FFI0772 - PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS

AULA 3

OBJETIVOS

Relações entre a estrutura e atividade (SAR)

Requerimentos para estudos de QSAR

Propriedade biológica Descritores moleculares Conjunto de dados Parâmetros estatísticos

RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE (SAR)

Em todos os projetos de descoberta de fármacos, o entendimento sobre as relações entre a estrutura e atividade (SAR) é essencial para o desenvolvimento de candidatos a novos compostos bioativos

“Relação Estrutura-Atividade“ compreende o estudo dos efeitos que a estrutura química de um composto (ligante) pode causar na interação com o receptor biológico e, consequentemente, racionalizar os principais fatores que governam esta interação.

► Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relaçõespredominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelaspropriedades da estrutura química e a atividade biológica correspondente

► As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes) são relacionadas com as informações incorporadas nos descritores moleculares

► Modelos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades químicas

O que é QSAR?

Quantitative Structure - Activity Relationships

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

QSAR

Atividade = f(Estrutura)

Os métodos de QSAR têm como objetivo o planejamento de moléculas com propriedades superiores em relação àquelas apresentadas pelo conjunto de dados que deu origem ao processo de modelagem. Para que tais estudos sejam realizados de maneira padrão e comparativa, as moléculas do conjunto treinamento precisam ser quimicamente relacionadas(ocupar o mesmo espaço químico), exercer seusefeitos em um mesmo alvo terapêutico, na mesma cavidade de ligação e através do mesmo mecanismo de ação.

http://www.qsar.org

http://www.qsar.org

QUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do LiganteLBDD

Não requera estrutura do alvo-biológico

QSAR 2DEnsaio Virtual

Buscas 2D

A ausência de informações 3D em relação ao receptor alvo selecionado, característica comum nas fases iniciais de muitos projetos de planejamento de fármacos, abre espaço para uma estratégia denominada planejamento de fármacos baseado na estrutura do ligante (LBDD, do inglês, ligand-based drug design). Os métodos de LBDD são muito utilizados na identificação e otimização de moléculas bioativas candidatas a NCEs. Entre os diversos métodos disponíveis, destacam-se o QSAR, a busca por similaridade química e o emprego de farmacóforos

QUÍMICA MEDICINAL

Planejamento Baseado na Estrutura do ReceptorSBDD

Utilizaa estrutura do alvo-biológico

QSAR 3DEnsaio Virtual Farmacóforos

Buscas 3D

Inibição

O SBDD é um método baseado no conhecimento do arranjo topológico de alvos moleculares, logo, utiliza como pré-requisito a informação 3D detalhada da macromolécula em estudo. Essa informação é geralmente adquirida através da análise de estruturas obtidas por cristalografia de raios X, estudos de RMN ou modelagem por homologia

Propriedades Farmacodinâmicas

Propriedades Farmacocinéticas

OTIMIZAÇÃO DEPROPRIEDADES

ESTRUTURA ATIVIDADE

O que é preciso para trabalhar com QSAR?

CONJUNTO DE DADOS Estrutura QuímicaPropriedade Biológica

DESCRITORES Calculados a partir da Estrutura

MÉTODO DE QSAR Geração dos modelos

Modelagem de QSAR

Conjunto de Dados

Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (Xi)

QSARY = f(Xi)

InterpretaçãoPredição

CONJUNTO DE DADOS EM QSAR

Séries de Compostos

► Diversidade Estrutural► Similaridade Química► Séries Análogas► Séries Homólogas

► Planejamento Molecular► Estudos de SAR► Número de Compostos (?)

Inibidores da GAPDH de L. mexicana

6.000 M

N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

3.300 M

N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

Br

3.000 M

OCH3N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

Cl

200 M

N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

OCH3

300 M

500 M

S

N

N

N

N

NH2

O OH

NHO

OH

O OH

O OH

N

N

N

N

NH

R3

R2

R1

10 M

5 M

N

N

N

N

NH

O OH

NHO

OH

Cl

N

N

N

N

NH

O OH

NHO

OH

OH

HO

N

N

N

N

NH

O OH

NHO

OH

OCH3

CH3O

2 M

Propriedade Biológica

► Propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas► Propriedades físico-químicas (QSPR)► Outras formas de parâmetro biológico

► Parâmetros bem estabelecidos► Ensaios padronizados► Resultados validados► Séries de moléculas

? ??

QSPR

ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO

Determinação de Valores de IC50

IC50: é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de EC50

EC50: é a concentração de composto que induz uma resposta que equivale a metade da resposta máxima efetiva. Representa a concentração de composto onde 50% do efeito máximo é observado

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de LD50

LD50: é a dose letal (50%), ou seja, concentração de composto requerida para causar redução de 50% da viabilidade (sobrevivência) dos membros de um população testada em comparação com um padrão sem o composto teste

POTÊNCIA BIOLÓGICA

Ki: constante de dissociação do inibidor (afinidade) -relacionada a energia livre de ligação (ΔG = - RT ln K)

MIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a menor concentração de composto necessária para inibir o crescimento visível de um micro-organismo.

OUTRAS PROPRIEDADES

Fármaco

Fármaco

Potência e Afinidade

Potência e Afinidade

AfinidadeQUÍMICA MEDICINAL

Seletividade

Sítio 1 Sítio 2

Seletividade

1 2 3 45 6

7

8

9

1011

12 13 14150

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

0 3 6 9 12 15

No. de carbonos

Ativ

idad

e Bi

ológ

ica

HO

O

O CH3nSeletividade

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos

AFINIDADE SELETIVIDADEInibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Trypanosomatídeos

SELETIVIDADE

Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)

Poços translúcidos

indicam inibição do

crescimento

Diluições utilizadas na determinação do MIC

Poços opacos indicam crescimento

MIC (concentração inibitória mínima)

MRSA = Staphylococcus aureus resistente à meticilinaSA = Staphylococcus aureus

MICSA = 0,5 µg/mLMICMRSA = 32 µg/mL

MIC (concentração inibitória mínima)

MIC = 22 ± 4 µg.mL-1

MIC = 9 ± 1 µg.mL-1

MIC (concentração inibitória mínima)

O descritor molecular é o resultado final de um procedimento matemático que transforma informações químicas codificadas em uma representação simbólica de uma molécula em um número útil (descritor molecular teórico) ou resultado de experimento padronizado (medida experimental).

DESCRITOR MOLECULAR

C19H18N3O5SMM: 400 DaPonto de ebulição: 1107 K (834 oC)Ponto de fusão: 972 K (699 oC)tPSA: 111.13 Å2

CLogP: - 0.77pKa: 3.2

descritor molecular teórico

medida experimental

representação simbólica de uma molécula

► Usados para descrever a estrutura química

► São de importância crítica na determinação das forças intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor

► Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento de descritores moleculares para a geração de modelos de QSAR

► Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da representação estrutural

DESCRITORES EM QSAR

DESCRITORES EM QSAR

Definindo as Dimensões em QSAR

► 0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar

► 1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares

► 2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)

► 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)

► 4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e orientação)

► 5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos

► 6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação

Independentes da geometria 3D

DESCRITORES EM QSAR

Mais de 2000 descritores moleculares

► hidrofóbicos► eletrônicos► estéreos

Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem molecular de fármacos

DESCRITORES EM QSARSuperfície Polar Acessível - PSA (Å2)

ESTRUTURAOH

HO

DESCRITORES

MÉTODOS DE QSAR

N

NHNH

NH2

O

CH3

N

NHNH

NH2

O

N

N

N

NHNH

NH2

O

N

N

NHNH

NH2

O

N

N

NHNH

NH2

SH

OCH2OH

OHOH

Conjuntos de Inibidores: 9-deazaguaninas

N

NHNH

NH2

O

S

N

NHNH

NH2

O

Cl

N

NHNH

NH2

O

Purina Nucleosídeo Fosforilase de S. mansoni

Tiosemicarbazonas como inibidores da cruzaína de T. cruzi 0,05 µM

0,02 µM

10 µM

4 µM

0,56 µM

IC50Estrutura