥≥ 40 mg/dia40 mg/dia por por mais de mais de 1 1 semanasemana →→ supressão do eixo HHA; supressão do eixo HHA; Doses Doses < 20 mg/dia< 20 mg/dia →→ supressão somente supressão somente apapóós 30 diass 30 dias de usode uso

ReposiReposiçção: Hidrocortisonaão: Hidrocortisona

ConsideraConsideraçções a serem feitasões a serem feitas aantes dntes de iniciar a Ce iniciar a Corticoterapiaorticoterapia

•• Qual a gravidade da doenQual a gravidade da doençça de base?a de base?•• Para quanto tempo estPara quanto tempo estáá previsto o tratamento?previsto o tratamento?•• Qual a preparaQual a preparaçção do ão do GCGC a ser empregada?a ser empregada?•• Qual a dose terapêutica mQual a dose terapêutica míínima efetiva?nima efetiva?

•• Existe predisposiExiste predisposiçção para ão para efeitos efeitos colaterais colaterais ??•• HHáá comocomo associar outras drogas, visando reduzir associar outras drogas, visando reduzir

a dose do a dose do GCGC e efeitos indeseje efeitos indesejááveis?veis?•• O esquema pode ser O esquema pode ser usadousado em dias alternados?em dias alternados?

ADMINISTRAÇAO DE GLICOCORTICÓIDE

MINERALOCORTICMINERALOCORTICÓÓIDEIDE: Aldosterona

Equilíbrio Hidroeletrolítico:•

Alça de Henle: reabsorção de Na+

•

Túbulo distal: reabsorção de Na+, HCO3-

e água

em troca de K+ e H+•

Tubos coletores: troca de Na+

por amônio