Fatores que influenciam a ação dos fármacos

MMóódulo: Princdulo: Princíípios de pios de FarmacologiaFarmacologia

Fatores que influenciam a Fatores que influenciam a aaççãão dos fo dos fáármacosrmacos

Prof. Ronaldo RibeiroProf. Ronaldo Ribeiro

Percurso da Droga no OrganismoPercurso da Droga no Organismo

ADMINISTRAÇÃOSEM ABSORÇÃO

MembranaMembrana

PLASMAPLASMA

Droga LivreDroga Livre

Droga LivreDroga Livre

Droga + Droga + ProteinaProteinaABSORABSORÇÇÃOÃO

Tecidos: gordura, ossos, etc.Tecidos: gordura, ossos, etc.

DEPDEPÓÓSITOSITO

Local de aLocal de açção paraão paraefeito terapêuticoefeito terapêutico

Local de aLocal de açção paraão paraefeito colateralefeito colateral

EFEITO TERAPÊUTICO

EFEITO COLATERAL

FFíígado:gado:AtivaAtivaççãoãoInativaInativaççãoão

Rins, Pulmões, Rins, Pulmões, V. Biliar, etc. V. Biliar, etc.

BIOTRANSFORMABIOTRANSFORMAÇÇÃOÃO

EXCREEXCREÇÇÃOÃO

DISTRIBUIDISTRIBUIÇÇÃOÃO

ELIMINAELIMINAÇÇÃOÃO

Urina, Fezes, Ar Urina, Fezes, Ar Expirado, etcExpirado, etc .

ADMINISTRAÇÃOCOM ABSORÇÃO

Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos

1. Fatores relacionados ao fármaco:

1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:1.2 Formulação farmacêutica1.3 Associação Medicamentosa

1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:

• Lipossolubilidade;• Coeficiente de partição óleo/água;• Tamanho e forma molecular• Carga elétrica

Membrana CelularMembrana Celular•• Camada Camada bimolecularbimolecular de lipde lipíídeos que deve ser transposta para deos que deve ser transposta para

que o fque o fáármaco atinja a circularmaco atinja a circulaçção ou alcance o seuão ou alcance o seu local de alocal de açção.ão.

FosfolipFosfolipíídeosdeosCarboidratosCarboidratos

ProteProteíínasnasColesterolColesterol

GlicolipGlicolipíídeosdeos

ProteProteíínasnas

MEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR

MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR

ReceptorReceptor

DrogaDroga

CanalCanal

GlicoproteGlicoproteíínana

Transporte de FTransporte de Fáármacosrmacos

•• Os fOs fáármacos podem atravessar as membranas rmacos podem atravessar as membranas

celulares por:celulares por:

–– Difusão passiva (filtraDifusão passiva (filtraçção e difusão simples)ão e difusão simples)

–– Difusão mediada por transportadoresDifusão mediada por transportadores

–– Transporte ativoTransporte ativo

–– EndocitoseEndocitose

Difusão PassivaDifusão Passiva

•• DissoluDissoluçção na Membrana ão na Membrana LipLipíídicadica

•• Difusão a favor de um Gradiente de ConcentraDifusão a favor de um Gradiente de Concentraççãoão

•• Utilizadas por MolUtilizadas por Molééculas Nãoculas Não--PolaresPolares–– Gases: CoGases: Co2 2 e Oe O22

–– SaisSais–– AnestAnestéésicossicos–– Sedativos, Sedativos, TranquilizantesTranquilizantes e Narce Narcóóticosticos–– AntibiAntibióóticosticos–– AlcalAlcalóóidesides–– OrganofosforadosOrganofosforados–– Hormônios, etcHormônios, etc


Drogas lipossolDrogas lipossolúúveisveis

ÁÁguagua

MolMolééculas polaresculas polares

ÍÍonsons

DIFUSÃO SIMPLESDIFUSÃO SIMPLES FILTRAFILTRAÇÇÃOÃOMEIO EXTRAMEIO EXTRA--CELULARCELULAR

MEIO INTRAMEIO INTRA--CELULARCELULAR

– A constante de dissociação pKa é dada pela equação de Henderson-Hasselbalch:

pKa= pH + log10 [BH+][B]

ou pKa= pH + log10 [A-][AH]

• pH e ionização– A reação de ionização para um ácido fraco

e uma base fraca é:

BH+ B+H+Ka

AH A-+H+Ka

Forma protonada = não ionizada Forma protonada = ionizada

Forma não ionizada

Passagem através de barreiras celulares

Forma ionizada

Difusão Passiva: Difusão SimplesDifusão Passiva: Difusão Simples

•• A maioria das drogas penetra nas cA maioria das drogas penetra nas céélulas por lulas por difusão na forma nãodifusão na forma não--ionizada atravionizada atravéés da s da membrana celular:membrana celular:

AB AAB A++ + B+ B--

NãoNão--ionizada Lipossolionizada Lipossolúúvel Bem vel Bem absorvidaabsorvida•• Bases Fracas: boa absorBases Fracas: boa absorçção em pHão em pH↑↑↑↑↑↑↑↑•• ÁÁcidos Fracos: boa absorcidos Fracos: boa absorçção em pHão em pH↓↓↓↓↓↓↓↓

Não IonizadaNão Ionizada IonizadaIonizada


1.1 Fatores intrínsicos físico-químicos:

• Grau de ionização da droga:- pka da droga e pH do meio- Equação de HENDERSON-HASSELBACH

Para Ácidos: pka – pH = log [NI] / [ I ]

Para Bases: pka – pH = log [ I ] / [NI]

Ácido fracoNão-ionizado ionizado

pKa=4,4HA A- H++

Barreira Lipídica

Plasma pH=7.4

HA A- H++

[1] [1000] 1001Total

[HA] + [A-]

Suco gástrico pH=1.4

HA A- H++

[1] [0.001] 1.001

Transporte através da membrana


•• Na difusão simples, as molNa difusão simples, as molééculas atravessam as membranas culas atravessam as membranas liplipíídicasdicas na forma na forma nãonão--ionizadaionizada (NI).(NI).

•• A distribuiA distribuiçção da forma NI ão da forma NI éé funfunçção do ão do pKapKa da drogada droga e do e do pH do meiopH do meio, sendo expressa pela equa, sendo expressa pela equaçção de ão de HendersonHenderson--HasselbalchHasselbalch..–– ÁÁcidos fracos:cidos fracos:

pKapKa = pH + = pH + loglog [ NI ][ NI ][ I )[ I )

–– Bases fracas:Bases fracas:pKapKa = pH + = pH + loglog [ I ][ I ]

[ NI )[ NI )

Difusão PassivaDifusão Passiva•• Influência do pHInfluência do pH

–– A Aspirina e outros A Aspirina e outros áácidos fracos são mais bem cidos fracos são mais bem absorvidos no estômago devido ao meio absorvidos no estômago devido ao meio áácidocido..pKapKa = pH + = pH + loglog [ NI ][ NI ]

[ I [ I ]]

3,5 = 1,5 + 3,5 = 1,5 + loglog [ NI ][ NI ][ I ][ I ]

loglog [ NI ][ NI ] = 3,5 = 3,5 -- 1,51,5 3,5 = 6,5 +3,5 = 6,5 +loglog [ NI ][ NI ][ I [ I ]] [ I [ I ]]

loglog [ NI ][ NI ] = 2= 2 loglog [ NI ][ NI ] = = -- 33[ I [ I ]] [ I [ I ]]

[ NI ][ NI ] = 10= 102 2 = = 100100 [ NI ][ NI ] = 10= 10-- 33 = = __1____1__

[ I [ I ]] 11 [ I ][ I ] 10001000

pKapKa da Aspirina = 3,5da Aspirina = 3,5

pH do estômago = 1,5pH do estômago = 1,5

pH do Intestino = 6,5 pH do Intestino = 6,5

• Eletrólitos fracos e influência do pH– Distribuição transmembrana é determinada pelo

seu pKa (constante de dissociação) e pelo gradiente de pH através da membrana

pKa da droga = pH em que 50% da droga encontra-se no estado ionizado e 50% em estado não ionizado

Droga com pKa ácido em meio com pH ácido encontra-se geralmente não ionizada

Droga com pKa básico em meio com pH ácido encontra-se geralmente ionizada


• pH e ionizaçãoEquação de Handerson-Hasselbach para ácidos e bases

Log(protonado)

(não protonado)= pKa - pH

Em um pH 1,4 uma droga de pKa = 3,4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada?

= 3,4 – 1,4 = 2 = 102 = 1001

Log(protonado)

(não protonado)

Forma protonadaÁcido - não ionizada

Em um pH 3,4 uma droga de pKa = 8.4 vai estar na forma ionizada ou não ionizada?

Log(protonado)

(não protonado)

= 8,4 – 3,4 = 5 = 105= 1000001

Forma protonadaBase - ionizada


Valores de pka para alguns fármacos ácidos e básicos

Conseqüências importante do mecanismo partição do pH

• A acidificação urinária acelera a excreção de bases fracas e retarda a dos ácidos fracos, enquanto a alcalinização urinária tem o efeito contrário

• O aumento do pH plasmático (bicarbonato) faz com que fármacos fracamente ácidos sejam extraídos do SNC para o plasma

• A diminuição do pH plasmático (acetazolamida) faz com que fármacos fracamente ácidos se concentrem no SNC, aumentando a sua toxicidade

• A partição do pH implica que ácidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos de pH relativamente altos, o contrário ocorrendo com as bases fracas.– Fármacos bases fracas concentram-se mais nos tecidos do que no

plasma– Fármacos ácidos fracos concentram-se mais no plasma do que nos

tecidos


• Partição do pH e seqüestro de íons– A ionização não só afeta a rapidez com

que os fármacos permeiam membranas, mas também a distribuição no estado de equilíbrio estável das moléculas do fármaco entre os compartimentos aquosos, quando há diferenças de pHentre eles


Diferenças de pH entre os compartimentos aquoso e a distribuição de drogas

Partição no tecido adiposo corporal

• 15% do do tecido corporal• Volume cerca de 25% daquele de água

corporal total• Dependendo do coeficiente de partição

adiposo:aquoso de um fármaco este pode se depositar no tecido adiposo que forma um grande reservatório do fármaco em comunicação com o compartimento plasmáticoMorfina = 0,4 Tiopentona= 10

Fatores que influenciam a distribuição e eliminação dos fármacos

• Tecido adiposo – escasso suprimento sanguíneo – menos de 2% do débito cardíaco– Os fármacos são lentamente levados ao

tecido adiposo – distribuição de equilíbrio tecido adiposo:aquoso lento

– Importante no caso de fármacos altamente lipossolúveis Ex: anestésicos gerais, benzodiazepínicos, xenobióticos

Partição no tecido adiposo corporal

AbsorçãoFatores que podem influenciar no processo de absorção• Ligados à via de administração

– Área da superfície absortiva– Circulação no local de administração

• Ligados ao fármaco– Solubilidade do fármaco – fatores que influenciam:

• pH no local de absorção

• Tamanho e forma das partículas• Forma química (sal ou cloridrato)

• Forma farmacêutica (solução, xarope, suspensão, comprimido, cápsula)

• Adjuvantes farmacotécnicos (diluentes, estabilizantes aglutinantes...)

– Concentração do fármaco no local de absorção– Estabilidade química– Grau de ionização

AbsorçãoFatores que podem influenciar no processo de

absorção• Ligados ao indivíduo

– Efeitos de líquidos lumiais (pH, muco, viscosidade, proteínas

– Tempo de trânsito intestinal• Esvasiamento gástrico• Alimentos• Repouso e exercício• Circulação entero-hepática

– Metabolismo de primeira passagem– Condições patológicas (aumento ou dim da motilidade

intestinal, retenção no estômago)

• A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas limita sua concentração nos tecidos e no seu local de ação, visto que apenas o fármaco livre está em equilíbrio estável através das membranas

Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas

Luz do vaso sanguíneo

Droga livreComplexo

proteína plasmática - droga

X

X


• A quantidade de um fármaco que se liga a proteínas vai depender de três fatores:– Concentração do fármaco livre

– Afinidade do fármaco pelos locais de ligação

– Concentração de proteínas

FFármaco

livre

LLocal de ligação

FLComplexo

+

• A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva• Fármacos podem competir entre si por locais de ligação

nas proteínas plasmáticas• Um fármaco pode deslocar outro fármaco da sua ligação

na proteína• Fato importante nas interações medicamentosas• Situações em que ocorrem variações nas concentrações

das proteínas (hipoalbuminemia por cirrose, sindromenefrótica, desnutrição grave, idosos) – teor de ligação menor



1.2 Formulação Farmacêutica: Biodisponibilidade

• Velocidade de desintegração:• Presença de outros elementos, além do princípio ativo

Influência de alimentos na absorção de fármacos

Con

cent

raçã

o sé

rica

( µµ µµg/

ml)

Tempo (horas)

Curva de concentração sérica de um fármaco após a administração oral em dose única

Con

cent

raçã

o sé

rica

( µµ µµg/

ml)

Tempo (horas)

Picos de concentração máxima, nível plasmático efetivo e concentração máxima tolerada de um mesmo fármaco, na mesma dose em diferentes formulações de uso oral

Fatores que podem influenciar aBiodisponibilidadeFatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar aaBiodisponibilidadeBiodisponibilidade

•• CaracterCaracteríísticassticas dada drogadroga–– InativaInativaççãoão antes antes dada absorabsorççãoão no TGIno TGI

–– AbsorAbsorççãoão incompletaincompleta

–– BiotransformaBiotransformaççãoão nana paredeparede intestinalintestinal

–– BiotransformaBiotransformaççãoão no no ffíígadogado ((efeitoefeito de de primeiraprimeirapassagempassagem))

•• Forma Forma farmacêuticafarmacêutica

��NaturezaNatureza dada formulaformulaççãoão dada drogadroga

**tamanhotamanho dada partpartíículacula

**excipientesexcipientes

*forma do *forma do salsal

��SolubilidadeSolubilidade dada drogadroga

��InstabilidadeInstabilidade ququíímicamica

Fatores que podem influenciar a BiodisponibilidadeFatoresFatores queque podempodem influenciarinfluenciar a a BiodisponibilidadeBiodisponibilidade


•• CaracterCaracteríísticassticas do do pacientepaciente–– Tempo de Tempo de esvaziamentoesvaziamento ggáástricostrico–– pH do TGIpH do TGI–– MobilidadeMobilidade no TGIno TGI–– PerfusãoPerfusão–– Flora do TGIFlora do TGI–– EstadosEstados de de mmáá absorabsorççãoão–– FunFunççãoão hephepááticatica e renale renal–– GenGenóótipotipo ((acetiladoresacetiladores))

•• InteraInteraççãoão com com outrasoutras substânciassubstâncias no TGIno TGI–– AlimentosAlimentos

–– DrogasDrogas


Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos1.2 Associação Medicamentosa

• Antagonismo:– Químico; Ex: Acroleína x mesna na cistite– Fisiológico; Ex: Histamina x Adrenalina– Farmacológico competitivo e não competitivo.

Fatores que Influenciam as Ações dos Fármacos1.2 Associação Medicamentosa

• Sinergismo:– Adição;– Potenciação.

Curva dose-resposta típica mostrando diferenças na POTÊNCIA e EFICACIA

ED50 = dose da droga que Apresenta 50% da resposta máxima.

ED50 = dose que produz efeito desejado em 50% da população.

Potência = dose da droga necessária para induzir uma dada resposta.

Eficácia = resposta máxima produzida pela droga.

ÍNDICE TERAPÊUTICO

• Dose letal média (DL50) é a dose de uma droga que mata 50% dos animais de um grupo.

• Dose efetiva média (DE50) é a dose que produz o efeito farmacológico desejado em 50% dos animais.

• A razão DL50 versus DE50 é uma medida do índice terapêutico dea droga(i.e., uma estimativa da utilidade terapêutica de uma droga).

Porcentagem cumulativa de pacientes responsívos aos níveis plasmáticos da droga

Efeitos de Drogas Antagonistas

2. Fatores Relacionados ao Indivíduo:

Variação Individual

•A variabilidade é um problema grave quando as drogas são utilizadas clinicamente; pode resultar em:

— ausência de eficácia;

—efeitos colaterais inesperados.

•Os três principais tipos de variabilidade são:

— farmacocinética;

— farmacodinâmica;

— idiossincrásica.

2.Fatores Relacionados ao Indivíduo:

Efeito da idade nas meias-vidas plasmáticas de várias drogas

Droga Recém-nascido Adulto Idoso

Drogas que são excretadas principalmente inalteradas na urinaAmpicilina 4,0 1-2

Meticilina 2,4 0,5

Neomicina 5,4 2,0

Kanamicina 9,0 2,0

Estreptomicina 7,0 2-3

Gentamicina 18,0 2,0

Drogas que são principalmente metabolizadasDiazepam 25-100 15-25 50-150

Fenitoína 10-30 10-30 10-30

Sulfametoxipiridazina 140 60 100

2.1. Idade e peso;

2.2. Sexo;

2.3. Gravidez:

Útero e outros órgãos;

Feto - toxicidade e teratogenicidade.

2.4. Fatores genéticos;

2.5. Vias de Administração;



2.6. Condições de administração:

Tolerância: aguda (taquifilaxia) e

crônica (individual e cruzada)

(indução enzimática);

Dependência e Síndrome de Abstinência;

Fenômeno de Resistência: antibióticos e drogas

antineoplásicas.

2.7. Variações Fisiológicas;

2.8. Estados Patológicos: insuficiência renal e hepática.

Taquifilaxia

DessensibilizaDessensibilizaççãoão e e TaquifilaxiaTaquifilaxia

•• Esses termos descrevem a perda do efeito de uma Esses termos descrevem a perda do efeito de uma substância, comumente observada quando administrada substância, comumente observada quando administrada de modo contde modo contíínuo ou repetidamente.nuo ou repetidamente.

•• O tempo decorrido entre o inO tempo decorrido entre o iníício e a recuperacio e a recuperaçção varia de ão varia de segundos a dias ou semanas, e existem muitos segundos a dias ou semanas, e existem muitos mecanismos diferentes envolvidos.mecanismos diferentes envolvidos.

•• Os mecanismos incluem:Os mecanismos incluem:–– AlteraAlteraçção nos receptores;ão nos receptores;–– Exaustão de mediadores;Exaustão de mediadores;–– Aumento do metabolismo da substância;Aumento do metabolismo da substância;–– Mecanismos fisiolMecanismos fisiolóógicos compensatgicos compensatóórios;rios;–– Extrusão da substância das cExtrusão da substância das céélulas (responslulas (responsáável pela resistência vel pela resistência

a agentes quimiotera agentes quimioteráápicos).picos).

Efeito da idade sobre as meiasEfeito da idade sobre as meias--vidas vidas de eliminade eliminaçção plasmão plasmáática de vtica de váários rios ffáármacos.rmacos.

1001006060140140SulfametoxipiridazinaSulfametoxipiridazina

1010--30301010--30301010--3030FenitoFenitoíínana

5050--1501501515--25252525--100100DiazepamDiazepam

FFáármacos que são principalmente rmacos que são principalmente metabolizadosmetabolizados

80804040200200DigoxinaDigoxina

48482424120120LLíítiotio

44221010GentamicinaGentamicina

FFáármacos que são excretados principalmente inalterados na urinarmacos que são excretados principalmente inalterados na urina

VelhiceVelhiceIdosoIdosoRecRecéémm--nascido a termonascido a termo

MMéédia ou faixa de meiadia ou faixa de meia--vida (h)vida (h)FFáármacormaco

Exemplos de fExemplos de fáármacos inibidores das rmacos inibidores das enzimas que enzimas que metabolizammetabolizam os os ffáármacosrmacos

PetidinaPetidinaInibidores da Inibidores da monoaminamonoaminaoxidaseoxidase

SaquinavirSaquinavirRitnavirRitnavir

CiclosporinaCiclosporina, , teofilnateofilnaEritromicinaEritromicina

WarfarinWarfarinDissulfiramDissulfiram

Antidepressivos Antidepressivos trictricííclicosclicos, , ciclofosfamidaciclofosfamida

CorticosterCorticosteróóidesides

TeofilinaTeofilinaCiprofloxacinaCiprofloxacina

AmiodaronaAmiodarona, , fenitofenitoíínana, , petidinapetidina

ClimetidinaClimetidina

FenitoFenitoíínanaCloranfenicolCloranfenicol

MercaptopurinaMercaptopurina, , azatioprinaazatioprina

AlopurinolAlopurinol

FFáármacos com o rmacos com o metabolismo afetadometabolismo afetado

FFáármacos que inibem a rmacos que inibem a aaçção enzimão enzimááticatica

Exemplos de fExemplos de fáármacos indutores das rmacos indutores das enzimas que enzimas que metabolizammetabolizam os os ffáármacosrmacos

OutrosOutrosCarbamazepinaCarbamazepina

OutrosOutrosEtanolEtanol

CiclosporinaCiclosporinaFenitoFenitoíínana

CorticosterCorticosteróóidesidesGriseofulvinaGriseofulvina

Contraceptivos oraisContraceptivos oraisRifampicinaRifampicina

WarfarinWarfarinFenobarbitalFenobarbital

FFáármacos com o rmacos com o metabolismo afetadometabolismo afetado

FFáármacos que induzem a rmacos que induzem a aaçção enzimão enzimááticatica

InibiInibiçções ões estereosseletivaestereosseletiva e e nãonão--estereosseletivaestereosseletiva do metabolismo do do metabolismo do warfarinwarfarin

AmiodaronaAmiodaronaEfeitos Efeitos nãonão--estereosseletivosestereosseletivossobre ambos os isômerossobre ambos os isômeros

CimetidinaCimetidina

OmeprazolOmeprazolEstereosseletividadeEstereosseletividade para para isômero (R)isômero (R)

DissulfiramDissulfiram

FenilbutazonaFenilbutazona

MetronidazolMetronidazol

SulfinpirazonaSulfinpirazona

TrimetoprimTrimetoprim ––sulfametaxazolsulfametaxazol

EstereosseletividadeEstereosseletividade para o para o isômero (S)isômero (S)

FFáármacormacoInibiInibiçção do metabolismoão do metabolismo

Exemplos de fExemplos de fáármacos que inibem a rmacos que inibem a secresecreçção tubular renalão tubular renal

MetotrexatoMetotrexatoAspirinaAspirina

FFáármacos antiinflamatrmacos antiinflamatóórios rios nãonão--esteroidaisesteroidais

FuroseminaFurosemina ((frusemidafrusemida))IndometacinaIndometacina

DigoxinaDigoxinaVepamilVepamil

AmiodaronaAmiodarona

QuinidinaQuinidina

PenicilinaPenicilina

AzidotimidinaAzidotimidina

IndometacinaIndometacina

ProbenicidaProbenicida

SulfinpirazonaSulfinpirazona

FenilbutazonaFenilbutazona

SulfonamidasSulfonamidas

AspirinaAspirina

DiurDiurééticos ticos tiaztiazíídicosdicos

IndometacinaIndometacina

FFáármaco afetadormaco afetadoFFáármacos que causam rmacos que causam inibiinibiççãoão

Fatores GenFatores Genééticosticos

•• VariaVariaçção genão genéética tica éé uma uma onteonte importante de importante de variabilidade farmacocinvariabilidade farmacocinéética.tica.

•• HHáá vváários exemplos claros onde a variarios exemplos claros onde a variaçção ão gengenéética influencia a resposta ao ftica influencia a resposta ao fáármaco, rmaco, incluindo:incluindo:–– AcetiladoresAcetiladores lentos/rlentos/ráápidos (pidos (hidralazinahidralazina, , procainamidaprocainamida, , isoniazidaisoniazida););

–– variantes da variantes da colinesterasecolinesterase plasmplasmáática (tica (suxametôniosuxametônio););–– PoliforfismoPoliforfismo da da hidraxilasehidraxilase ((desbrisoquinadesbrisoquina).).

•• No futuro, o perfil de um DNA individual para No futuro, o perfil de um DNA individual para polimorfismos de nucleotpolimorfismos de nucleotíídeos isolados (deos isolados (SNPsSNPs) ) pode oferecer um caminho para antecipar a pode oferecer um caminho para antecipar a responsividaderesponsividade ao fao fáármaco.rmaco.

ReaReaçções Idiossincrões Idiossincráásicassicas

•• ReaReaçções nocivas, algumas fatais, que ões nocivas, algumas fatais, que ocorrem em uma pequena minoria de ocorrem em uma pequena minoria de indivindivííduos.duos.

•• ReaReaçções podem ocorrer com baixas doses.ões podem ocorrer com baixas doses.•• Fatores genFatores genééticos podem ser responsticos podem ser responsááveis veis (p.ex., sensibilidade (p.ex., sensibilidade àà primaquinaprimaquina, , hipertermiahipertermia maligna), embora com maligna), embora com freqfreqüüência a causa seja mal compreendida ência a causa seja mal compreendida (p.ex., depressão da medula (p.ex., depressão da medula óóssea com o ssea com o cloranfenicolcloranfenicol).).

•• Fatores imunolFatores imunolóógicos são tambgicos são tambéém m importantes.importantes.

VariaVariaçções devido a doenões devido a doenççasas-- AlteraAlteraçções ões FarmacocinFarmacocinééticasticas

•• AbsorAbsorçção:ão:–– Estase gEstase gáástrica (p. ex., enxaqueca);strica (p. ex., enxaqueca);–– mmáá--absorabsorçção (p. ex., ão (p. ex., esteatorresteatorrééiaia a partir de insuficiência a partir de insuficiência pancrepancreáática);tica);

–– edema da mucosa edema da mucosa ilealileal (p.ex. falência card(p.ex. falência cardííaca, saca, sííndrome ndrome nefrnefróóticatica).).

•• DistribuiDistribuiçção:ão:–– LigaLigaçção alterada ão alterada àà proteproteíína plasmna plasmáática (p. ex., da tica (p. ex., da fenitofenitoíínana na na falência renal crônica);falência renal crônica);

–– Barreira Barreira hematoencefhematoencefáálicalica prejudicada (p. ex. prejudicada (p. ex. àà penicilina na penicilina na meningite).meningite).

•• Metabolismo:Metabolismo:–– DoenDoençça hepa hepáática crônica;tica crônica;–– HipotermiaHipotermia..

•• ExcreExcreçção:ão:–– Falência renal aguda e/ou crônica.Falência renal aguda e/ou crônica.

VariaVariaçções devido a doenões devido a doenççasas-- AlteraAlteraçções Farmacodinâmicasões Farmacodinâmicas

•• Receptores (p. ex., Receptores (p. ex., miasteniamiastenia gravisgravis, , diabetes diabetes insipidusinsipidus nefrogêniconefrogênico,,hipercolesterolemiahipercolesterolemia familiar).familiar).

•• TransduTransduççãoão de sinal (p. ex., de sinal (p. ex., pseudopseudo--hipoparatireoidismohipoparatireoidismo, puberdade , puberdade precoce familiar).precoce familiar).

•• Mecanismos desconhecidos (p. ex. Mecanismos desconhecidos (p. ex. sensibilidade aumentada sensibilidade aumentada àà petidinapetidina no no hipotireoidismohipotireoidismo). ).

InteraInteraçções entre Fões entre Fáármacosrmacos•• HHáá muitas e variadas; a regra muitas e variadas; a regra éé: se est: se estáá em dem dúúvida, vida, verifique.verifique.

•• InteraInteraçções podem farmacodinâmicas ou ões podem farmacodinâmicas ou farmacocinfarmacocinééticasticas..

•• InteraInteraçções farmacodinâmicas são com ões farmacodinâmicas são com frequenciasfrequenciasprevisprevisííveis a partir das aveis a partir das açções dos fões dos fáármacos que rmacos que interagem.interagem.

•• InteraInteraçções ões farmacocinfarmacocinééticasticas podem envolver podem envolver efeitos sobre:efeitos sobre:–– AbsorAbsorçção;ão;–– DistribuiDistribuiçção (competião (competiçção pela ligaão pela ligaçção ão àà proteproteíína);na);–– Metabolismo hepMetabolismo hepáático (indutico (induçção ou inibião ou inibiçção);ão);–– ExcreExcreçção renal.ão renal.

Fatores que influenciam a ação dos fármacos

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