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Ciclo de Atualização em Farmacologia

Farmacologia*da*Inflamação*

Dra. Andressa de Freitas Mendes Dionisio

drefreitas@usp.br

(Departamento de Farmacologia -

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/ USP)

!  Processo Inflamatório é um componente significativo de

muitas doenças encontradas na clínica;

!  Os anti-inflamatórios extensamente empregados em todos

os ramos da medicina;

!  Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e Coxibes "

Inibem as cicloxigenases;

!  Anti-inflamatórios Esteroidais;

!  Fármacos Modificadores da Doença (DMARDs);

!  Agentes biológicos

Principais Fármacos usados para Tratamento Inflamação Agentes Causais Processo Inflamatório !  Infecciosos " Bactérias, Vírus, Fungos, Parasitas;

! Trauma (Contuso e Penetrante);

!  Agentes Físicos e Químicos: Lesões Térmicas (Queimaduras

ou Congelamento), Irradiação, Substâncias Irritantes;

!  Necrose Tecidual: Isquemia " Infarto do Miocardio;

!  Corpos Estranhos (suturas, vidros, espinhos);

! Reação Auto-Imune

Inflamação é uma resposta do Organismo a lesão tecidual (Origem Física, Química, Mecânica,

Auto-Imune) ou ao Agente Infeccioso " Objetivo: Remoção do Agente Causal

Objetivo Processo Inflamatório

Resposta Protetora

Histórico !  A descrição das características Clínicas da Inflamação

remonta das antigas Culturas egípcias e gregas " 3000 anos

A.C.;

! Lesão Cutânea avermelhada, quente, inchada e dolorida "

Comparada " Chamas;

!  Escritos cuneiformes da antiga mesopotâmia os termos

"Ummu" [em fogo, inflamado] e "Napahu" [soprar, aliviar área

inflamada];

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*

Palavra*“Inflamação”*"*do*La6m*inflamma&o,)atear)fogo)

Histórico

Cornelius Celsius, Antiga Roma, Sec. I DC

Rubor et tumor cum calore et dolore

Histórico Primeira Documentação dos Sinais Cardinais da Inflamação

Documentação Redescoberta, 1443, pelo Papa Nicolas V

Histórico !  John Hunter, um cirurgião escocês, afirmou em 1794 que a

inflamação não deveria ser encarada como uma doença, mas sim como

uma reação inespecífica e benéfica do organismo às agressões;

!  Poucos Cientistas " Microscópio: tinha a reputação de ser mais um

brinquedo do que uma ferramenta para a ciência;

!  As imagens visualizadas eram consideradas difíceis de distinguir de

artefatos e por isso eram vistas com restrições.

Histórico !  Meio Século após, Rudolf Virchow "

Acreditava Firmemente no Microscópio;

!  Habitual estudo do pus sob o microscópio

" Pus continha “Corpúsculos Pus”; Pai Patologia Moderna Cellular Pathology 1858

!  D e s e nho a m ã o da obs e r v a ç ã o

microscópica: Similaridade com Leucócitos

Sangue;

!  Não definiu se leucócito: Sangue "

Pus ou Pus " Sangue

JULIUS)COHNHEIN:*Estudando*língua*sapo*"*Observou*sequência*eventos*que)deu)a)inflamação)um)novo)significado.)

Histórico !  “Pupilo” do Virchow: Utilizava membranas vivas

Transparentes (Língua Sapo) estudar no microscópio

)))))JULIUS)COHNHEIN,))1867'

Descreveu:) )Arteríolas)do)tecido) lesionado)tornaramLse)

amplas,) o) fluxo) sanguíneo) inicialmente) aumentou,) e)

então) reduziuLse,) e) eventualmente) os) leucócitos)

emigraram) do) vaso) para) o) tecido) enquanto) o) plasma))

extravasou.)

Quatro)Sinais)Cardinais)Inflamação)descritos)por)Cornelius,)Sec)I)A.D.,))poderiam)ser)explicados)em)termos)cien&ficos.)

Calor)e)Rubor:)Aumento)do)fluxo)sanguíneo;)

Edema:)Exudação)de)fluídos)e)proteínas)plasmá&cas)

Dor:)Compressão)Tecidos)

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Virchow, 1871

Perda da Função do Local Inflamado

Histórico

Virchow, 1871

Transitória*ou*man6da*e*defini6va.***Inflamação*das*cordas*vocais*"*Afonia*"*mas,*passado*uns*dias,*a*pessoa*recupera*a*voz;***Inflamação*de*uma*ar6culação*(Artrite*Reumatoide)*pode*levar*à*perda*defini6va*da*função*dessa*ar6culação.***

Sinais*Cardinais*da*Inflamação*

Cohem:)Leucócitos)emigravam,)mas)não)sabia)exatamente)qual)era)a)função)destas)células.)) Qual*a*Função*da*Migração*dos*Leucócitos*no*

Processo*Inflamatório* ?

Zoologista*Russo*"*Mudado*para*Sicília,*para*escapar*dos*tulmutos*que*ocorriam*em*sua*nação*natal;****Desempregado,*e*o*mar*era*uma*fonte*generosa*para*o*estudo*em*microscópio;***1880,*ele*descobriu*e*nomeu*a*fagocitose,*estudando*o*des6no*de*parYculas*carmim*introduzidos*na*mesoderme*dos*invertebrados*transparentes)

Observando*células*de*uma*larva*de*estrela[do[mar*"*Metchnikoff*percebeu*que*Fagocitose*poderia*ser*um*mecanismo*protetor*do*organismo;****Para*testar*tal*idéia:*Espetou*acúleo*Roseira*na*larva*de*estrela[do[mar*"*No*dia*seguinte*encontrou*o*acúleo*cercado*de*células*amebóides*"*Indicava*resposta*aquele*esYmulo*estranho;*

Ilya*Metcnikoff*'

Zoologista:*mas*quando*teve*contato*com*os*achados*de*Cohnheims*na*inflamação*e*diapedese*ele*rapidamente*fez*um*link:**

Propósito*da*inflamação*era*entregar*os*fagócitos*ao*sí6o*de*injúria.**

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The*Nobel*Prize*in*Physiology*or*Medicine*1908'

Ilya*Ilyich*Mechnikov'

Organismo exposto a milhões de Microorganismos " Muitos Patogênicos " Organismos Hígidos Doenças Infecciosas Raramente Ocorrem " Eficientemente controlados pelos

mecanismos de defesa do sistema imune inato - 1ª Linha de Defesa;

Ativação Resposta Inata ocorre imediatamente após lesão

ou infecção " Inespecífica e Rápida " Abrange elementos vasculares e celulares

Processo Inflamatório Agudo

Barreiras Corporais

RESPOSTA INFLAMATÓRIA AGUDA

Conter o agente agressor Como as Células Reconhecem a Presença dos Microorganismos e Inflamação é Desencadeada???

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Reconhecimento Microorganismo ocorre " PAMPS: Padrões Moleculares Associados a Patógenos –

Estruturas constitutivamente expressas na superfície

Imunidade Inata: PAMPs " Reconhecidos Receptores Reconhecimento de Padrões: TLRs

Resposta Inflamatória Aguda– Fase Vascular

Modificado de Jose C. Alves-Filho, Andressa de Freitas, SHOCK, Vol. 30, Supplement 1, pp. 3Y9, 2008

Processo Inflamatório Inicia-se com Reconhecimento do Agente Agressor

Citocinas, Quimiocinas " Prostaglandinas

VASODILATAÇÃO: Rubor e Calor

Prostaglandinas: Produzidas Início Processo Inflamatório " Vasodilatação (# Fluxo Sanguíneo) " Permite influxo de

Mediadores Inflamatórios e Potencializa os efeitos vasculares Histamina e Bradicinina

TLR

Histamina,*Serotonina:*Promovem*Vasodilatação*($*Fluxo*Sanguíneo)*"*Primeiro*Passo*Resposta*Inflamatória*–*Efeito*Imediato*'

Rompimento*Físico**Membrana*Mastócitos*

Resposta Inflamatória Aguda– Fase Vascular

Bradicininina, Histamina, Serotonina: Promovem Vasodilatação (dilata arteríolas) e Aumento Permeabilidade Vascular (Contrai Células

Endoteliais)

Saída Plasma dos Vasos Acompanhado de Proteínas (Exsudado) " EDEMA;

# Permeabilidade Capilares e Vênulas Pós-Capilares

Edema:*Contribui*com*Dor*"*#*Pressão*nos*Tecidos*

Modificado de Jose C. Alves-Filho, Andressa de Freitas, SHOCK, Vol. 30, Supplement 1, pp. 3Y9, 2008

Resposta Inflamatória Aguda – Fase Vascular

!  Saída Plasma e Proteínas do Vaso: % Fluxo Sanguíneo "

Estase Circulatória;

!  Permite que os Neutrófilos sofram processo de marginação

Vaso Sanguíneo para que inicie a fase Celular da Resposta

Inflamatória;

Resposta Inflamatória Aguda– Fase Celular

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Rolamento " Mediado Selectinas 1° Passo Recrutamento de Neutrófilos

Cons6tu6vamente*no*interior*Células*endoteliais*"*PAF,*LTB4,*TNF[α*e*IL[1*β*"*Redistribuição*P[selec6na*na*superlcie*celular*em*poucos*

minutos.*

Não é Constitutiva " Mediadores Inflamatórios Induzem Expressão

Ligante*Selec6nas*endoteliais*

Rolamento

!  Rolamento Mediado Ligações Reversívies " Ligações

Baixa Afinidade (Embora Específicas) " Favorece Redução

Velocidade Neutrófilo Vaso Sanguíneo " Prepara Neutrófilo

para Adesão

Adesão Neutrófilos

Ausência Inflamação

%  Expressão*Cons6tu6va*Endotélio*não*a6vado*"*Quimiocinas*e*Citocinas:*$*Expressão*

Adesão

!  Afinidade aumentada das moléculas de integrinas nos leucócitos

ativados, combinada a uma maior expressão das moléculas de

imunoglobulina " Resulta em uma firme adesão entre estes, com

consequente interrupção do rolamento leucocitário.

Resposta Inflamatória Aguda– Fase Celular

Espécies reativas de oxigênio, mieloperoxidase, Defensina, lisozimas, elastases, catepsinas, Hidrolases ácidas, colagenases e lactoferrinas

Evita lesão Tecidual, Anti-inflamatória e fatores crescimento" Retorno da Homeostase

Mediadores Envolvidos – Fase Vascular

VASODILATAÇÃO'

Prostaglandinas*–*Inflamação,*Dor*e*Febre*

Óxido*Nítrico*

Histamina,*Serotonina,*Bradicinina*

AUMENTO*DA*PERMEABILIDADE*

VASCULAR*

Histamina,*Serotonina*

Bradicinina*

Componentes*do*Complemento*

Leucotrienos*C4,*D4,*E4*

PAF*

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Mediadores Envolvidos – Fase Celular

ATIVAÇÃO*CELULAR*

(Endotélio/*Neutrófilos)*

QUIMIOTAXIA*

C3a,*C5a*

Leukotrieno*B4*

Produtos*Bacterianos*

Citocinas*(IL[8)*

Quimiocinas*

PAF*

MICROSCOPIA*INTRAVITAL*

Anestesiado*

Andressa de Freitas e Daniela Dal- Secco. Laboratório de Inflamação e Dor do Departamento de Farmacologia – FMRP-USP

Controle 4 horas após administração

Estímulo Inflamatório

A mobilização adequada e em tempo hábil dos leucócitos da microcirculação para o sítio

inflamatório é uma estratégia fundamental de defesa do organismo contra as infecções.

Resposta Inflamatória

of August 4, 2014.This information is current as

Control Polymicrobial SepsisIL-17 Receptor Signaling Is Required to

Fernando Q. Cunha and Bernhard RyffelThomas Secher, Henrique P. Lemos, Fabiane Sônego, Andressa Freitas, José C. Alves-Filho, Tatiana Victoni,

http://www.jimmunol.org/content/182/12/7846doi: 10.4049/jimmunol.0803039

2009; 182:7846-7854; ;J Immunol

Referenceshttp://www.jimmunol.org/content/182/12/7846.full#ref-list-1

, 36 of which you can access for free at: cites 71 articlesThis article

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Modelo experimental de Sepse Polimicrobiana

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Animais deficientes do receptor da citocina IL-17 são mais susceptíveis à infecção

Freitas et al., 2009

Animais deficientes do receptor da citocina IL-17 são mais susceptíveis à infecção

Freitas et al., 2009

No*entanto,*na*ausência*foco*infeccioso,*a*presença*do*processo*inflamatório*contribui*para*o*estabelecimento*de*lesão*6ssular*e*

subsequente*disfunção*de*órgãos*(Quinto*Sinal*Cardinal*da*Inflamação)**

Resposta Inflamatória Resumindo

INFLAMAÇÃO*AGUDA*

A6vação*de*Células*Residentes*

Mediadores*Inflamatórios*

ESTÍMULO*Mecânico*

Físico*

Químico*

Biológico*

Resposta*Vascular*Resposta*Celular*

Mecanismos*Inatos*

!  Segundo componente da resposta inflamatória;

!  Específica e Adquirida " Potencializa a Resposta Inata e é altamente específica para o agente invasor;

!  Principais Células Envolvidas: Linfócitos;

Resposta*Imune*Adapta6va* Fases Indutora e Efetora da Ativação Linfocitária

Fagocitam' Processam'

MHCII*

MHCI*

Apresentam''Frag'Proteícos''

Naives'

Naives'

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Apresentação*Ag*"*A6vação*Células*T*

A6vada*Receptor*IL[2*

IL[2*

Formação*

Proliferação*

IL[2*

C.*Precursora*Nova**Diferenciação*

IL[2*

Diferenciação*Proliferação**

TNF[α,*IL[2,*IFN[γ#

Esclerose*Múl6pla,*Artrite*Reumatoide,*Rejeição*Transplantes*

A6vação*

TNF[a,*IL[1,**$Fagocitose, Degradação

TGF[β,*IL[6,*IL[21*

Diferenciação*Proliferação**

IL[17,*IL[22#

Esclerose*Múl6pla,*Artrite*Reumatoide*

Resposta*a*Infecções*IL[17:*Recrutamento*NΦ*

TGF[β*e*IL[10*

Limitam e Inibem desenvolvimento resposta Imune " Previnem auto-imunidade, % Resposta Inflamatória, $ riscos infecções

TGF[β*e*IL[10*

IL[4*IL[4,*IL[5,*Il[10,*IL[13,*TGF[β#

Citocinas*Th2*

A6vação

Plasmócitos

Ab*

IL[4*

Citocinas*IL[4,*IL[5*

Diferenciação*e*A6vação*

Eosinófilos*

Asma,*Alergia*

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MHCI* Naives'

Apresentação*Ag**"*A6vação*Células*T*

A6vada*Receptor*IL[2*

IL[2*

Células*T*Citotóxicas*"*Destruir*Células*Infectadas*por*Vírus*

!  Resposta Inflamatória Aguda: Agente Infeccioso, Trauma, Agentes Físicos e Químicos, Necrose Tecidual, Corpos Estranhos, Reação Auto-imune " Remoção agente causal;

!  Ativação Resposta Imune Inata;

!  Fase Vascular: Vasodilatação e $ Permeabilidade e Fase Celular: Recrutamento Neutrófilos;

!  Sinais Cardinais: Calor, Rubor, Edema, Dor e Perda Função;

Resumindo*

! Segundo componente da resposta inflamatória (Resposta Adaptativa);

! Específica e Adquirida " Potencializa a Resposta Inata e é altamente específica para o agente invasor;

!  Principais Células Envolvidas: Linfócitos;

!  Importante Papel Doenças: Artrite Reumatoide, Esclerose Múltipla, Rejeição a Transplantes.

Resumindo* Referências Bibliográficas

7ªed. 2011'

2ªed. 2009' H. Richard Adams

8ªedição'

Golan

12ªed. 2012'