Fatores Etiológicos Genéticos da Esquizofrenia: Revisão · Mais declaro que todas as frases que...
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2012/2013 Eduardo Miguel Gomes Pereira Fatores Etiológicos Genéticos da Esquizofrenia: Revisão março, 2013
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2012/2013
Eduardo Miguel Gomes Pereira
Fatores Etiológicos Genéticos da
Esquizofrenia: Revisão
março, 2013
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Psiquiatria e Saúde Mental
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Dra. Raquel Correia
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
Arquivos de Medicina
Eduardo Miguel Gomes Pereira
Fatores Etiológicos Genéticos da
Esquizofrenia: Revisão
março, 2013
Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, Eduardo Miguel Gomes Pereira, abaixo assinado, nº mecanográfico 200706152, estudante do 6º
ano do Mestrado Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro
ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2013
Assinatura:
Projeto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
Nome: Eduardo Miguel Gomes Pereira
Email: [email protected]
Título da Monografia:
Fatores Etiológicos Genéticos da Esquizofrenia: Revisão
Orientador:
Raquel Alexandra da Silva Correia
Ano de conclusão: 2013
Designação da área do projeto:
Psiquiatria e Saúde Mental
É autorizada a reprodução integral desta Monografia para efeitos de investigação e de divulgação
pedagógica, em programas e projetos coordenados pela FMUP.
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, 20/03/2013
Assinatura:
1
Título
Fatores Etiológicos Genéticos da Esquizofrenia: Revisão
Título Abreviado
Etiologia Genética da Esquizofrenia
Autor
Pereira, Eduardo
Filiação do Autor
Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Contactos
Alameda Prof. Hernâni Monteiro, 4200 – 319 Porto, Portugal
Telm: 911159096
E-mail: [email protected]
Contagens de Palavras
Resumo: 172
Abstract: 170
Texto Principal: 4935
Agradecimentos
À Dra. Raquel Correia, por toda a colaboração, incentivo, apoio e disponibilidade demonstrados.
2
Resumo
A esquizofrenia é uma doença psiquiátrica grave, prevalente na população mundial, que causa
grande morbilidade aos doentes e pessoas que com eles convivem. A genética parece ter um papel
fundamental na sua etiologia, embora o conhecimento neste campo seja ainda escasso. No entanto,
têm surgido nos últimos anos métodos de estudo e pesquisa do genoma que trouxeram novas
revelações, principalmente os Genome-wide Association Studies e os estudos de Copy Number
Variations. Nesse sentido, parece agora seguro que tanto variantes genéticas comuns na população
como variantes raras de alta penetrância contribuem para o desenvolvimento de esquizofrenia. Mais
recentemente, a abordagem endofenotípica e o estudo da epigenética abriram também novas portas
para um melhor conhecimento da etiologia doença e de possíveis aplicações terapêuticas. É objetivo
deste trabalho fazer uma revisão relativa aos fatores etiológicos genéticos da esquizofrenia, focando
sobretudo as descobertas e métodos de estudos mais importantes nos últimos anos e tentando fornecer
uma perspetiva geral sobre aquilo que se sabe até ao momento e os caminhos que poderão ser seguidos
no futuro.
Palavras-chave: esquizofrenia; etiologia; factores etiológicos; genética; gene
Abstract
Schizophrenia is a major psychiatric disorder, frequent in population worldwide, and causes
great morbidity in patients and in people related to them. Genetics seem to have a fundamental role in
its etiology, although the knowledge in this field is still limited. However, in the past few years, new
study and research methods have brought new information, mainly the Genome-wide Association
Studies and the Copy Number Variations studies. Keeping that in mind seems safe to say that both
common variants and rare highly penetrant variants contribute to the development of schizophrenia.
More recently, the endophenotypic approach and the study of epigenetics have also given some new
looks into the knowledge of the etiology of the disease and its potential therapeutic applications. The
aim of this work is to review the schizophrenia etiological factors, essentially focusing on the most
3
important outcomes and methods in the past few years, in order to present a general overview of what
is, so far, already known and the future roads to take in the future.
Key-words: schizophrenia; etiology; etiological factors; genetics; gene
4
Introdução
A esquizofrenia é uma doença mental grave, caracterizada fundamentalmente por sintomas
como delírios, alucinações, défice volitivo, embotamento afetivo ou défices de aprendizagem e
memória. O seu curso é crónico e frequentemente os doentes não respondem satisfatoriamente à
terapêutica, causando alterações profundas na vida dos mesmos, dos seus familiares e de todas as
pessoas que com eles se relacionam.
A prevalência da esquizofrenia é cerca de 1% na generalidade da população mundial e a sua
incidência é de cerca de 0,2/1000 por ano. O pico de incidência da manifestação dos primeiros
sintomas e consequente diagnóstico é entre os 15 e os 24 anos, embora este tenha tendência a ser mais
tardio no sexo feminino. Os indivíduos do sexo masculino têm um risco 30 a 40% maior de
desenvolver a doença ao longo da vida, estando também sujeitos às formas mais severas da doença (1).
Sendo esta uma doença tão severa e prevalente em todo o mundo, seria de esperar que
existisse maior e melhor informação relativa a uma associação clara entre a doença e os fatores
etiológicos responsáveis pelo seu desenvolvimento. No entanto, muito pouco se sabe ainda sobre este
tema, embora pareça ser consensual a presença de um componente ambiental e de um componente
genético na sua etiologia.
Ao longo das últimas décadas, diversos estudos têm-se debruçado sobre este tema e têm sido
documentadas a forte base genética e a hereditariedade da doença. Vários estudos de gémeos relataram
uma concordância muito mais significativa entre gémeos monozigóticos do que em gémeos
dizigóticos (2). Para além disto, uma meta-análise de 12 estudos de gémeos estabeleceu uma
heritabilidade de cerca de 81% para a esquizofrenia, o que é muito sugestivo da existência de uma
grande carga genética na etiologia da doença (3). De facto, os estudos feitos nos últimos anos têm
revelado associações entre dezenas de genes/loci e o desenvolvimento de esquizofrenia, o que sugere
uma natureza poligénica para a doença. Por outro lado, tem surgido também evidência de que poderão
existir alterações genéticas raras e com um efeito suficientemente forte para, por si só, causarem o
desenvolvimento de esquizofrenia.
5
Dois objetivos fundamentais têm sido definidos para a investigação da genética da
esquizofrenia: em primeiro lugar, desenvolver uma base de dados completa de loci, genes ou mesmo
vias de sinalização que confiram risco ou proteção para o desenvolvimento de esquizofrenia,
alcançando assim o segundo objetivo que se prende com a necessidade de reduzir a incidência,
morbilidade e mortalidade da doença, por exemplo através da descoberta de novos alvos terapêuticos
(4).
A investigação nesta área tem sido feita de avanços e recuos, existindo muitas vezes resultados
contraditórios que dificultam o estabelecimento de fatores etiológicos genéticos consolidados para o
desenvolvimento de esquizofrenia, tornando-se assim fundamental sistematizar a informação
disponível.
Nesse sentido, é objetivo deste trabalho rever os resultados mais relevantes dos últimos anos
relativos à componente etiológica genética da esquizofrenia, abordando também as técnicas utilizadas
com esse propósito.
6
Material e Métodos
Para a elaboração deste artigo foi realizada uma pesquisa segundo a query [Schizophrenia
AND (“etiology” OR “etiological factors”) AND (“gene” OR “genetics”)] na base de dados Medline
utilizando o motor de busca Pubmed. Os resultados foram limitados a artigos com abstract disponível,
full-text disponível, data de publicação entre 20/10/2010 e 20/10/2012, em Inglês ou Português e a
estudos relativos a Humanos.
Desta pesquisa foram obtidos 196 resultados, dos quais foram descartados 40 por ter sido
impossível a obtenção dos respetivos full-texts. Dos 156 artigos disponíveis, foram ainda excluídos 87
após leitura dos abstracts, por não serem pertinentes para a realização deste trabalho. Assim, foram
analisados um total de 69 artigos dos 196 obtidos através da pesquisa inicialmente descrita, sendo que
desses foram eliminados 36 por, após leitura dos full-texts, não terem sido considerados relevantes
para esta revisão.
Foram ainda incluídos na realização deste estudo 30 artigos que não foram encontrados
através da pesquisa inicial, uma vez que foram considerados importantes para o trabalho a realizar,
tendo em conta descobertas inovadoras e/ou a sua relevância na área em estudo.
Assim, foram ao todo incluídos nesta revisão 63 artigos.
Foi ainda utilizado como referência bibliográfica um livro, para recolha de informação relativa
a dados epidemiológicos.
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Common Disease Common Variant vs. Common Disease Rare Variant
A aplicação do modelo “common-disease-common-variant” (CDCV) à esquizofrenia
pressupõe que cada caso é causado por múltiplas variantes genéticas herdadas e comuns na população.
Cada uma destas variantes, individualmente, contribuirá pouco para a suscetibilidade à doença. No
entanto, em conjunto, provocarão patologia após atingimento de um determinado limite, assumindo-se
a doença em questão como poligénica (5).
No caso particular da esquizofrenia, a evidência mais forte e mais precoce de que esta se
tratará de uma doença poligénica é o facto de o risco entre familiares decrescer mais do que 2 vezes
por cada grau de parentesco. Uma diminuição de risco de 2 vezes seria de esperar se todos os casos
seguissem um modelo de hereditariedade mendeliano, ou seja, de um único gene dominante (6).
Neste modelo, assumiram particular importância os Genome-wide Association Studies
(GWAS) esperando-se que estes pudessem mapear eficazmente os loci comuns relacionados com a
doença. Isto verificou-se para várias doenças mas, no que à etiologia genética da esquizofrenia diz
respeito, as descobertas através deste método foram menos significativas que o esperado, uma vez que,
apesar de alguns achados importantes, globalmente houve pouca replicação dos resultados encontrados
entre os vários estudos. As duas explicações propostas para este facto prendem-se, em primeiro lugar,
com a possibilidade do tamanho destes alelos comuns ser demasiado diminuto para que possam ser
detectados pelos métodos disponíveis actualmente e, em segundo lugar, com a hipótese das variantes
em questão serem afinal demasiado raras para poderem ser encaixadas nesta teoria (7).
Por outro lado, o modelo “common-disease-rare-variant” (CDRV) sugere que cada caso é
provocado por uma única variante rara e que estas variantes podem ocorrer em diferentes genes em
diferentes famílias ou indivíduos. Assim, o risco genético da doença provirá de alterações genéticas
extremamente raras e de alta penetrância, que fazem com que a doença seja mantida na população
apesar da selecção negativa (7). Neste contexto, assumem particular destaque os estudos de Copy
Number Variations (CNVs) e também de Mutações De Novo, que procuram investigar estes alelos de
alto risco e de frequência rara (6). Este modelo corresponde a uma visão mais recente acerca da
8
etiologia da esquizofrenia, sendo que estudos de CNVs têm sido bem-sucedidos e têm incentivado
novas investigações nesse sentido.
Tanto variantes comuns (frequência >5% na população geral e pequeno efeito
individualmente), como variantes raras (grande efeito individualmente) têm sido identificadas, levando
a grande especulação acerca da contribuição relativa destas diferentes classes de risco genético e da
sua potencial interação. Assim, a etiologia genética da esquizofrenia deverá estar relacionada com
ambas as hipóteses, sendo para já uma incógnita qual delas terá um papel mais preponderante. No
entanto, em conjunto, estas variantes representam apenas uma modesta proporção do total de
heritabilidade da doença, sendo que, em ambos os modelos, interações com fatores ambientais estarão
provavelmente envolvidas e isso também deverá ser tido consideração no estudo da etiologia da
esquizofrenia (5).
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Estudos de Linkage
Um estudo de linkage é um teste estatístico que, através de um ou mais eventos recombinantes
de famílias, testa se uma região cromossómica está ligada a um fenótipo específico. Estes estudos
geralmente consistem na avaliação de famílias relativamente grandes em que determinada doença
afeta indivíduos em várias gerações. O objetivo passa por identificar um marcador genético
consistentemente herdado pelos elementos da família que apresentam a doença mas que não seja
encontrado nos familiares que não a manifestam. O seu uso extensivo permitiu a descoberta de um
largo número de genes e loci para várias doenças hereditárias (2).
Apesar de estes estudos terem sido aplicados em larga escala no estudo da esquizofrenia,
poucos foram os resultados replicados subsequentemente. De entre aqueles que se estabeleceram com
maior firmeza destacam-se a associação da doença com os genes NRG1 e DTNBP1 (2, 8, 9).
Ainda assim, uma das principais descobertas dos estudos de linkage foi o gene DISC-1, um
dos genes mais unanimemente associados à esquizofrenia atualmente. A sua região cromossómica foi
relacionada com a doença pela primeira vez em dois estudos de linkage finlandeses, que, no entanto,
não identificaram diretamente o DISC-1 como fazendo parte desta associação (10, 11). Poucos anos
depois esta descoberta foi confirmada por um novo estudo de linkage numa família escocesa, que já
descreveu concretamente o gene DISC-1 como estando implicado na etiologia da esquizofrenia (12).
Desde então muitos trabalhos de investigação confirmaram esta hipótese, inclusive em termos
biológicos, uma vez que o DISC-1 aparenta ter um papel muito importante em várias etapas do
neurodesenvolvimento. Deste modo, o papel do gene DISC-1 na esquizofrenia apresenta-se como uma
das mais fortes associações descritas entre um gene e a doença (2, 13, 14).
Estes foram os primeiros estudos consistentemente dedicados à pesquisa da etiologia genética
da esquizofrenia e, apesar de algumas descobertas pontuais importantes, o seu contributo em termos
gerais foi escasso. Por esta razão, nos últimos anos, estes estudos têm sido progressivamente
abandonados, dando lugar a métodos mais eficazes e promissores.
10
Estudos de Associação
Os estudos de associação foram, desde muito cedo, um dos principais focos na investigação da
genética da esquizofrenia. Atualmente, continua a ser realizado um grande número de ensaios deste
tipo. Estes trabalhos consistem na avaliação da frequência de determinadas variações genéticas em
grupos de casos e controlos para genes/loci que, em regra, são selecionados utilizando hipóteses
previamente estabelecidas por outros estudos (genes posicionais) ou pelo facto de fazerem parte de
vias potencialmente envolvidas na etiologia da doença (genes funcionais). No entanto, apesar da sua
prática em larga escala na área da esquizofrenia, os resultados dos estudos de associação acabaram por
se revelar, na maior parte dos casos, isolados e carentes de replicação consistente, o que poderá ser
resultado de uma abordagem a variantes erradas dos genes estudados (4).
Apesar disto, foi possível estabelecer algumas associações interessantes. Analisando os
resultados obtidos nos últimos anos, é curioso reparar na existência de várias associações entre genes
relacionados com o sistema imunológico ao desenvolvimento de esquizofrenia. Nomeadamente, os
genes CSMD1 (referido também em Genome-Wide Association Studies) e CSMD2 (importantes na
cascata do complemento), e IL10 e IL1 (que codificam citocinas inflamatórias) cuja associação ao
desenvolvimento de esquizofrenia em diferentes populações foi estabelecida com sucesso (15-17).
Estes achados apoiam a suspeita levantada por vários estudos de que a inflamação e alterações no
sistema imunológico poderão ter um papel importante na etiologia da esquizofrenia.
Noutro sentido, também genes importantes da via dopaminérgica cerebral têm sido associados
ao desenvolvimento de esquizofrenia. Nos últimos anos, dois estudos relacionaram, respetivamente,
polimorfismos nos genes MAOA e MAOB (que codificam, respetivamente, as enzimas MAO-A e
MAO-B) e polimorfismos no gene DRD2 (responsável pela transcrição de um dos recetores da
dopamina) com o risco de esquizofrenia (18, 19). Acredita-se que a via dopaminérgica tenha um papel
muito importante na etiologia da esquizofrenia, hipótese sustentada por estes resultados.
Outras associações com a esquizofrenia estabelecidas através deste método incluem os genes
referidos na Tabela 1.
11
Apesar destes estudos prevalecerem como um importante método de investigação, várias são
as suas limitações, como já referido, pelo que têm vindo a perder relevância, dando lugar a novos
estudos com maior abrangência do genoma e maior eficácia na deteção de genes/loci.
12
Genome-Wide Association Studies
Os GWAS têm sido a abordagem genética mais utilizada na última década. Os princípios que
a sustentam são simples: estudos casos-controlos que comparam a frequência dos alelos ao longo do
genoma entre os dois grupos. Nestes estudos, poucos loci demonstraram associação significativa com
um risco aumentado de esquizofrenia. Na realidade, não houve evidência suficiente para realizar
associações claras entre os vários estudos (6). Se, por um lado, estes resultados podem aparentar um
fracasso na pesquisa de associações entre loci e desenvolvimento de esquizofrenia, a verdade é que
pode ser encaixados no modelo CDCV, já que o mesmo postula que as variantes genéticas
responsáveis pelo desenvolvimento da doença são comuns na população geral e que é a soma do
pequeno efeito de cada uma delas que leva ao estabelecimento da patologia.
Apesar disto, foram encontradas algumas associações consistentes e reprodutíveis, de entre as
quais se destacam os genes ZNF804A, TCF4, NRGN, CACNA1C e a região cromossómica do Major
Histocompatibility Complex (MHC) (20-24). Um dos estudos mais importantes do género incluiu a
maior coorte de doentes esquizofrénicos alguma vez utilizada num GWAS (25). Consequentemente,
os resultados revelaram-se bastante relevantes, pois além da confirmação do envolvimento do TCF4 e
da região do MHC na etiologia da esquizofrenia, foram ainda descritos 6 novos loci de suscetibilidade
em 6 genes diferentes, nomeadamente MIR137, PCGEM1, CSMD1, MMP16, CNNM2 e NT5C2 (25).
Outras descobertas mais pontuais incluem os genes PBRM1 e ELAVL2 (21, 26).
Da lista de loci comuns acima referidos como de risco para a esquizofrenia, pelo menos dois
(MIR137 e ZNF804A) aparentam ter um papel na regulação de outros genes. Curiosamente, quatro de
outros genes de suscetibilidade encontrados em GWAS (TCF4, CACNA1C, CSMD1 e C10orf26) têm
locais de ligação do miR-137, produto do gene MIR137. Acredita-se que o miR-137 poderá ter um
papel importante no desenvolvimento neuronal e nas alterações da densidade da cromatina e da
transcrição génica, fazendo desta via e do gene em questão uma interessante área para estudos futuros,
nomeadamente no âmbito da epigenética (4, 5, 25).
Outra descoberta que valerá a pena aprofundar será a da associação da região do MHC com a
doença. Esta é uma das relações mais seguras e consistentemente replicadas em GWAS e vai de
13
encontro à ideia, já referida atrás, de que as alterações imunológicas poderão ter um papel importante
no desenvolvimento de esquizofrenia. Um melhor conhecimento deste fator poderia, pelo menos em
alguns casos, abrir portas a novas armas terapêuticas que atuassem no campo imunológico da doença.
No que à esquizofrenia diz respeito, os resultados entre GWAS acabaram por se revelar muito
difíceis de sustentar. Assim, torna-se complicado estabelecer uma distinção entre o que
verdadeiramente são novas descobertas do que apenas se trata de artefactos não relacionados com a
doença (4).
14
Copy Number Variations
Em relação ao estudo das CNVs, deleções e duplicações submicroscópicas em segmentos de
ADN, estas têm sido motivo importante de pesquisa e podem ser detetadas por plataformas
semelhantes às utilizadas nos GWAS (7). As CNVs são, provavelmente, a variação genética mais
difícil de identificar com segurança. A grande variedade de localização, tamanho e tipo de CNVs
tornam muito complicado ter um verdadeiro retrato das suas implicações na doença, embora muitos
estudos tenham conseguido a identificação de CNVs que aumentam o risco de esquizofrenia (2, 7).
Vários trabalhos registaram que o número de CNVs está aumentado em doentes com
esquizofrenia (27-30). Dois desses estudos demonstraram inicialmente que os doentes com
esquizofrenia possuem mais CNVs que a população geral. Um desses trabalhos revelou ainda que os
doentes com esquizofrenia apresentavam CNVs especialmente raros e que tinham maior tendência a
envolver regiões codificantes (ou seja, seriam mais provavelmente deletérias) comparativamente aos
controlos (27), enquanto o outro concluiu que muitos dos genes afetados pelas CNVs nos doentes com
esquizofrenia estavam envolvidos em vias importantes do neurodesenvolvimento, algo não observado
no grupo sem doença (28). Por outro lado, um outro trabalho publicado no mesmo ano revelou
também uma maior incidência de CNVs de novo em casos esporádicos de esquizofrenia, em
comparação com os controlos (29). Mais recentemente, uma análise ao genoma de uma população de
doentes esquizofrénicos holandeses mostrou um aumento significativo de deleções no ADN deste
grupo em relação aos controlos, identificando esta alteração cromossómica como sendo de risco para o
desenvolvimento da doença. É de referir, no entanto, que o mesmo não se observou em relação às
duplicações (30). Tudo isto são, portanto, evidências sólidas da existência de um papel importante das
CNVs na genética da esquizofrenia.
Em relação à descoberta de loci de CNVs específicos associados à esquizofrenia, é importante,
antes de mais, estabelecer diferenças significativas em relação aos GWAS: os resultados dos estudos
de CNVs revelaram-se muito mais concordantes, reprodutíveis e menos “dispersos”. Ainda não é claro
o significado deste facto mas será legítimo pensar que estas variantes genéticas raras poderão ter um
maior impacto na doença (2).
15
De entre as associações mais significativas e frequentes de CNVs específicos com a
esquizofrenia, destacam-se deleções nos loci 1q21.1, 15q13.3 e 22q11.2, as quais estão
consistentemente estabelecidas como sendo de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia (27, 30-
32). Destes loci, importa destacar o 22q11.2, o qual está associado ao Síndrome Velo-cardio-facial e
ao Síndrome de DiGeorge, embora os sinais e sintomas provocados pelas deleções neste gene sejam
genericamente agrupados no Síndrome da Deleção do 22q11.2, o qual engloba sintomas psicóticos em
cerca de 30% dos casos (27). Alterações deste locus são um dos fatores de risco genéticos
classicamente associados à esquizofrenia e os resultados obtidos nestes estudos parecem confirmar
essa hipótese.
Outros CNVs associados com alguma frequência à esquizofrenia incluem também deleções
exónicas no gene NRXN1 (2p16.3), duplicações exónicas no gene VIPR2 (7q36.3) e duplicações no
locus 16p11.2 (32-35). Outras associações encontradas para loci, como 3q29, 5q35.1 ou 15q13.3,
necessitarão ainda de ser replicadas (30-32).
De relatar que um estudo que procurou relação entre CNVs no gene ZNF804A (referido em
Genome-wide Association Studies) e o desenvolvimento de esquizofrenia não demonstrou qualquer
associação nesse sentido (36). Este resultado, embora isolado, poderá sugerir que tomar como ponto
de partida genes relatados nos GWAS e tentar enquadrá-los no contexto das CNVs não será um
caminho a seguir.
Neste momento, os CNVs específicos encontrados constituem uma pequena mas crescente
porção de casos de esquizofrenia. No entanto, é legítimo pensar que isto será apenas uma pequena
fração do problema e que análises mais eficazes e com maior cobertura do genoma poderão revelar
muitos mais casos deste tipo, encontrando CNVs ainda mais raros e com efeito ainda maior. Tendo em
conta a frequência muito reduzida destas variantes, será importante estudar populações cada vez
maiores onde alterações até agora meramente esporádicas possam ganhar alguma significância (6, 7).
16
Mutações De Novo
O considerável sucesso dos estudos de CNVs forneceu evidência de suporte fundamental ao
modelo CDRV, confirmando, assim, a existência de variantes genéticas raras e com grande efeito em
termos fenotípicos na arquitetura genética da esquizofrenia. Nesse sentido, foi colocada a hipótese de
que, tal como as CNVs, também as mutações de novo poderiam ter um papel importante na etiologia
da doença.
De facto, pelo menos três estudos revelaram que os doentes com esquizofrenia possuem um
ratio de mutações de novo significativamente superior ao de coortes de indivíduos saudáveis (37-39).
Além disso, um desses trabalhos demonstrou ainda que as mutações nos doentes esquizofrénicos
tinham grande probabilidade de serem deletérias (37). Por outro lado, sabe-se que as mutações de novo
se acumulam com o avançar da idade e vários estudos têm associado o aumento da idade paterna com
o risco dos filhos desenvolverem esquizofrenia (6). Estes dois factos conferem suporte direto e
indireto, respetivamente, a esta suspeita.
Tendo como base os pressupostos acima referidos, alguns estudos dedicaram-se nos últimos
anos à pesquisa de possíveis mutações de novo causadoras de doença em pacientes com esquizofrenia.
Duas importantes descobertas neste campo foram a identificação de duas mutações no gene SHANK3
(40) e de duas mutações no gene NLGN2 (41) em doentes com esquizofrenia. Mutações de novo nos
genes KIF17 e NRXN1 foram também descritas em portadores da doença (2, 42, 43). É importante
referir que, dada a raridade destas mutações, é essencial validar os resultados, demonstrando que estas
alterações produzem transtornos funcionais, pelo menos em modelos animais. Todos os estudos atrás
referidos fizeram-no com sucesso.
O estudo das mutações de novo ligadas à esquizofrenia é uma área ainda em fase embrionária.
Nos próximos anos, prevê-se que sejam vários os estudos efetuados e um dos pontos de partida será,
certamente, a análise da sequência dos genes implicados nos GWAS e nos estudos de CNVs (5).
17
Endofenótipos
Os endofenótipos são características associadas à expressão de determinada doença e pensa-se
que representem a suscetibilidade genética para a mesma em indivíduos não afetados. Os
endofenótipos podem ser bioquímicos, endocrinológicos, neurofisiológicos, neuroanatómicos,
cognitivos ou neuropsicológicos (44). Um endofenótipo “ideal” deverá cumprir alguns critérios,
nomeadamente, estar associado com a doença, ser hereditário, manifestar-se em indivíduos com a
doença mesmo que esta ainda não esteja ativa, ser cossegregado numa mesma família e ser mais
comum em familiares de doentes do que na população geral (45). O modelo dos endofenótipos é
baseado na hipótese CDCV. Este modelo sugere que as diferentes variantes da doença podem
contribuir para diferentes aspetos do fenótipo geral e que a combinação de vários endofenótipos
resulta num fenótipo clínico característico de determinada doença. No caso concreto da esquizofrenia,
alguns dos endofenótipos estudados incluem capacidade de abstração, memória espacial, sintomas de
insónia ou a performance cognitiva. Assim, segundo este modelo, parentes de indivíduos afetados com
esquizofrenia serão portadores de algumas das variantes alélicas que, em conjunto, causam doença.
Por conseguinte, manifestarão alguns dos endofenótipos da doença, ainda que de forma menos severa.
De facto, alguns estudos apoiam esta teoria e foi possível associar determinados genes a certos
endofenótipos relacionados com a esquizofrenia (6).
Um dos mais importantes estudos de endofenótipos foi elaborado pelo Consortium on the
Genetics of Schizophrenia (COGS) e teve como objetivo associar centenas de Single Nucleotide
Polymorphisms (SNPs) de 94 genes, escolhidos após consulta bibliográfica de vários estudos, a 12
endofenótipos reconhecidos como característicos da esquizofrenia. Outro dos objetivos foi a
identificação do grau de pleiotropia de cada gene, na expectativa de que genes exibindo pleiotropia
para vários endofenótipos se pudessem tornar candidatos a biomarcadores para intervenção precoce
em populações consideradas de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia. Os resultados obtidos
neste estudo revelaram-se extremamente interessantes, uma vez que foi obtida associação entre 46 dos
genes testados a pelo menos um dos endofenótipos em questão. Desses, 8 genes (DISC1, CTNNA2,
NOS1AP, ERBB4, GRID2, GRM1, RELN e NRG1) mostraram pleiotropismo significativo, estando
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associados a quatro ou mais endofenótipos. Destes 8 genes, os 6 referidos em último lugar (NOS1AP,
ERBB4, GRID2, GRM1, RELN e NRG1) estão direta ou indiretamente envolvidos na via
glutamatérgica, o que é bastante relevante na medida em que reforça a teoria de que esta via será
determinante na etiologia da esquizofrenia. Por outro lado, a associação dos genes NRG1 e ERBB4
com 5 e 8 endofenótipos, respetivamente, mostra a importância da via partilhada pelas respetivas
proteínas, uma das mais consistentemente associadas à etiologia da esquizofrenia (46). Este trabalho
demonstra, ainda, que o estudo dos endofenótipos poderá ser uma área fundamental de pesquisa
relativamente à genética da esquizofrenia uma vez que apoia a hipótese de que esta doença será, pelo
menos numa significativa parte dos casos, de causa poligénica, em que cada gene poderá manifestar-se
por endofenótipos menos significativos mas que, em conjunto, compõem o fenótipo correspondente à
esquizofrenia.
Nos últimos anos, outros estudos mais dirigidos tentaram relacionar determinados genes com
endofenótipos característicos da esquizofrenia. De entre as associações mais relevantes destacam-se as
referidas na Tabela 2. Além destas, é também importante referir o polimorfismo Val66Met do gene
BDNF neste capítulo. Este polimorfismo tem sido alvo de muita pesquisa nos últimos anos pois,
embora haja alguma evidência de que possa estar envolvido na arquitetura genética da esquizofrenia, a
verdade é que os resultados obtidos se têm revelado incongruentes. No entanto, a abordagem
endofenotípica poderá ser um caminho interessante no estudo desta variação, uma vez que dois
estudos recentes conseguiram associá-lo à presença de sintomas obsessivo-compulsivos e à idade
precoce de estabelecimento da doença, em populações egípcia e chinesa, respetivamente, embora esta
última associação se tenha verificado apenas para indivíduos do sexo masculino. No entanto, nenhum
destes trabalhos conseguiu estabelecer uma relação direta entre o polimorfismo Val66Met e o
desenvolvimento de esquizofrenia (47, 48).
O estudo dos endofenótipos tem crescido nos últimos anos e é cada vez mais uma nova porta
quer para a descoberta de novas alterações genéticas envolvidas na esquizofrenia, quer para o
diagnóstico precoce, prognóstico e instituição de novas terapêuticas.
19
Epigenética
A epigenética consiste no estudo de alterações reversíveis da expressão genética e
transmissíveis no processo mitótico, que ocorrem sem modificação da sequência genómica do ADN e
que são provocadas, principalmente, por alterações na metilação do ADN ou na estrutura da
cromatina. Estes processos dinâmicos têm sido descritos no contexto do desenvolvimento neuronal
precoce e têm um papel fundamental na normal diferenciação celular na embriogénese. Neste sentido,
as alterações epigenéticas ocorridas a nível cerebral têm sido associadas a uma série de processos
neurobiológicos. Acredita-se que este tipo de disfunção cerebral poderá inclusivamente estar associado
a várias doenças psiquiátricas (49).
A metilação do ADN é um mecanismo genético importante que é conservado após a divisão
celular e herdada pelas células-filhas nas sucessivas mitoses. Quando presente no promotor de um
gene pode modificar a sua transcrição, alterando a acessibilidade da ARN-polimerase e dos fatores de
transcrição à sequência nucleotídica (50). Estes mecanismos de alteração da transcrição têm sido
associados a vários fatores, sendo um dos mais consistentes a inflamação, classicamente aceite como
um fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia (51).
Em relação à esquizofrenia, a metilação do ADN tem sido sugerida como uma explicação
epigenética para a discordância de hereditariedade entre gémeos monozigóticos. Um estudo em
gémeos monozigóticos apoiou esta hipótese, mostrando diferenças significativas na metilação em
vários loci entre o grupo de doentes com doença psiquiátrica (esquizofrenia ou doença bipolar) e o
grupo dos seus irmãos saudáveis. Ainda mais relevante, uma parte importante dos loci afetados
encontrava-se diretamente relacionada com vias associadas a patologia psiquiátrica e/ou ao
desenvolvimento neuronal (52). Por outro lado, este facto é também suportado por evidências
funcionais, uma vez que foi recentemente descrito que a enzima DNMT-1, responsável pela metilação
do ADN em várias regiões promotoras em neurónios GABAérgicos, se encontra aumentada em
algumas camadas do córtex de pacientes com esquizofrenia ou doença bipolar (51).
Tendo isto em conta, há cada vez mais certeza de que as alterações epigenéticas podem ter um
papel na etiologia de doenças psiquiátricas como a esquizofrenia ou a doença bipolar, sendo esta uma
20
área de investigação que está ainda em crescimento, havendo até agora poucos resultados a relatar
(50). No entanto, de entre os trabalhos recentes mais relevantes neste campo, destacam-se descobertas
relativas aos genes 5HTR1A e MB-COMT. No primeiro caso, um estudo revelou que os indivíduos
com diagnóstico de esquizofrenia ou doença bipolar têm um nível de metilação do gene 5HTR1A
significativamente aumentado em relação a pessoas saudáveis, o que se crê resultar em diminuição da
sua transcrição, alteração compatível com resultados de estudos anteriores (50). Em relação ao gene
MB-COMT, outro estudo epigenético revelou que o seu promotor se encontra hipo-metilado na saliva
de doentes esquizofrénicos, sugerindo ainda que a análise da saliva poderá, no futuro, ser utilizada
como um biomarcador da doença. Esta curiosa hipótese deverá ser alvo de investigação futura,
nomeadamente em relação ao impacto que poderá ter em termos de diagnóstico e prognóstico (53).
Os resultados na área da epigenética terão tendência a aumentar nos próximos anos, uma vez
que ainda muito pouco se sabe sobre este promissor campo de pesquisa.
21
Conclusão
Como é possível perceber, a arquitetura genética da esquizofrenia revela-se cada vez mais
como sendo extremamente complexa e de difícil compreensão. A grande quantidade de diferentes
hipóteses e abordagens já exploradas reflete o enorme desafio que é e continuará a ser a elaboração de
um novo paradigma que permita agrupar todos os fatores genéticos que estão na origem do
desenvolvimento da doença.
Outra conclusão a tirar é a de que os GWAS e os estudos de CNVs se tornaram nos últimos
anos fundamentais no estudo genético da esquizofrenia e por eles deverão passar muitas das
descobertas que serão feitas a curto prazo. Trata-se de estudos baratos, com capacidade de analisar
grandes extensões do genoma e que têm demonstrado relativa eficácia na descoberta de loci
associados à esquizofrenia (4). Apesar disso, alguns resultados têm ainda ficado aquém das
expectativas, sobretudo no que diz respeito aos GWAS. No sentido de melhorar esse aspeto e de se
perceber um pouco mais sobre o peso relativo das variantes genéticas comuns e raras na esquizofrenia,
será importante a elaboração de “modelos mistos” que incluam simultaneamente o estudo de ambas as
variantes e, por outro lado, o estudo de amostras populacionais cada vez maiores em que os
verdadeiros genes de risco se tornem significativos e os artefactos se manifestem em número cada vez
menor (4).
Por outro lado, o estudo dos endofenótipos está também a proporcionar uma nova visão sobre
a esquizofrenia como sendo um fenótipo geral constituído por várias características mais particulares
que podem estar associadas a alterações genéticas específicas. Esta nova abordagem poderá ser útil
sobretudo em termos de tratamento e prognóstico, uma vez que poderá permitir não só a terapêutica
dirigida a determinados sintomas mas também prever a maneira como a doença se poderá vir a
manifestar em cada indivíduo.
Os estudos epigenéticos serão certamente uma nova via de investigação de grande importância
e interesse em relação à arquitetura genética da esquizofrenia. Embora os conhecimentos nesta área
sejam ainda escassos, os primeiros estudos realizados apresentam já resultados promissores em relação
a um possível papel da epigenética, em particular da metilação do ADN, no desenvolvimento de
22
esquizofrenia. Esta abordagem completamente diferente em relação aos métodos de pesquisa até agora
utilizados promete abrir novos caminhos não só ao nível da compreensão da etiologia da esquizofrenia
mas também, até talvez mais importante, na área da terapêutica, uma vez que se tratam de alterações
genéticas potencialmente reversíveis, devido ao cariz dinâmico do chamado epigenoma. Mais
investigação nesta área será fundamental para perceber quão exequíveis são estas ambições.
Em último lugar, é essencial referir que as descobertas até agora realizadas só serão efetivas se
enquadradas em termos biológicos e em consonância com fatores ambientais. Embora essa abordagem
não se inclua nos objetivos desta revisão, ressalva-se a importância da realização de estudos nesse
sentido para que exista enquadramento e conciliação entre as diversas áreas de estudo da etiologia da
esquizofrenia. Só assim será possível a elaboração de um modelo completo que compreenda a
interação entre fatores genéticos e ambientais e que permita a perceção clara e extensiva de todos os
mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento de esquizofrenia.
23
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30
Tabela 1 - Outros genes associados ao desenvolvimento de esquizofrenia em Estudos de Associação
Gene Estudo MYT1L Li W, 2012 (54)
PDE4B Guan F, 2012 (55)
EGR3 Zhang R, 2012 (56)
GSK3 Li M, 2011 (57)
EFNB2 Zhang R, 2010 (58)
GSTM1 Gravina P, 2011 (59)
GSTT1 Gravina P, 2011 (59)
GSTA1 Gravina P, 2011 (59)
31
Tabela 2 – Outras associações relevantes entre genes e endofenótipos da esquizofrenia
Gene Endofenótipo Estudo MNR1A Sintomas de insónia Park HJ, 2011 (60)
TPH2 Sintomas positivos Zhang C, 2011 (61)
S100B Diminuição da capacidade visuo-espacial Zhai J, 2011 (62)
MAGI2 Diminuição da performance cognitiva Koide T, 2012 (63)
SHANK1 Deficiência de memória de trabalho auditiva Lennertz L, 2012 (64)
Anexo I
Normas editoriais da revista Arquivos de Medicina
normas de publicação
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
167
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Cartas ao editorComentários sucintos a artigos publicados nos ARQUIVOS DE MEDI-
CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado.
O texto deve ser limitado a 400 palavras, excluindo referências e tabelas, e incluir no máximo uma tabela ou figura e até 5 referências.
As cartas ao editor não devem apresentar resumos.
Revisões de livros ou softwareRevisões críticas de livros, software ou sítios da internet.O texto deve ser limitado a 600 palavras, sem tabelas nem figuras,
com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão.As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.
FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS
A formatação dos artigos submetidos para publicação nos ARQUI-VOS DE MEDICINA deve seguir os “Uniform Requirements for Manus-cripts Submitted to Biomedical Journals”.
Todo o manuscrito, incluindo referências, tabelas e legendas de figuras, deve ser redigido a dois espaços, com letra a 11 pontos, e justi-ficado à esquerda.
Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.
Devem ser numeradas todas as páginas, incluindo a página do título.
Instruções aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
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Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito.Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção.Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés.Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como
aleatório, normal, significativo, correlação e amostra.Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustra-
ções de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor.
Unidades de medidaDevem ser utilizadas as unidades de medida do Sistema Interna-
cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI.
AbreviaturasDevem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no
título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida.
Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de
fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis.
Página do títuloNa primeira página do manuscrito deve constar:1) o título (conciso e descritivo);2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo
espaços);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir
graus académicos ou títulos honoríficos);4) a filiação institucional de cada autor no momento em que o tra-
balho foi realizado;5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondên-
cia, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail;6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de
estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos
e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras).
AutoriaComo referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Sub-
mitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para:
1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados;
2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual;
3) aprovação final da versão submetida para publicação.
A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria.
É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada.
Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito.
Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada.
É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quais-quer modificações da autoria do artigo após a sua submissão.
AgradecimentosDevem ser mencionados na secção de agradecimentos os colabora-
dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo.
ResumosOs resumos de artigos de investigação original, publicações bre-
ves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.
Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quanti-tativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados.
Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo.
Palavras-chaveDevem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em
inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito.
IntroduçãoDeve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a
sua realização.Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispen-
sáveis para justificar os objectivos do estudo.
MétodosNesta secção devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localização do estudo no tempo e no espaço;3) os métodos de recolha de dados;4) análise dos dados.
As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção.
Análise dos dadosOs métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente
para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados.Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das es-
timativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante.
Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados.
Considerações éticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo
seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-ração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net).
Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável.
ResultadosOs resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras,
seguindo uma sequência lógica.Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas ta-
belas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras.
Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados.
Apresentação de dados númericosA precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não
deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação.Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão
ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa
decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais.
Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de cor-relação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais.
Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
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que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar-
-se como p<0,0001.Tabelas e figuras
As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas.
Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numera-das (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto.
Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compre-endidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.
Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência:
*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡.Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas,
juntamente com o título e as notas explicativas.Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou
outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente.
As figuras devem incluir legendas.Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de foto-
grafias ou ilustrações.A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma
coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facil-mente legíveis após redução.
Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em for-mato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito.
Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais.
A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.
As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações.
Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores.
Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista.
DiscussãoNa discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação
fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limi-tações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.
É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não se-jam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa.
ReferênciasAs referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas
consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências.
Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos:
1. Artigo• Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increase risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996;124:980-3.
2. Artigo com Organização como Autor• The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing.safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 64:282-4.
3. Artigo publicado em Volume com Suplemento• Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 Suppl 1:275-82.
4. Artigo publicado em Número com Suplementopayne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996;23 (1 Suppl 2):89-97.
5. LivroRingsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd ed. Albany (NY): Delmar Publishers;1996.
6. Livro (Editor(s) como Autor(es))Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone;1996.
7. Livro (Organização como Autor e Editor)Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington: The Institute;1992.
8. Capítulo de Livro Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. 2nd ed. New York: Raven Press;1995. p. 465-78.
9. Artigo em Formato ElectrónicoMorse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 Jan-Mar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Disponível em: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm
Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acor-do com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo
com os documentos originais.
AnexosMaterial muito extenso para a publicação com o manuscrito, desig-
nadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados.
Conflitos de interesseOs autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no
momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência.
Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do ma-nuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite.
AutorizaçõesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os
autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivíduo presente em foto-grafias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade;- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;- autorizações para utilização de material previamente publicado;- autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agra-decimentos.
SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.
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Carta de apresentaçãoDeve incluir a seguinte informação:1) Título completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito;3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável;4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência;7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na ín-tegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista;8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do ma-nuscrito que está a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.
É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]).
O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores.
Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço:
ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal
Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação.
Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão.
CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS
A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicita-das alterações fica condicionada à sua realização.
A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados.
Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirma-ção das alterações solicitadas.
MANUSCRITOS ACEITES
Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas.
No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras.
A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os au-tores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas.
Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.
