Fases pré clínica e clínica no desenvolvimento de medicamentos
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AULA 1Fases Pré-Clínica e Clínica do
desenvolvimento de um medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza
Economia e Gestão da Saúde II
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Visão Geral do Desenvolvimento de um Medicamento
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Pré-Clínica
Teste das substâncias em laboratórios e animais deexperimentação
Precede os testes em seres humanos
Verifica como a substância se comporta no organismo
Segue normas de proteção aos animais
Eliminação de > 90% dos compostos estudados nesta fase
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Ensaios pré-clínicos Onde se situam no desenvolvimento de um medicamento
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fases de desenvolvimento de um medicamento
Ensaios laboratoriais (in-vitro)
Aula 1 – Pesquisa de novos compostos potencialmente ativos
Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
Investigação realizada em animais de experimentação
Definição do perfil farmacológico
Definição do perfil toxicológico (efeitos colaterais, carcinogenia, etc.)
Demonstração de segurança
Avaliação processos farmacocinéticos
Estudos de pré-formulação e formulação
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritabilidade a produtos químicos e cosméticos
http://www.narcissus.com.br/servicos_testespreclinicos.php
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Teste pré-clínico in vitro para avaliar irritação ocular
O ensaio é baseado na
medida da opacidade e
da permeabilidade da
córnea de bezerro após
o contato com o
produto teste.
VIEIRA, M. S et al
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Animais de experimentação
1790 as primeiras utilizações
Fonte: Centro de Criação de Animais de
Laboratório/Fiocruz.
Camundongos, Ratos e Hamsters
90% de todas as pesquisas
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Animais de Experimentação Legislação Brasileira
1934 – Primeira Legislação
1978 – Normas para práticas didático científicas
2008 – Lei nº 11.794/08 (Lei Arouca)
Cria o CONCEA (Conselho Nacional de Controle de Experimentação Animal) e torna obrigatória a constituição das CEAUs (Comissões de Ética no Uso de Animais) em instituições com atividades de ensino ou pesquisa com animais.
(MIZIARA et al., 2012)
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Animais de experimentação
Mitos em testes de animais:
1 – Não existem leis e regulamentações sobre pesquisa em animais
2 – Modelos de computadores podem substituir os testes em animais (eles complementam)
3 – Cães, gatos e macacos são usados mais que qualquer outro animal em pesquisa (< 1%)
4 – Animais perdidos são vendidos para centros de pesquisa (não tem procedência)
5 – Não existem centros clandestinos de testes em animais
6 – Animais são mal tratados e mal cuidados
7 – Faz testes sem critérios
8 – Humanos são utilizados nesta fase
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Boas Práticas em Experimentação animal
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Centros de Pesquisa com experimentação animal
Modelos mais adequados para experimentações de umcomposto
Variáveis altamente controladas
Animais com linhagens próprias para pesquisas específicas
Animais com procedência
Ativistas invadem o Instituto Royal
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Centros de Pesquisa com experimentação animal
Instituto Royal
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Passado e presente dos estudos pré-clínicos
Início do século XX e avanços daindústria farmacêutica:
Experimentações em humanos e animais
Sem regulamentações sobre os experimentos e aumento destes durante a 2º guerra mundial
Criação do Código de Nuremberg
Estabeleceu que nenhum composto poderia ser testado em seres humanos sem antes passar por uma série de estudos em animais.
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Vídeo Código de Nuremberg
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Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
Condução de estudos não clínicos de segurança
durante o desenvolvimento de medicamentos
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Estudos toxicológicos e segurança farmacológica
Principais características avaliadas:
Vias de administração
Seleção e determinação da dosagem
Parâmetros clínicos
Mortalidade, sinais clínicos, variações no peso e consumo de ração eágua, patologia clínica, duração e reversibilidade da toxicidade,investigações anátomo e histopatológicas.
Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
Potencial de causar mutações gênicas, alterações cromossômicas ou alterações carcinogênicas
Impacto da substância no local de aplicação
Potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância teste nos diversos sistemas do organismo
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Parâmetros farmacocinéticos do LASSBio-596 após administração de 10 mg/kg a ratos Wistar
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Análisehistopatológica do estudo de toxicidade
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Estudos de eficácia de uma substância
Teste placa quente para testes de substâncias frente a analgesia
Assista este vídeo em: https://goo.gl/Ks0Yjf
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Ensaios pré-clínicos (in-vivo)
Estudos de pré-formulação
Possibilidade de produção em grande escala
Custos de produção?
Solubilidade ?
Adequação do veículo ?
Estabilidade?
Concentrações / doses ?
Vias de administração?
Significado de resultados positivos e negativos ?
Conhecimento do(a) modelo/técnica?
Fase Clínica do desenvolvimento de
um medicamento
Prof. Herbert Cristian de Souza
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento
A fase clínica é a fase de testes em seres humanos.
Descobrir ou verificar:
Efeitos clínicos e farmacológicos (farmacocinéticos ou farmacodinâmicos)
Efeitos indesejáveis
É composta por quatro etapas sucessivas
Fase Clínica I
Fase Clínica II
Fase Clínica III
Fase Clínica IV
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Fase Clínica do desenvolvimento de um medicamento
Características da fase clínica:
São conduzidos de forma sequencial e de acordo com objetivos bem definidos.
Cada fase tem por base os resultados da fase anterior
A segurança dos doentes não deve ser colocada em risco
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Fase Clínica I
Primeiros estudos em seres humanos:
20 a 80 voluntários saudáveis
Visa a segurança: estabelece evolução preliminar de segurança
Resultados criam um perfil farmacocinético
Análise preliminar do metabolismo e biodisponibilidade do fármaco
Quando possível um perfil farmacodinâmico
Voluntários
São saudáveis
Em alguns casos:
Podem ser conduzidos em doentes com patologias graves tais comodoença oncológica ou SIDA.
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Fase Clínica I
Objetivos da Fase I
Tolerância em voluntários saudáveis
Maior dose tolerável
Menor dose efetiva
Relação dose/efeito
Duração do efeito
Efeitos colaterais
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Fase Clínica II
Quantidade
70 a 200 (até 500) geralmente doentes
Selecionados por critérios rigorosos
Uso de diferentes formulações e formas farmacêuticas
Objetivos da Fase II
Indicação da eficácia
Confirmação da segurança (toxicidade)
Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações
Avalia a dose e a frequência de administração para os ensaios de Fase III.
Estabelece as relações dose-resposta
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
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Fase Clínica III
Estudos Internacionais acima 800 pacientes
Multicentros com diferentes populações de pacientes para demonstrar eficácia e segurança.
Compara-se o novo com o existente
Estudos randomizados
Divididos em dois grupos
Grupo controle - recebe o tratamento padrão
Grupo investigacional - recebe a nova medicação
Combinação de substâncias
Pode haver a combinação de dois medicamentos
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Fase Clínica III
Visa o estabelecimento do perfil terapêutico:
Indicações
Dose e via de administração
Contra-indicações
Efeitos colaterais
Medidas de precaução
Interações clinicamente relevantes (idade, peso, sexo, etc.)
Demonstração de vantagem terapêutica
Novo fármaco frente aos de escolha
Estratégias de Farmacoeconomia
Definição de preços, distribuição, publicações, etc.
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Fase IV (Farmacovigilância)
São pesquisas realizadas depois da sua comercialização
Objetivos
Restabelecer o valor terapêutico
Identificar o surgimento de novas reações adversas
Confirmação da frequência de surgimento das reações já conhecidas
Avaliar as estratégias de tratamento
Aspectos mercadológicos
Estudos de suporte ao marketing
Estudos adicionais comparativos com produtos competidores
Novas formulações (palatabilidade, facilidade de ingestão)
EGS II – Prof. Herbert Cristian de Souza
Rede de Hospitais Sentinela
Rede Sentinela funciona como observatório no âmbitodos serviços para o gerenciamento de riscos à saúde, ematuação conjunta e efetiva com o Sistema Nacional deVigilância Sanitária (SNVS).
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Referências
Rocco, P. R. M. LASSBio-596: da Descoberta aos Ensaios Pré-clínicos. Rev. Virtual Quim.|Vol 2| |No. 1| |10-27
PORTAL DOS FÁRMACOS - Observatório de mídia do INCT-INOFAR. http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/videos.html. Acessado em 10 de abril de 2015.
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia para a condução de estudos nãoclínicos de toxicologia e segurança farmacológica necessários ao desenvolvimento demedicamentos. Disponível em: http://migre.me/rDal9. Acesso em 10 de abril de 2015.
ANDRADE, A., PINTO, SC., and OLIVEIRA, RS., orgs. Animais de Laboratório: criação eexperimentação [online]. Rio de Janeiro: Editora FIOCRUZ, 2002. 388 p.
MIZIARA, Ivan Dieb et al . Ética da pesquisa em modelos animais. Braz. j.otorhinolaryngol., São Paulo , v. 78, n. 2, p. 128-131, Apr. 2012 . Disponível em:http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1808-86942012000200020&lng=en&nrm=iso. access on 26 Sept. 2015.
ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Guia de Estabilidade de ProdutosCosméticos, Brasília, 2004.
VIEIRA, M. S et al. Avaliação da irritação ocular do 4NC: livre e lipossoma por métodoalternativo ao uso de animais. Disponível em:http://www.sbpcnet.org.br/livro/63ra/conpeex/doutorado/trabalhos-doutorado/doutorado-marcelo-sousa.pdf