83Fisioterapia em Movimento, Curitiba, v.19, n.4, p. 83-88, out./dez., 2006

Fonoforese x permeação cutânea

FONOFORESE X PERMEAÇÃO CUTÂNEA

Phonoforesis x cutaneous permeation

Gerson Souza de Jesus1

Adriana da Silva Ferreira2

Adriana Cerqueira Mendonça3

ResumoEsta pesquisa teve como objetivo analisar a influência da fonoforese como promotora da permeação cutânea.Foi realizada uma revisão bibliográfica, tendo as bases de dados Lilacs, Pubmed e Periódicos Capes, alémde livros didáticos com conteúdo relevante. Os critérios de inclusão foram: artigos em português, inglês eespanhol, além de teses e livros didáticos com conteúdo relevante publicados no período de 2001 a 2005.Dentre os critérios de exclusão foram adotados trabalhos em diferentes idiomas, fora do período estipulado,ou que não tiveram relação com a fonoforese. No entanto, houve uma exceção que foi o artigo de revisãopublicado por Byl (5), 1995, por se tratar de um artigo de excelente revisão bibliográfica. Embora osmecanismos pelos quais o fonoforese funcionam ainda não estejam muito claros, o fato é que o UST, sejadevido aos seus efeitos térmicos e/ou mecânicos, favorece a permeação cutânea de produtos farmacológicose cosmecêuticos, agindo como promotor. Portanto, é preciso continuar as investigações sobre o UST comomais uma alternativa de transferência de drogas.Palavras-chave: Ultra-som terapêutico; Fonoforese; Permeação cutânea.

AbstractThis research had as objective analyze the influence of fonoforese as promotional of the permeationcutaneous. A bibliographical revision was carried through, having the data bases Lilacs, Pubmed andPeriódicos Capes, beyond didactic books with excellent content. The inclusion criteria had been: articles inPortuguese, English and Spaniard, beyond teses and didactic books with excellent content published in theperiod of 2001 the 2005. Amongst the exclusion criteria had been adopted works in different languages, itare not of the stipulated period, or that had not relation with phonoforesis. However, it had an exception thatit was the article of revision published for Byl (5), 1995, for if dealing with an article of excellent bibliographicalrevision. Although the mechanisms for which phonoforesis functions, still, they are not very clearly; the factis that ultrasound, either had to its thermal and/or mechanical effect, favors the cutaneous permeation ofpharmaceutical and cosmetics products, acting as promotional. Therefore, it is necessary to continue theinquiries on the UST as plus an alternative of transference of drugs.Keywords: Therapeutical ultrasound; Phonoforesis; Cutaneous permeation.

1 Fisioterapeuta Especialista em Dermato-funcional (UNAERP), Especializando em Ortopedia Traumatológica (UNICAMP). RuaIsmael Ribeiro, 23, Tororó CEP: 40050-200, SSA-Ba, Brasil Tel: (71) 33214057/ (71) 81249995E-mail: fisiogeu@gmail.com, fisiogeu@hotmail.com.

2 Docente da Especialização em Dermato-funcional (UNAERP), Mestre em Bioengenharia (USP).3 Fisioterapeuta (UNAERP), Mestre e Doutora em Bioengenharia (USP).

84 Fisioterapia em Movimento, Curitiba, v.19, n.4, p. 83-88, out./dez., 2006

Gerson Souza de Jesus; Adriana da Silva Ferreira; Adriana Cerqueira Mendonça

Introdução

O ultra-som terapêutico (UST) tem sidousado, extensivamente, nas últimas décadas paraterapias físicas e como promotor de permeaçãocutânea de fármacos, sendo o seu uso comofacilitador da absorção cutânea conhecido porfonoforese ou sonoforese (1).

A fonoforese é a aplicação tópica dedrogas pela camada externa da pele (estratocórneo) dirigida pelo UST para os tecidossubjacentes (2, 3, 4).

Muitos trabalhos têm sido realizados nosentido de esclarecer a permeabilidade cutânea adiferentes substâncias ativas. Esse tem sido umassunto de profundo interesse para os profissionaisdas ciências farmacêuticas e cosméticas, bem comoda fisioterapia e da dermatologia (1).

A pele é um sistema complexo constituídode epiderme, derme e apêndices entrelaçados entreas duas camadas. A camada mais superficial dapele é a epiderme. Ela é avascular e recebenutrientes dos capilares da derme. A pele tempermeabilidade seletiva, a qual é determinada porcondições físico-químicas naturais, a viscosidade,as extensas ligações de colágeno, os apêndices dapele, a idade, doenças... Portanto, a ação das drogasliberadas dependerá da anatomia da área tratada,da hidratação da pele, da presença de gordura, dasaúde ou patologia da pele, do metabolismo, e dopaciente (5, 6, 7).

A camada córnea, considerada a maisexterna da epiderme, possui cerca de quinze a vintemicrometros de espessura e é formada dequeratinócitos cercados por camadas lipídicas,sendo uma camada que possui baixapermeabilidade, visto que a estrutura é altamenteordenada pelos queratinócitos e pelas suas camadaslipídicas. Os queratinócitos, chamados também decorneócitos quando se encontram na camadacórnea, transformam-se em células sem núcleos,achatadas e mortas, que conferem a propriedadede barreira da pele. Portanto, é o estrato córneoque limita a entrada das drogas e é o alvo do UST(5, 6, 7).

Devido à dificuldade na penetração dedrogas pela pele, agentes químicos e físicos vêmsendo pesquisados para que as barreiras da pelesejam diminuídas, e assim, acentue-se a penetraçãocutânea. Várias pesquisas têm sugerido que, paraaumentar o sistema de transporte de drogas pela

pele, pode-se utilizar o UST, porque a ação deuma força física externa melhora a permeabilidadeda pele (1).

O UST pode induzir respostas clínicassignificativas em células, tecidos e órgãos por meiosde efeitos térmicos e não-térmicos. O UST afetatecidos biológicos lesados e normais, sendo queos lesados possam ser mais receptivos do que osnormais. Quando o UST é aplicado por seus efeitostérmicos, os efeitos não térmicos tambémacontecem e vice-versa. O que vai fazer com queum prevaleça em relação ao outro são osparâmetros usados no tratamento (3, 7, 8, 9).

A onda ultra-sônica sofre atenuação àmedida que se propaga pelos tecidos. Ela é causadaprimeiramente pela conversão da energia ultra-sônica em calor por meio da absorção e de algumareflexão e refração do feixe. O aumento detemperatura pode provocar dentre outros efeitoso aumento da extensibilidade do colágeno,aumento do fluxo sanguíneo e aumento dapermeabilidade da pele (3, 7, 8, 9).

Os efeitos não-térmicos do UST incluemcavitação e microfluxo acústico. O microfluxoacústico é um movimento unidirecional do fluidoem um campo de pressão ultra-sônica. Amicroagitação permite o movimento das partículaspelas membranas das células, provocando oaumento da permeabilidade celular. A cavitaçãoconsiste na formação de bolhas de gás que secomprimem e se expandem devido a alteraçõesde pressão produzidas pelo UST nos fluidosteciduais, podendo ser estáveis ou não. No casode formação de bolhas instáveis, estas podem seromper, danificando ou não os tecidos (3, 7, 8, 9).

Devido ao grande número de divergênciasquanto ao modo de atuação das ondas ultra-sônicasna fonoforese, questiona-se se a terapia ultra-sônicapoderia ser mais um recurso de promoção dapermeação cutânea. Logo, o objetivo desse estudofoi analisar a influência da fonoforese comopromotora da permeação cutânea.

Material e Métodos

Esta pesquisa foi realizada por revisãobibliográfica, tendo as bases de dados Lilacs,Pubmed e Periódicos Capes, além de livrosdidáticos com conteúdo relevante. Foram utilizadasas seguintes palavras-chave: ultra-som terapêutico,

85

fonoforese, permeação cutânea e seus correlatosem inglês e espanhol.

Os critérios de inclusão foram: artigos emportuguês, inglês e espanhol, além de teses e livrosdidáticos com conteúdo relevante publicados noperíodo de 2001 a 2005.

Os critérios de exclusão foram: trabalhosem diferentes idiomas, fora do período estipulado,ou que não tiveram relação com a fonoforese, ouque utilizaram o ultra-som apenas para diagnóstico.A única exceção foi o artigo de revisão publicadopor Byl (5), 1995, por seu conteúdo altamenterelevante a respeito do assunto, citado na maioriadas referências bibliográficas pesquisadas.

Resultados e Discussão

A maior barreira para a passagem dasdrogas é o estrato córneo da pele (camada maisexterna). A combinação de fatores comocomposição, hidratação, vascularização e espessurada pele facilitam ou evitam a difusão demedicamentos para os tecidos subcutâneos. Quantomaior o conteúdo de água, mais permeável é apele para a passagem de medicamentos. Comrelação à composição da pele, ocorre maiorpenetração de drogas perto dos folículospilossebáceo e glândulas sudoríparas, e as áreasaltamente vascularizadas permitem maiortransferência de drogas para os tecidos profundos,enquanto peles mais espessas constituem umamaior barreira (5, 6).

Embora seja mais fácil visualizar afonoforese como um processo de ondas de ultra-som que levam fisicamente o medicamento pelapele, não é isso que ocorre. Os efeitos da energiaultra-sônica abrem caminhos que permitem que amedicação se difunda pela pele e penetre maisprofundamente nos tecidos (8).

Medicamentos introduzidos transcuta-neamente só podem ser absorvidos pelos tecidossubcutâneos viáveis depois de passar pela barreiraenzimática da epiderme, isto é, pelo estrato córneo,a barreira que limita a taxa de difusão. É essacamada da pele que determina a velocidade e aquantidade de medicamentos que será transmitidapara os tecidos mais profundos (2).

Drogas sistêmicas fazem difusão daepiderme para a derme até chegar à rede capilar,já drogas com efeito local difundem-se na área

imediatamente junto à parte administrada: tecidosubcutâneo, músculo, sinóvia, ligamentos, tendõese articulações (5).

Vários mecanismos têm sido sugeridospara explicar o aumento da penetração de drogaspela fonoforese, dentre eles estão os efeitostérmicos e não térmicos (3, 4, 5, 7, 10). Contudo,para muitos autores, a principal circunstância queenvolve a deposição das drogas são os efeitosmecânicos atérmicos (4, 5, 8, 9).

Fang apud Koeke e Parizotto (4) supõeque o fenômeno da cavitação, que resulta naformação de microbolhas gasosas no estratocórneo, pode romper-se violentamente, permitindoa passagem da droga. Considerando esse fato, épossível que uma desorganização da região lipídicada camada córnea venha a ocorrer, podendoaumentar a sua permeabilidade.

Parizotto et al. (10) e Cagnie et al. (2)são da opinião de que o estresse mecânico causadopelo rompimento violento das bolhas eleva atemperatura e aumenta a atividade química,promovendo a desorganização reversível dacamada lipídica do estrato córneo, aumentando,assim, o transporte de drogas.

Segundo Low e Reed (9), Starkey (8) e Byl(5), os efeitos atérmicos auxiliam a difusão da drogapela oscilação de partículas nos tecidos e no meiodo medicamento, alterando o potencial de repousoda membrana. Promovem, ainda, alteraçõestransitórias, como a desnaturação da estrutura protéicade queratina no estrato córneo, alterando a estruturalipídica intercelular entre os corneócitos, aumentandoa permeabilidade celular e a condutância iônica ourompendo a membrana celular.

Segundo Byl (5), o aquecimentoproduzido pelo ultra-som aumenta a energiacinética das moléculas dos medicamentos comodas proteínas, lipídeos e carboidratos da membranacelular, dilatando os pontos de entrada, como osóstios dos folículos pilossebáceos e os orifícios dasglândulas sudoríparas; aumentando a circulaçãolocal e a possibilidade das moléculas difundirem-se pelo estrato córneo até a rede capilar da derme.

De acordo com Campos et al. (1), ocorremmudanças químicas durante a fonoforese, incluindoa indução de um número aumentado de reaçõesde oxidação, inativação de enzimas e a cavitação.Além do aumento da atividade da adenosinatrifosfatase e da permeabilidade membrana celularcomo possíveis mecanismos.

Fisioterapia em Movimento, Curitiba, v.19, n.4, p. 83-88, out./dez., 2006

Fonoforese x permeação cutânea

86

Machet e Boucaud (6) resumem o assuntodizendo que a propagação de uma onda ultra-sônica dentro da pele tem duas principaisconseqüências físicas: aquecimento e cavitação,mecanismos estes que podem estar conectados jáque a cavitação pode causar aquecimentoconsiderável. A conseqüência geral é o aumentoda permeabilidade da pele devido ao aumento dafluidez dos lipídios intercelulares pelo aquecimentoou estresse mecânico e/ou pelo alargamento doespaço intercelular, ou pela criação de buracospermanentes ou passageiros nos corneócitos equeratinócitos como conseqüência de umacavitação, e/ou pela passagem da droga e doveículo pela pele permeabilizada por convecção.O aumento da permeabilidade da pele às drogaspode não persistir depois do final da sonoforese.

Logo, tanto os efeitos térmicos comomecânicos do UST podem levar a alterações físico-químicas dos tecidos biológicos, facilitando adifusão dos princípios ativos presentes nassubstâncias de uso tópico. Contudo, parece queos efeitos térmicos têm melhores resultados quandose trata de romper o estrato córneo, pois há umamaior formação de cavitações instáveis, rompendomais facilmente os tecidos. Além disso, oaquecimento da área a ser tratada pode aumentara absorção da medicação nos tecidos, pois ocorreo aumento do fluxo sangüíneo, dilatação dosfolículos pilosos, redução da resistência da pele eaumento da energia cinética da droga, facilitandoa absorção. Mas não se pode esquecer que osefeitos mecânicos do UST estão agindo mesmo queos parâmetros sejam para produzir aquecimento.

Byl (5), em seu artigo de revisão deliteratura sobre a eficácia da fonoforese, comentaque 75% dos revisados comprovaram efeitospositivos da fonoforese e que os outros obtiveramresultados negativos devido a erros metodológicos,limitando-os. Entretanto, os mais recentes estudosrealizados em humanos e animais utilizando o ultra-som vêm comprovando a eficácia dessa técnica.

Rosim e Barbieri (11), em seus estudos,analisaram a influência do ultra-som na penetraçãocutânea de dicoflenaco sódico em 14 humanos.Foi realizada irradiação ultra-sônica prévia da pele(modo contínuo, freqüência de 1MHz, intensidadede 0.5 W/cm2 por 5 min) com gel de dicoflenacoem áreas predeterminadas, deixando por três horas(dose única). Após um mês realizou-se oprocedimento placebo com os mesmos voluntários

para o controle. Ao término de cada aplicação, osresultados demonstraram que a massa plasmáticado dicoflenaco estava significadamente maiselevada aos 60 e 120 minutos após irradiação como ultra-som do que após o procedimento placebo.Os autores concluíram que a irradiação prévia dapele com o ultra-som facilita a penetraçãotranscutânea do dicoflenaco sódico na forma degel tópico.

Cagnie et al. (2) examinaram a influênciado ultra-som no transporte transdérmico doketoprofen gel em humanos, comparando o ultra-som contínuo com o pulsado. Em sua amostra de26 pacientes, dividiu em três grupos, sendo que ogrupo A recebeu ultra-som contínuo (1 MHz, 1,5w/cm2, por 5 minutos), já o grupo B ultra-som pulsado(20%) e o grupo C foi placebo. Após analisar oplasma, notou que a concentração estavainsignificante nos três grupos; contudo, após abiópsia do tecido adiposo e do líquido sinovial,chegou à conclusão de que a melhor resposta foido grupo B, com o ultra-som pulsado, seguido doA e depois do C. Concluiu-se, então, que o ultra-som foi permeado, aumentando o poder depenetração do produto, agindo como promotor.

Campos et al. (1) analisaram o efeito doultra-som sobre a permeação cutânea da cafeínaaplicada localmente, sobre a pele de suínos, sendoque ao final do tratamento os animais foramsacrificados e fragmentos de pele foram retiradospara análise histológica. Os parâmetros utilizadosdo ultra-som foram: contínuo, a 3 MHz e 0,2 W/cm2, sendo 1 minuto por cm2 com cafeína gel a5%. O ultra-som mostrou-se importante acentuadorda permeação cutânea da cafeína, evidenciadotanto pelo estudo histológico, onde foramobservadas significativas alterações morfológicasdo tecido adiposo, bem como pelo aumento daresposta lipolítica, em adipócitos isolados, semalterar a sensibilidade dos receptores adrenérgicos.Campos et al. (1) também realizaram a análise dapermeação cutânea da cafeína in vitro por meiode células de difusão virtual e os resultados obtidosdemonstraram uma acentuada permeação dacafeína quando associada ao UST.

Polacow et al. (12) estudaram o efeito doUST na permeação cutânea do tiratricol, utilizandoseis suínos. O protocolo do UST foi: 3 MHz, 0,2W/cm2, contínuo, sendo 1 min/cm2 numa área de8 cm2. Após a análise histológica, constatou-se aredução de tecido adiposo na hipoderme,

Fisioterapia em Movimento, Curitiba, v.19, n.4, p. 83-88, out./dez., 2006

Gerson Souza de Jesus; Adriana da Silva Ferreira; Adriana Cerqueira Mendonça

87

concluindo que o UST é capaz de acelerar apermeação do tiratricol.

Apesar dos estudos de Campos et al. (1),Polacow et al. (12), Rosim e Barbieri (11) revelaremqualidade em suas metodologias, apresentandoinformações precisas e suficientes, falharam em nãocomparar o ultra-som contínuo com o pulsado,fato que não tira os méritos de suas pesquisas,porém as restringem. É interessante notar queCampos et al. (1) e Polacow et al. (12) utilizaramos mesmos parâmetros para o ultra-som contínuo(3 MHz, 0,2 W/cm2, sendo 1 min/cm2) comintensidade muito baixa para produzir aumentode temperatura, produzindo basicamente efeitosmecânicos. Já Rosim & Barbieri (11), utilizandooutros parâmetros (1 MHz, 0,5 W/cm2 por 5 min)no mesmo modo produz um leve aquecimento (deacordo com a intensidade usada), mas ainda assimprevalecem os efeitos mecânicos. Contudo, Cagnieet al. (2) foram os únicos pesquisadores quecompararam os dois modos (1 MHz, 1,5 w/cm2,por 5 minutos), obtendo melhores resultados como ultra-som pulsado (20%). Observa-se, também,que em todos os estudos experimentais houve umaprevalência dos efeitos mecânicos do UST. Então,ao que tudo indica, a cavitação e o microfluxoforam responsáveis por uma maior permeabilidadedas células e dos tecidos em geral. Contudo, épreciso mais pesquisa em relação ao ultra-sompulsado, comparando-o com o contínuo e os tiposde cavitações que predominam numa baixaintensidade.

Conclusão

A maioria das pesquisas tenta explicar opapel do ultra-som na permeação cutânea,apontando para o efeito acelerador, diminuindo alentidão do processo, mais do que aumentar a taxade absorção.

Embora os mecanismos pelos quais afonoforese funciona ainda não estejam muito claros,o fato é que o UST, seja devido aos seus efeitostérmicos e/ou mecânicos, favorece a permeaçãocutânea de produtos farmacológicos ecosmecêuticos, agindo como promotor.

Independente dos mecanismos de açãodo UST, fazem-se necessárias novas pesquisas,comparando os modos contínuo e pulsado,

avaliando qual seria o mais efetivo, pois ao quetudo indica, os efeitos mecânicos não térmicoscausam uma melhor resposta tecidual em relaçãoà permeação cutânea. Portanto, é preciso investigaro modo contínuo, comparando-o sempre com opulsado, utilizando os mesmos parâmetros, porémalternando efeitos térmicos e não térmicos.

A utilização do UST como promotor dapermeação cutânea já é uma realidade e no futuropróximo (com novas pesquisas) essa será, comcerteza, mais uma alternativa de transferência dedrogas.

Referências

1. Campos MSMP, Kassisse MG, Spadari RC.Influência do ultrassom na permeaçãocutânea da cafeína: estudo em fragmentosde pele e em adipócitos isolados de suínos.São Paulo, 2004. Tese [Doutorado em BiologiaFuncional e molecular]-Instituto de Biologia daUniversidade Estadual de Campinas.

2. Cagnie B, Vinck E, Vanderstraeten G.Phonoforesis versus topical application ofKetoprofen: comparision between tissue andplasma levels. Physical Therapy 2003 Ago;83(8):707-712.

3. Prentice WE. Modalidades terapêuticas parafisioterapeutas. 2 ed. Porto Alegre: Artmed;2004. p.269.

4. Koeke PU, Parizotto NA. Estudo comparativoda eficácia da fonoforese, do ultrassomterapêutico e da aplicação tópica dehidrocortisona no tratamento do tendãode rato em processo de reparo tecidual.São Paulo 2003; Tese (Mestrado emBioengenharia)-Escola de Engenharia de SãoCarlos, Faculdade de Medicina de RibeirãoPreto e instituto de Química de São Carlos.

5. Byl NN. The use of ultrasound as an enhancerfor transcutaneus drug delivery: phonoforesis.Physical Therapy 1995 Jun; 75(6):539-553.

6. Machet L, Boucaud A. Phonophofesis:efficiency, mechanisms and skin tolerance.International Journal of Pharmaceutics2002 Maio; 243:1-15.

Fisioterapia em Movimento, Curitiba, v.19, n.4,, p. 83-88, out./dez., 2006

Fonoforese x permeação cutânea