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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Cap. 30

O sistema renina-angiotensina passou a ser reconhecido como um mecanismo que estimula asntese e a secreo de aldosterona e como importante mecanismo homeosttico na

regulao da presso arterial e da composio eletroltica.

ReninaO principal determinante da taxa de produo de angiotensina II consiste na quantidade derenina liberada pelo rim. A renina sintetizada, armazenada e secretada na circulao arterialrenal pelas clulas justaglomerulares granulosas que se localizam nas paredes das arterolasaferentes que penetram nos glomrulos. Ela armazenada em grnulos no interior das clulas

justaglomerulares e secretada por exocitose.

Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)

Captopril

O primeiro inibidor da ECA a ser comercializado. Trata-se do nico inibidor da eca aprovadopara uso nos EUA que contem um grupo sulfidrila. A dose oral de captopril mostra-seapropriado para o incio da terapia no tratamento da insuficincia cardaca ou da hipertensorespectivamente. A maioria dos pacientes no deve receber doses dirias superiores a 150mg.Como o alimento diminui a disponibilidade oral do captopril, o frmaco deve ser administrado1 hora antes das refeies.

Posologia: 6,25 a 150mg a cada 8 ou 12 horas.

EnalaprilO maleato de Enalapril foi o segundo inibidor da ECA aprovado nos EUA. um pr-frmaco

que hidrolisado por esterases no fgado produzindo o enalaprilate. A disponibilidade oral dofrmaco no diminuda na presena de alimentos.

Posologia: 2,5 a 40mg por dia, podendo ser em dose nica ou fracionada.

EnalaprilateNo absorvido por via oral, porem esta disponvel para administrao intravenosa quando aterapia oral no apropriada.

Posologia: 0,625 a 1,25mg por via intravenosa durante 5 min.

Outros inibidores da ECA: lisinopril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, moexipril,peridonpril.

Os inibidores da ECA isoladamente normalizam a presso arterial em cerca de 50% dospacientes com hipertenso leve a moderada. Em 90% dos indivduos com hipertenso leve amoderada, obtm-se um controle por meio da combinao de um inibidor da ECA com umbloqueador dos canais de clcio, um bloqueador dos receptores beta adrenrgicos ou umdiurtico.

H evidencias crescentes de que os inibidores da ECA so superiores a outros agentes anti-hipertensivos para pacientes hipertensos com diabetes, nos quais esses frmacos melhoram afuno endotelial e reduzem os eventos cardiovasculares mais do que os bloqueadores doscanais de clcio ou os diurticos e antagonistas dos receptores beta adrenrgicos.

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As reaes adversas graves aos inibidores da ECA so raras e, em geral, esses frmacos sotolerados de modo satisfatrio. Pode ocorrer, hipotenso, tosse seca (devido ao acumulo debradicinina), hiperpotassemia, insuficincia renal aguda, etc.

Antagonistas dos receptores de angiotensina II

Foram aprovados para o tratamento da hipertenso. Ao contrario dos inibidores da ECA elesno causam tosse, porm eles possuem potencial teratognico e devem ser interrompidosantes do segundo trimestre de gravidez. Tambm aumentam o efeito hipotensor de outrosagentes anti-hipertensivos, um efeito desejvel, mas que pode exigir ajuste na dose.

Alguns exemplos: eprosartana, irbesartana, losartana (25 a 100mg por dia), valsartana (80 a320mg por dia), etc.

SISTEMA CARDIOVASCULAR Cap. 31

Angina de peito

A angina de peito, que constitui o principal sintoma da cardiopatia isqumica, causada porepisdios transitrios de isquemia miocrdica, devido a um desequilbrio na relao entre osuprimento e a demanda de oxignio do miocrdio. Esse desequilbrio pode ser produzido porum aumento na demanda de oxignio ou por uma diminuio no suprimento de oxignio domiocrdio.

A angina tpica percebida como desconforto subesternal compressivo e, pesado (geralmentedescrito como dor), que frequentemente se irradia para o ombro esquerdo, para a faceflexora do brao esquerdo, para o maxilar ou para o epigstrio.

Na maioria dos pacientes que tem angina tpica, cujos sintomas so provocados por esforo, ossintomas so aliviados por repouso ou pela administrao de nitroglicerina sublingual.

Os nitrovasodilatadores promovem relaxamento do musculo liso vascular. A nitroglicerina embaixas concentraes dilata preferencialmente mais as veias do que as artrias.

NitroglicerinaNos seres humanos so observadas concentraes mximas de nitroglicerina no plasma dentrode 4 minutos aps a sua administrao sublingual. O inicio de ao da nitroglicerina pode serainda mais rpido se for administrada em aerossol sublingual, em vez de comprimidossublinguais. Em virtude de sua rpida ao, eficcia bem estabelecida e baixo custo, anitroglicerina constitui o frmaco mais til entre os nitratos orgnicos administrados por viasublingual. O inicio de ao observado dentro de 1 a 2 minutos, porem os efeitos tornam-seindetectveis dentro de 1 hora aps administrao. Uma dose de 0,3mg de nitroglicerinafrequentemente alivia a dor em 3 minutos. Em geral os comprimidos ativos produzem umasensao de queimao sob a lngua, entretanto, a ausncia dessa sensao no indica comsegurana a perda de atividade.

Dinitrato de isossorbidaA administrao sublingual produz concentraes plasmticas mximas do frmaco em 6minutos, sendo rpida a queda da concentrao. Cerca de 20mg a cada 4 horas, diminuem afrequncia de ataques de angina e melhoram a tolerncia ao exerccio. Os efeitos tornammximos dentro de 60 a 90 minutos e tem durao de 3 a 6 horas.

Mononitrato de isossorbida

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Apresenta meia-vida significativamente mais longa que a do Dinitrato de isossorbida e foiformulado como comprimido simples e como preparao de liberao prolongada. Ambas asformas apresentam maior durao de ao do que as formas posolgicas correspondentes doDinitrato de isossorbida.

As respostas adversas ao uso teraputico de nitratos orgnicos so quase todas secundarias aaes sobre o sistema cardiovascular. A cefaleia comum e pode ser intensa. Em geral,diminui no decorrer de poucos dias se o tratamento for mantido e, com frequncia, pode sercontrolada ao diminuir-se a dose. Podem surgir episdios transitrios de tonteira, fraqueza eoutras manifestaes associadas hipotenso postural. A disfuno ertil constitui umproblema frequentemente observado, cujos fatores de risco acompanham os dacoronariopatia.

Outros frmacos usados na angina de peito: verapamil, diltiazem (ambos bloqueadores doscanais de clcio), atenolol, propranolol, timolol e metoprolol (antagonistas dos receptores betaadrenrgicos).

TERAPIA DA HIPERTENSO Cap. 32

A hipertenso definida, de modo convencional, como uma elevao duradoura da pressoarterial, ou seja, maior ou igual a 140 por 90mmHg.

A terapia no farmacolgica constitui um importante componente do tratamento de todos ospacientes com hipertenso. Em alguns, com hipertenso de estagio 1, a presso arterial podeser adequadamente controlada por uma combinao de perda ponderal (nos indivduos depeso), restrio do aporte de sdio, aumento do exerccio aerbico e moderao no consumode lcool.

A presso cardaca produto do debito cardaco pela resistncia vascular perifrica. Osfrmacos diminuem a presso arterial por meio de suas aes sobre a resistncia perifrica, odebito cardaco ou ambos.

Diurticos

Os diurticos exercem efeitos anti-hipertensivos quando utilizados isoladamente e aumentama eficcia de praticamente todos os outros agentes anti-hipertensivos.

Os tiazdicos constituem a classe de anti-hipertensivos utilizada com mais frequncia nos EUA.Seu mecanismo de ao basicamente bloquear o co-transportador de sdio/cloro.

Em muitos pacientes, os efeitos podem ser obtidos com uma dose de apenas 12,5mg declortalidona ou de hidroclorotiazida ao dia. Alm disso, quando utilizados como monoterapia,a dose diria mxima dos diurticos tiazdicos habitualmente no deve exceder 25mg.

A perda urinaria de potssio, pode representar um problema com o uso dos tiazdicos.

Como os efeitos diurticos e hipotensores desses agentes so acentuadamente intensificadosquando administrados em combinao, deve-se ter o cuidado de iniciar a terapia decombinao com baixas doses. A administrao de inibidores da ECA ou de antagonistas dosreceptores de angiotensina com outros agentes poupadores de potssio, ou com suplementosde potssio pode causar hiperpotassemia potencialmente perigosa em alguns pacientes.

Antagonistas dos receptores beta adrenrgicos

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Os antagonistas dos receptores beta adrenrgicos proporcionam uma terapia eficaz para todosos graus de hipertenso. Apesar das notveis diferenas observadas nas suas propriedadesfarmacocinticas, o efeito anti-hipertensivo de todos os beta bloqueadores, de duraosuficiente para permitir a sua administrao 1 ou 2 vezes/dia. As populaes que tendem aapresentar menor resposta anti-hipertensiva aos agentes beta bloqueadores incluem os

indivduos idosos e afro-americanos.

Alguns exemplos: propranolol, atenolol, metoprolol.

Antagonistas alfa 1 adrenrgicos

A disponibilidade de frmacos que bloqueiam seletivamente os receptores alfa 1 adrenrgicos,sem afetar os receptores alfa 2 adrenrgicos resultou em outro grupo de agentes anti-hipertensivos. Esta classe de frmacos no recomendada como monoterapia para pacienteshipertensos. Por conseguinte, so utilizados primariamente em associao com diurticos,beta bloqueadores e outros anti-hipertensivos.

Alguns exemplos:prazosina, terazosina, doxazosina.

MetildopaA metildopa um agente anti-hipertensivo de ao central. Trata-se de um pr-frmaco, queexerce sua ao anti-hipertensiva atravs de um metabolito ativo. Embora no passado tenhasido utilizada frequentemente como agente anti-hipertensivo, os efeitos adversossignificativos da metildopa limitam o seu uso atualmente nos EUA ao tratamento dahipertenso durante a gravidez em virtude de sua segurana nessa condio.

Agonistas alfa 2 adrenrgicos

Em virtude dos efeitos observados sobre o SNC, essa classe de frmacos no constitui aprincipal opo para monoterapia da hipertenso. O entusiasmo por esses frmacos diminuiuem decorrncia da ausncia relativa de evidencias demonstrando uma reduo no risco deeventos cardiovasculares. A sedao e a xerostomia (dificuldade de falar e comer, geralmentea boca fica seca) constituem efeitos adversos proeminentes.

Alguns exemplos:clonidina, guanabenzo, guanfacina.

ReserpinaFoi o primeiro frmaco a interferir na funo do sistema nervoso simptico em seres humanos,e o seu uso comeou na era moderna da farmacoterapia eficaz da hipertenso. Com adisponibilidade de novos frmacos que so eficazes e tolerados de modo satisfatrio, o uso dareserpina declinou, em virtude de seus efeitos colaterais no SNC. Os efeitos adversos maiscomuns consistem em sedao e incapacidade de concentrao ou de executar tarefascomplexas. Entretanto, tem havido algum interesse recente no uso da reserpina em baixasdoses, em combinao com diurticos, no tratamento da hipertenso, particularmente noindividuo idoso.

Vasodilatadores

HidralazinaFoi um dos primeiros anti-hipertensivos ativos por via oral comercializado nos EUA,entretanto, no inicio, era raramente utilizado, devido ocorrncia de taquicardia e taquifilaxia.Com a melhor compreenso das respostas cardiovasculares compensatrias que acompanhamo uso dos vasodilatadores arteriolares, a Hidralazina foi associada a agentes simpaticolticos, ea diurticos, com maior sucesso teraputico. Entretanto, seu papel no tratamento da

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hipertenso diminuiu acentuadamente em decorrncia da introduo subsequente de novasclasses de anti-hipertensivos.

A Hidralazina no mais um frmaco de primeira linha na terapia da hipertenso, em virtudede seu perfil de efeitos adverso relativamente desfavorvel. Ela deve ser utilizada com extrema

cautela em pacientes idosos e em hipertensos com coronariopatia, por causa da possibilidadede precipitar isquemia miocrdica, devido taquicardia reflexa.

Minoxidil melhor reservar o Minoxidil para o tratamento da hipertenso grave que respondeprecariamente a outras medicaes anti-hipertensivas, sobretudo em pacientes do sexomasculino com insuficincia renal. Nunca deve ser utilizado isoladamente; deve seradministrado concomitantemente com um diurtico para evitar a reteno hdrica e com umagente simpaticoltico (geralmente um antagonista dos receptores beta) para controlar osefeitos cardiovasculares dos reflexos. Os efeitos adversos do Minoxidil podem ser graves e so:reteno de sais e lquidos, efeitos cardiovasculares e hipertricose (crescimento exagerado de

pelos pelo corpo).

Nitroprusseto ou nitroprussiato de sdio um nitrovasodilatador, que atua atravs da liberao de oxido ntrico. O oxido ntrico ativa avia guanililciclase-GMP cclico resultando em vasodilatao. O Nitroprusseto de sdio utilizado primariamente no tratamento das emergncias hipertensivas. Alm disso, administrado para induzir hipotenso controlada durante a anestesia, a fim de diminuir osangramento nos procedimentos cirrgicos. Os efeitos adversos em curto prazo doNitroprusseto so decorrentes de vasodilatao excessiva, com hipotenso e suasconsequncias.

Terapia no farmacolgica da hipertenso

As abordagens no farmacolgicas para reduzir a presso arterial so geralmenteaconselhveis como conduta inicial no tratamento de pacientes cujas presses diastlicassituam-se na faixa de 90 a 95mmHg. Algumas delas so: reduo do peso corporal, restrio desdio, restrio de lcool, exerccio fsico, terapia de relaxamento e de retroalimentao,terapia com potssio, etc.

FARMACOTERAPIA DA INSUFICINCIA CARDACA CONGESTIVA Cap. 33

Insuficincia cardaca congestiva o estado fisiopatolgico em que o corao incapaz debombear sangue a uma taxa satisfatria as necessidades dos tecidos metabolizadores, ou podefaz-lo apenas a partir de uma presso de enchimento elevada.

Insuficincia cardaca um complexo de sintomas (fadiga, dispnia e congesto) relacionadoscom a perfuso inadequada dos tecidos durante esforos e muitas vezes com reteno hdrica.Sua causa primaria a incapacidade do corao de encher ou esvaziar o ventrculo esquerdodevidamente.

Entre os diurticos de ala atualmente disponveis, a furosemida, a bumetanida e a torsemidaso amplamente usadas no tratamento da insuficincia cardaca. Em virtude do risco mais altode ototoxicidade, o acido etacrnico deve ser reservado para pacientes alrgicos assulfonamidas ou que tenham apresentado nefrite intersticial aos demais frmacos.

Uma das principais caractersticas da ICC a ativao marcante do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Nos pacientes com insuficincia cardaca, as concentraes

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plasmticas de aldosterona podem aumentar at 20 vezes o nvel normal. A aldosteronaexerce uma gama de efeitos biolgicos alm da reteno de sal. E o antagonismo das aes daaldosterona, no caso a espironolactona, pode ser benfico nos pacientes com insuficinciacardaca.

O uso de vasodilatadores orais na farmacoterapia da ICC originou-se da experincia com osagentes parenterais fentolamina e Nitroprusseto em pacientes com insuficincia cardacagrave e resistncia vascular sistmica elevada. Embora diversos vasodilatadores possammelhorar os sintomas de insuficincia cardaca, mostrou-se que apenas a combinaoHidralazina-Dinitrato de isossorbida e os antagonistas do sistema renina-angiotensinaaumentam a sobrevida.

Os nitrovasodilatadores so h muito usados no tratamento da IC e permanecem entre osmedicamentos vasoativos mais amplamente usados na pratica clinica. Relaxam o musculo lisovascular e atravs da oferta de xido ntrico e resultante ativao da guanililciclase solvel.

FRMACOS ANTIARRTMICOS

Cap. 34

O tratamento com frmacos antiarrtmicos pode ter dois objetivos: a cessao de uma arritmiaem curso ou a preveno de uma arritmia.

Ocorre arritmia quando h uma perturbao de sequencia normal de iniciao e propagaodo impulso. Um defeito na iniciao do impulso pode resultar em frequncias cardacas baixas(bradiarritmias), nas quais a incapacidade do impulso em propagar-se normalmente do triopara o ventrculo resulta na omisso de batimentos ou em bloqueio cardaco, o quehabitualmente reflete uma anormalidade no nodo AV ou no sistema de His-Purkinje. Essasanormalidades podem ser causadas por frmacos ou doena cardaca estrutural; no ultimocaso, pode ser necessrio um marca-passo cardaco permanente.

Ritmos cardacos anormalmente rpidos (taquiarritmias) so problemas clnicos comuns, quepodem ser tratados com frmacos antiarrtmicos. Trs principais mecanismos subjacentes jforam identificados: a intensificao do automatismo, o automatismo desencadeado e areentrada.

Os frmacos podem tornar mais lentos os ritmos automticos, alterando qualquer um dosquatro determinantes da descarga marca-passo espontneos: aumentando o potencialdiastlico mximo, reduzindo a inclinao da fase 4, alterando o potencial limiar, ouaumentando a durao do potencial de ao. A adenosina e a acetilcolina podem aumentar opotencial diastlico mximo e os antagonistas do receptor beta adrenrgico podem diminuir ainclinao da fase 4. O bloqueio dos canais de sdio ou clcio habitualmente resulta emalterao do limiar e o bloqueio dos canais de potssio cardacos prolonga o potencial de ao.

Bloqueadores dos canais de clcio

Os principais efeitos eletrofisiolgicos resultantes do bloqueio do canal de clcio cardacoocorrem em tecidos de resposta lenta nos nodos, sinusal e AV. As dihidropiridinas, como onifedipino, usadas comumente na angina e na hipertenso, bloqueiam preferencialmente oscanais de clcio do musculo liso vascular; seus efeitos eletrofisiolgicos cardacos, como aacelerao da frequncia cardaca, resultam principalmente da ativao do reflexo simpticos,secundaria a vasodilatao perifrica.

Nas doses utilizadas clinicamente, apenas o verapamil, o diltiazem e o bepridilo bloqueiam oscanais de clcio das clulas cardacas. Esses frmacos em geral reduzem a frequncia cardaca,

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embora a hipotenso, quando notvel, possa causar ativao simptica reflexa e taquicardia. Avelocidade da conduo nodal AV diminui, de modo que o intervalo PR aumenta. O bloqueiodo nodo AV ocorre em consequncia da conduo decremental, bem como da maiorrefratariedade do nodo AV. Os ltimos efeitos formam a base das aes antiarrtmicas dosbloqueadores de canal de clcio nas arritmias reentrantes cujo circuito envolve o nodo AV,

como a taquicardia reentrante.

O principal efeito adverso do uso intravenoso do verapamil ou do diltiazem a hipotenso.

Beta bloqueadores

Os antagonistas do receptor beta adrenrgico reduzem a frequncia cardaca, diminuem asobrecarga intracelular de clcio e inibem o automatismo mediado pelas ps-despolarizaes.Incluem-se o propranolol, timolol, metoprolol e atenolol. Os efeitos adversos do bloqueiobeta incluem fadiga, broncoespasmo, hipotenso, impotncia, depresso, agravamento dainsuficincia cardaca, piora dos sintomas devidos doena vascular perifrica emascaramento dos sintomas de hipoglicemia em pacientes diabticos.

Frmacos antiarrtmicos

Podem ser includos no grupo: adenosina, amiodarona, digoxina, digitoxina, diltiazem,lidocana, procainamida, propafenona, propranolol, verapamil, etc.