Farmacogenética e Nutrigenética 03/05/11 14:02

Farmacogenética: potencial de um fármaco de reagir de formas diferentes

em cada individuo expressado pela genética. Alguns fármacos, quando

sao metabolizados necessitam de enzimas especificas para realização

dessa metabolização. Alguns fatores de utilização medicamentosa são

amplamente influenciados pela genética.

Farmacogenética: “Área da farmacologia clinica que estuda as variantes

genéticas individuais que modificam as respostas a agentes

farmacológicos”

Farmacogenômica: Avaliação de vários genes simultaneamente para

predizer a resposta farmacológica.

Medicina Personalizada: Modelo de prática em que o risco de cada

paciente para doenças comuns e a eficácia de vários tratamentos são

estimados diretamente a partir da combinaçãoo da genética do paciente

com fatores de risco ambiental. Na medicina tradicional, o método

utilizado é o de tentativa e erro.

Ao individualizar o tratamento, temos como objetivos principais:

-Maximização de benefícios incluindo a redução de custos, a otimização

do tempo de tratamento e a determinação de grupos mais homogêneos

para tratamento.

Como fármaco atua?

Em sua maioria a interação com proteínas carregadoras, transportadoras

ou enzimas de metabolização. Algumas proteínas determinam a absorção,

distribuição, excreção e chegada ao sitio de ação farmacológica,

Apos a absorção, distribuição, temos a farmacodinâmica que é o efeito,

a interação entre um receptor especifico para que haja o efeito

terapêutico.

A resposta a um determinado medicamento varia de individuo para

individuo, entre essas respostas podemos encontrar sua eficácia, reações

adversas, interações medicamentosas, segurança e toxicidade do

fármaco. Entre as interações temos: interações sinérgicas e antagônicas.

Essa resposta pode ser influenciada por estados ambientais, estado de

saúde como por exemplo doenças associadas no momento do tto com

determinado fármaco e também características genéticas, onde depende

dos genes que codificam proteínas alvo ou enzimas metabolizadoras.

Os problemas da utilização dos fármacos atuais são intimamente ligados

ao não embasamento em informações genéticas de cada paciente e sim

apenas uma base diagnostica.

Polimorfismo Genético

99% do Genoma humano é idêntico entre todos os indivíduos. No caso

dos polimorfismos, são variações genéticas com uma frequência

especifica na população.

As frequências devem ser superiores ou iguais a 1%.

Podem afetar a sequencia de aminoácidos da proteína e alterar a função

das mesmas

Podem alterar a expressão e ou atividade de sítios de ligação a

medicamentos

Podem converter um pró-fármacos em compostos terapêuticos ativos ou

mesmo formar metabolitos tóxicos. (Como por exemplo a Codeína que é

um pró-fármaco da Morfina, a Codeína tem um menor poder analgésico

que a Morfina, porém quando metabolizada dentro do organismo,

transforma-se em Morfina)

Polimorfismos que afetam o metabolismo de medicamentos:

-Metabolizadores Lentos: deficiência no metabolismo RAM’s, toxicidade

e diminuição da eficácia com doses padrão.

-Metabolizadores Intermediários: metaboliza fármacos com eficiência.

-Metabolizadores Rápidos ou Ultrarápidos: super expressão da enzina a

dose padrão pode ser insuficiente ou resultar em toxicidade.

Enzimas do Citocromo P450: são responsáveis pelo metabolismo

oxidativos de um grande numero de compostos exógenos e endógenos.

São de 3 famílias: CYP1, CYP2, CYP3; essas três são metabolizadoras de

fármacos.

CYP2D6:

Principal citocromo de metabolismo de fase I, e é responsável pelo

metabolismo de mais de 70 drogas. Ela é a responsável pela

transformação da Codeína em Morfina, e alguns polimorfismos afetam o

metabolismo de mais de 25% dos fármacos como neuroepiléticos, AD

tricíclicos...

Em metabolizadores superrapidos pode gerar uma toxicidade no

organismo.

CYP1A2: Antipsicóticos podem gerar discinesia tardia

CYP2C9: Varfarina – Hemorragia

Fase II

Enzimas relacionadas: N-acetiltransferase, tiopurina metiltransferase,

colinesterase

Gene NAT2: Polimorfismo responsável pela variabilidade no metabolismo

da isoniazida (tto da tb)

Exemplo: Em metabolizadores lentos há uma alta incidência de

neuropatias periferias e supressão de mo. Em metabolizadores rápidos há

uma baixa eficácia do tto devido ao fármaco não permanecer muito

tempo na corrente sg.

Polimorfismos Genéticos que afetam os receptores:

Os genes que codificam os receptores também apresentam polimosfismo

que podem alterar a função e a expressão dessas moléculas em relação

as respostas medicamentosas. Em canais de sódio SCN1, o polimosfismo

relacionado a respostas a Carbamazepina. Em Receptores BETA

adrenérgicos

Hipertermia Maligna: Condição autossômica dominante que pode existir

marcante reação adversas a administração de anestésicos por inalação

(halotano, enflurano, isoflurano) e de relaxantes musculares

(succinilcolina). Há uma contração muscular prolongada, um

hipercatabolismo que leva a um grande aumento da temperatura que se

não tratado imediatamente leva a morte. Há uma proteína chamada RyR1

que controla a entrada e saída de Ca++, e no caso de uma mutação

nesse gene que é em 50% dos casos, essa entrada de cálcio fica

descontrolada e gera uma contração continua.

Deficiencia de Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD): ??

Nutrigenética:

Estuda a interação entre hábitos dietéticos e o perfil genético de cada

individuo.

Nutrigenomica: Refere-se a interação em um determinado genoma mais

geralmente.

Com a nutrigenética é de grande validade identificar e validar uma grande

variedade de genes cuja expressão possa ser modificada pela

alimentação.

Exemplos:

Flavonoides: gera o aumento da expressão de genes envolvidos na defesa

de tumores cancerígenos;

Genisteína (isoflavona de soja): ativa os genes que aumentam o nível de

HDL-colesterol

Resveratrol (presentes na uva): estimula a expressão de genes que

protegem os tecidos como o stress oxidativo.

Um SNP no gene CD36/Fat, está relacionada com a menos concentração

de vitamina E no sg.

Perspectivas futuras: A caracterização de genes e sua influencia é um

processo bastante complexo e há até um consorcio internacional que

pretende desvendar os polimorfimos humanos (www.hapmap.org).

Genética de Populações 03/05/11 14:02

É a parte da genética que estuda as frequências alélicas, genotípicas e

fenotípicas de uma população. Portanto estuda a distribuição dos genes

nas populações e os fatores que mantem ou mudam a frequência da

expressão desses genes. A genética de população nos ajuda a

compreender o significado da variação genética e fornece base para a

intersecção da genética com a saúde publica, entendendo assim como as

doenças se mantem numa população sendo a expressão de uma doença é

uma seleção negativa, avaliar os efeitos das radiações e produtos

químicos, avaliar os efeitos da medicina e do controle de natalidade na

frequência de doenças genéticas hereditárias.

Lei de Hardy-Weinberg: para qualquer locus gênicos, a frequência

relativa dos genótipos, em população de cruzamentos ao acaso

(panmíticas), permanecem constantes, de geração a geração, a menos

que certos fatores perturbem este equilíbrio. (a falta de uma população

ideal)

Herança Autossômica Dominante e Recessiva 10/05/11 14:02

Dominante: qualquer fenótipo se expressa em heterozigotos. Ex:

Polidactilia pós-axial.

Recessivo: ?

Há também a dominância incompleta e a recessividade incompleta, onde

a expressão do genótipo heterozigoto é diferente e intermediário entre os

homozigotos. Essa dominância incompleta gera um fenótipo a mais,

intermediário, como por exemplo um cruzamento entre vermelho e

branco gera uma segunda linhagem rosa.

Codominancia:

Expressao de ambos os fenótipos em um individuo heterozigoto. Ex:

sistema sanguíneo ABO, onde os indivíduos AB são codominantes, pois

apresentam o fenótipo A e o fenótipo B.

Anemia Falciforme

Alelismo Multiplo:

Se caracteriza pela presença de 3 ou mais alelos de um mesmo gene na

população.

Heterogeneidade de locus:

Mutações em genes (loci) diferentes causam fenótipos idênticos ou

semelhantes. Genes diferentes causando o mesmo fenótipo.

Osteogênese imperfeita: dça autossômica dominante que leva a defeitos

na formação dos ossos e a fragilidade óssea, a incidência é relativamente

baixa 1/10000. A causa é a mutação nos genes presentes nos

cromossomos 7 e 17 que codificam as subunidades do pró-colágeno tipo I.

Pleiotropia:

Efeitos fenotípicos múltiplos de um único alelo ou par de alelos. Efeitos

não obviamente relacionados. Ex: Sd. De Waadenburg; Displasia

Campomélica.

Sd. de Marfan: dça autossômica dominante, mutação no gene da fibrilina

I.

Penetrância: É a presença ou ausência de uma característica ou condição

clinica determinada por um gene. É o fenômeno tudo ou nada.

Na penetrancia incompleta nem sempre os indivíduos que possuem o

fenótipo causador de uma doença desenvolvem o fenótipo dessa doença.

Na penetrancia de 100% ou completa todos os indivíduos tem a

apresentação clinica da doença. Na penetrancia de 70%; 30% dos

individuos não tem a apresentação clinica da doença.

Retinoblastoma: é uma dça autossômica dominante que forma um tumor

maligno no olho, sua incidência é de 1/18000 a 1/30000. Tem 90% de

penetrancia. É uma mutação no gene RB1 que é um supressor tumoral.

Manifestações clínicas: Estrabismo, leucocoria, deterioração ocular e

conjuntivite.

Expressividade: é o grau de severidade do fenótipo de uma dça.

Expressividade dentro de uma mesma família. Um parental levemente

afetado, com fenótipo brando pode produzir uma prole severamente

afetada com um fenótipo severo.

Imunogenética - Liliane 03/05/11 14:02

Pag. 237 – Genética Médica; Jorde.

Sistema Imune Inato:

É pouco especializado.

3 Células trabalham

- fagócitos

- cels Natural Killers (NK)

- proteínas do sistema complemento

Sistema Imune Adaptativo:É mais especializado e encontramos dois tipos de resposta.

1) Resposta Imune Celular

É montada contra antígenos intracelulares; é contra agentes que infectam

a célula; como por exemplo resposta imune a vírus que utilizam a

maquinaria celular para seu beneficio.

Como acontece?

O vírus infecta uma célula do organismo, e o organismo consegue

identificar que algo está errado; algumas enzimas do citoplasma fazem

clivagem no vírus fazendo dos mesmos Peptideos, sequencias de 8 aa,

que são mostrados para uma célula do sistema imune. Há uma proteína

do MHC I (Measure Histocompatibility Complex) que é quem apresenta

esse pedacinho de vírus para um linfócito T. O Linf. T tem TCR (T Cell

Receptor) que é a parte que se liga ao MHC, sendo assim o sistema imune

entende que a célula que apresentou o antígeno está comprometida com

a produção viral.

A partir do momento de apresentação do antígeno, com o linfócito T

ativado (do tipo TCD8) que vai produzir citocinas tóxicas que chegam até

a célula infectada pelo vírus e matam a célula toda em 5 minutos.

2) Resposta Imune Humoral

A resposta é montada contra antígenos circulantes na corrente sg. Como

por exemplo uma bactéria circulante.

Uma célula APC (Célula Apresentadora de Antigeno) como por exemplo

um Macrofago, que fagocita a bactéria e faz uma clivagem que logo após

transformará em um peptídeo para apresentar esse antígeno a células

defensoras. Essa apresentação é feita por uma molécula de MHCII para

um Linf. T (do tipo TCD4 ou T Helper) que também possui um TCR para

receber esse peptídeo entregue pela APC. Depois de receber esse

antígeno ela começa a produzir citocinas ou interleucinas que ativarão

uma terceira célula, que é o Linfócito B. Assim que esse Linf. B é ativado,

ele se transforma por diferenciação em um Plasmócito que produzirá

anticorpos contra essa bactéria. Os anticorpos produzidos se ligarão ao

antígeno circulante e “marcam” a bactéria para morrer, essa marcação

leva o nome de Opsonização. Essa marcação desencadeará um processo

de aproximação de outras células que eliminarão a bactéria (macrófagos,

proteínas fagociticas...)

A memória imunológica só é feita quando há a estimulação do

Linf. B.

Isso não significa que apenas na resposta humoral há memoória

imunológica. Pois mesmo dentro de uma resposta imune celular,

algumas citocinas ativam o linfócito B por outras vias, fazendo

assim a memória imunológica.

Como correlacionar com a genética?

Todo gene codifica uma proteína e aí começamos a entender que

mutações genéticas na produção de algumas proteínas podem dar erros

no sistema imunológico.

Há dois tipos de imunodeficiência, as primárias e as secundárias. As

primárias podem ser as congênitas e as secundarias sendo as adquiridas,

como o HIV.

Ao deparar com um pcte sem resposta imunológica adequada e sem

sorologia para HIV positivo, começar a pensar em dças genéticas.

Cada individuo tem basicamente 10 bilhões de moléculas de anticorpos

diferentes dentro do nosso organismos, como uma biblioteca de

anticorpos. Sabe-se que o anticorpo é uma molécula proteica, e onde está

a codificação para produção dos anticorpos? nos genes. Porém, também

sabe-se que no genoma há de 30.000 a 40.000 genes, então como há a

produção de tudo isso de anticorpos?

Há 5 mecanismos diferentes para gerar a diversidade de Anticorpos, mas

antes precisamos de uma revisão estrutural de um anticorpo.

Na cadeia leve temos: Região Variável e Região de junção.

Na cadeia pesada temos: Região Variável, Junção e Diversidade.

Mecanismos que geram diversidade:

1) Multiplos genes na linhagem germinativa: (guarda-roupas)

Cadeia Pesada

Para região:

Variável: 80 genes

Junção: 6 genes

Diversidade: 30 genes

Cadeia Leve

Para região:

Variável: 80 genes

Junção: 6 genes

2) Recombinação Somática ou Recombinação VDJ: (montar um look)

3) Diversidade Juncional: A junção entre a cadeia leve e a cadeia pesada é

modificada, sendo assim o tipo do anticorpo também muda.

4) Hipermutação Somática: Na imunologia a mutação é boa, desde que

seja para gerar moléculas diferentes de anticorpos.

5) Combinação de Cadeia Leve com Cadeia Pesada: quem dita a classe da

imunoglobulina (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) é a Cadeia pesada. Portanto, essa

combinação gera novos tipos de imunoglobulinas.

IgM: Infecçao aguda

IgE: reações alergicas

IgG: infecção crônica

IgD: ?

IgA: ?

Esses 5 mecanismos geram uma diversidade muito maior dos anticorpos.

Erros Inatos do Metabolismo 17/05/11 14:02

Prova:

Qual a relação entre a genética e a bioquímica?

O gene codifica a proteína e uma enzima vai degradar essa proteína

Erros inatos, onde a maioria tem característica recessiva. Em indivíduos

homozigotos recessivos encontramos uma maior expressividade da dça e

dependendo da via metabólica utilizada pode ser fatal e já em indivíduos

heterozigotos onde há um gene recessivo para a doença, apenas

encontramos uma deficiência na produção de determinadas proteínas e

enzimas sendo assim o tto pode ser feito devido apenas a diminuição

nessas enzimas.

Composição classificativa da dieta humana

- Aminoácidos (Fenilcetonúria, Tirosenemia)

- Carboidratos (Galactosemia, Intolerancias a lactose e a frutose;

diabetes)

- Lipideos

Distúrbio de armazenamento lisossômico (Pompe e Gaucher)

Deficiência no transporte de metais (Dça de Wilson, Hemocromatose)

Distúrbios no ciclo da uréia

Fenilcetonúria (PKU): É necessário uma enzima para converter a

fenilalanina em Tirosina, assim sendo, os níveis séricos de fenilalanina

aumentam assim sendo pode-se culminar em uma hepatomegalia,

esplenomegalia e IR. Quando há a produção de Tirosina, essa mesma é

precursora de alguns outros compostos, como por exemplo a melanina,

catecolamina e a serotonina. A doença pode gerar hipopigmentação,

retardo mental e atraso no desenvolvimento psicomotor. Assim sendo, o

acúmulo devido ao bloqueio na via metabólica é problemático, mas

também sendo a falta do próximo substrato para produção dos outros

compostos também gera moléstias. O dx é feito através de teste neonatal

(teste do pezinho, que é feito até 7 dias de vida e diagnostica 7 dças). A

maior falha dentro do sistema de saúde é a orientação das mães para que

façam o teste do pezinho para detectar essas doenças precocemente.

O teste feito no pé é necessário pois é mais vascularizado, de fácil

manuseamento e rápida cicatrização. Quando há a apresentação dos

sintomas e não foi feita uma triagem neonatal o ex. para dx é de sg.

Quando não há uma dieta adequada, após um ano a cça já tem um

comprometimento neurológico um tanto severo.

Prova: Quais são os sintomas associados a PKU e qual o possível teste

para dx?

Tto: Restrição de alimentos que contenham Fenilalanina. A ausência total

de fenilalanina é fatal, pois há a utilização da mesma por outra via sem

ser a via enzimática que está prejudicada pela dça.

Tirosinemia: Erro no metabolismo de Tirosina após a transformação de

Fenilalanina em Tirosina; por ser um acúmulo de aa, verificamos nessa

patologia o mesma sintomatologia da Fenilcetonúria. Dentro da via de

degradação, qualquer via pode ser afetada, assim sendo o pior quadro é o

acumulo de substancias tóxicas em certas fases do metabolismo. Aqui

também encontramos retardo mental, deficiência no desenvolvimento e

também IR, hepato e esplenomegalia. Para o dx é necessária a utilização

do exame de sg, e a sua ausência no teste do pezinho, triagem neonatal,

é por causa de sua baixa incidência.

Intolerância a Lactose e Intolerância a Frutose: É quando o próprio

organismo do pcte mostra sinais de intolerância. É um quadro menos

grave, pois o próprio individuo mesmo sem o dx médico acaba cuidando

de sua dieta devido a sintomatologia que o pcte sente após a ingestão de

certos alimentos que a intolerância se manifesta. PROVA É importante

diferenciar alergia de intolerância. No caso da I.Frutose temos que

restringir o consumo de Sacarose também devido a formula química de

Glicose + Frutose.

Galactosemia: É o acumulo de galactose, onde verificamos um

comprometimento em alguns órgãos como fígado, rins, cérebro, olhos e

ovários. O dx é feito através de um ex. de sg. O tto para galactosemia é

uma dieta livre de galactose e também de lactose.

Diabetes: excesso de glicose no organismo. Tto é com restrição de dieta,

e no caso de tipo 1 é necessário aplicação de insulina.

Dça de Pompe: Acúmulo de substratos não digeridos devido a defeitos

lisossomais (doença de depósito lisossômico) em cels musculares

esqueléticas e cels musculares cardíacas. Não há dx fechado para a dça

de pompe, porém os sintomas são: IR grave, IC e atrofia muscular grave.

Geralmente leva a óbito na infância, observa-se fraqueza muscular grave

e rapidamente progressiva, cardiomegalia e miocardiopatia acentuada.

Podemos também verificar a forma tardia da Dça de Pompe, para o dx

podemos utilizar a manobra de Gower que é quando o pct se abaixa e não

tem forças para voltar para a posição ereta, observa-se também a atrofia

da musculatura escapular. Possiveis exames: Eletromiografia, ECG, provas

de função respiratória e estudo genético. Tto: se for descoberta em uma

fase inicial podemos apenas trabalhar com a reposição enzimática.

Doença de Gaucher: Acúmulo de glicocerebrosideo, dentro dos

macrófagos onde não há enzimas para digestão de glicocerebrosideo,

assim sendo formam-se células de Gaucher no fígado, no baço e na

medula óssea. Gera fragilidade óssea, e o tratamento pode ser com

reposição enzimática de placentas humanas que foram isoladas em 1994

e produzidas sinteticamente.

Hemocromatose: É o acumulo de ferro na maioria dos órgãos, e um

individuo com hemocromatose pode entrar em um quadro de diabetes

devido a morte das cels beta pancreáticas. Hepatomegalia,

esplenomegalia, artropatia metacarpofalangiana, ... como tto

encontramos a sangria com o saldo de uma bolsa por semana. Também

pode ser chamada de Flebotomia. Tambem podemos ter o tto com

quelantes de ferro, que se ligam ao mesmo e eliminam o ferro do

organismo. Os quelantes são tóxicos, assim sendo o tto com quelantes

não pode ser durante muito tempo. O tto de quelantes é secundário.

Dça de Wilson: É um deposito de cobre; podemos observar sinais

clínicos como o Anel de Kayser-Fleischer, a diminuição da ceruloplasmina

no sg que é uma proteína que se liga ao cobre; pode-se fazer uma biopsia

de tecido hepático para dosagem da concentração de cobre. O único tto

para dça de Wilson é a utilização de quelantes de cobre, que também são

tóxicos. Assim sendo o tto deve ser acompanhado a melhora de quadro e

a interrupção do tto devido a toxicidade dos quelantes.

Metabolismo de Lípideos: ???

Testes Genéticos Ana Paula 24/05/11 14:02

São definidos como analise dos cromossomos, do DNA, do RNA ou de

proteínas afim de detectar anormalidades que possam causar doenças

genéticas. Os testes possuem três segmentos principais:

- Dx pré-natal;

- Detecção de portadores heterozigotos ( //risco familiar);

- Dx pré-sintomático de doenças genéticas ( Ex.: Câncer de Mama

Autossômico dominante);

- Triagem Populacional: teste de populações em larga escala para uma

doença; tentativa de identificar pessoas que provavelmente têm uma

doença e aquelas que provavelmente não têm. Não pretende fornecer Dx

definitivo.

- Triagem Genética: triagem populacional para um gene que causa uma

dça.

Objetivos da triagem: a partir da triagem é possível o reconhecimento

precoce de uma doença para que a intervenção evite ou reverta seu

processo.

Caracteristicas da dça:

- Doenças serias e relativamente comuns

- Beneficios devem justificar os gastos

- Deve haver tto eficiente e aceitável

Caracteristicas do teste: fácil de realizar e baixo custo

Teste do Pezinho

- É uma estratégia de saúde publica eficiente para dças tratáveis como

PKU, hipotireoidismo, anemia falciforme e outras hemoglobinopatias e

fibrose cística.

- Houveram 3 implatações: Fase I (PKU e Hipotireoidismo congênito); Fase

II (PKU, Hipotireoidismo congênito, Anemia falciforme e

hemoglobinopatias) e Fase III (PKU, Hipotireoidismo congênito, Anemia

falciforme, hemoglobinopatias e fibrose cística).

Dx pré-Sintomatico

- Dça de Huntington

- Dça Renal policística do adulto

- Hemocromatose

- Câncer de mama autossômico dominante

Testes em pessoas com risco familiar: Ajuda na tomada de decisões

reprodutivas, melhorar cuidados com a saúde.

Dx pré-natal e Defeitos Congênitos

- Suprir famílias em risco com informação para que elas possam fazer

escolhas informadas durante a gestação.

Amniocentese: é a retirada de liquido amniótico durante a gravidez, é

realizada por volta de 15 a 17 semanas após o último após o ultimo

período menstrual da mulher. É feita com a com os amniócitos presentes

no liquido amniótico. Essas células por virem em pouco numero, faz-se

uma cultura delas, e a partir das células multiplicadas se faz a avaliação

genética. É feito apenas com indicação médica pois aumenta em 0,5% o

risco de perda fetal.

Indicações: Idade materna acima de 35 anos, cças anteriores com

anomalias cromossômicas, hx de anomalias congênitas.

Dosagem da ALFA fetoproteina no L.A.:

É uma proteína semelhante a albumina, produzida incialmente pelo saco

vitelino e subsequentemente pelo fígado. Quando há aumento de alfa

fetoproteína, pode significar defeitos de fechamento do tubo neural, como

a espinha bífida aberta. Quando há uma redução dos níveis normais, pode

significar defeitos cromossômicos, como a Sd. De Down.

Amostragem de Vilosidades Corionicas: aspira-se as vilosidades

coriônicas. É feito na 11 semana apos a ultima menstruaçao da mae. O

risco de perda fetal aumenta em aproximadamente 1% a 1,5%, ha

evidencias de que podem-se aumentar o risco de deficiências dos

membros.

Cordocentese ou amostragem de sg de cordão umbilical Percutaneo.:

realizada depois da 16 semana de gestação, acompanhada de punção

guiada por ultrassom do cordão umbilical e retirada de sangue fetal.

Ultrassom: alterações fenotípicas podem ser detectadas, é a técnica mais

comum para a visualização fetal, outras técnicas utilizadas podem ser

COM INDICAÇAO médica a radiografia e a TC. Observar e atentar para o

período teratológico.

Ferramentas moleculares para triagem e dx: até recentemente, a triagem

genética geralmente se baseava em triagens do fenótipo da dça.

Atualmente os avanços tecnológicos permitem avaliar o genótipo. Há dois

tipos, o indireto e o direto.

Dx Direto: Identifica a próxima mutação causadora da dça; como

polimorfismos de comprimento de fragmentos de restrição, RFLP;

mutação causadora de dça altera uma sequencia de reconhecimento para

enzima de restrição.

Dx Indireto: determina-se se a pessoa herdou um cromossomo ou parte

do cromossomo contendo um gene relacionado a uma dça. É feito por

analise de ligação.

Oligonucleotídeos Alelo-Especificos: Com a utilização de sondas normais e

sondas alteradas. Soltando as sondas em uma fita de DNA aberto analisar

qual se liga ao DNA do individuo detectando uma mutação conhecida.

Genética do Câncer Liliana 24/05/11 14:02

Evidencias recentes mostram que aproximadamente uma em quatro

mortes sejam devidas ao câncer, e que mais da metade da população

será diagnosticada com um tipo de câncer invasivo em algum momento

de sua vida. O câncer é uma coleção de dças ou mutações genéticas que

compartilham uma característica comum: o crescimento celular

incontrolado.

Formação de uma massa de células denominada neoplasia (nova

formação) ou tumo. Vários eventos chave devem ocorrer para as cels

escaparem das restrições que evitam a proliferação incontrolada. Nutriçao

da massa requer angiogênese.

Tumores Benignos e Malignos: Sinais inibitórios adicionais devem ser

superados para que um tumor atinja um estado maligno no qual a

neoplasia invade os tecidos próximos e se espalha (metástase) para locais

distantes do corpo. A capacidade de invadir e de formar metástase

distingue as neoplasias benignas de malignas. Há tumores encapsulados

e tumores que “invadem” os tecidos adjacentes.

Tecido Epitelial: Carcinoma

Tecido Conjuntivo: Sarcoma

Tecido Linfático: Linfoma

SNC: Gliomas

Órgaos Hematopoiéticos: Leucemia; Linfoide (serie branca) Mieloide (serie

branca e serie vermelha)

TTO:

Atualmente o objetivo é entender em detalhes o que aconteceu de errado

neste tipo de célula e detecta-las inicialmente em suas carreiras e

finalmente interferir no seu desenvolvimento para elimina-las.

Considerações genéticas:

A causa básica do câncer é o dano a genes específicos, muraçoes em

genes específicos se acumulam em células somáticas ao longos dos anos

até que a perda de um numero critico de mecanismos de controle do

crescimento inicia o tumor. Se o dano ocorrer em cels germinativas a

forma alterada desses genes será transmitida para a progênie e predispo-

los ao câncer.

Considerações ambientais:

O fator ambiental representam papéis importantes na carcinogênese, o

risco total de um individuo desenvolver câncer aumenta quando é

associado a fatores ambientais.

Mais de 100 genes causadores de câncer que codificam proteínas que

participam na regulação dos processos celulares já foram identificados. A

regulação do crescimento celular é acompanhado de subst. como:

Fatores de crescimento; receptores para os fatores de crescimento;

moléculas para transdução de sinais. As mutações podem ocorrer em

qualquer um dos passos envolvidos na regulação do crescimento celular e

na diferenciação. O acumulo dessas mutações pode resultar em

desregulação progressiva do crescimento e levar a produção de uma cel

tumoral.

Os genes ligados ao câncer podem ser classificados em três categorias.

No caso de uma neoplasia, temos proteínas que sao inibidoras e proteínas

que são ativadoras da divisão celular. Essas duas proteínas são

produzidas por genes que são passiveis de mutação. Sendo assim, se o

gene (Gene Supressor Tumoral) que produz a proteína inibidora da

divisão celular estiver modificado, a célula se dividirá sem parar. No caso

do gene que produz a proteína que ativa a divisão, a mutação nesse gene

cause uma proliferação eterna, esse gene é chamado de Oncogene. (A

proteína ganha função); os genes que participam do reparo do DNA. No

caso do Gene Supressor Tumoral ele é recessivo, necessitando dois alelos

e atinge mais a linhagem germinativa, associação entre as famílias. Já o

Oncogene, atinge mais a linhagem somática e é dominante, necessitando

de um único alelo.

As cels tumorais são caracterizadas por instabilidades.

Mesmo depois de umas cels tumorais tenha escapado da regulação por

proteínas supressores de tumor ou reparo do DNA, este deve vencer um

obstáculo para a proliferação ilimitada. O encurtamento progressivo dos

telomeros limita o numero de divisões da célula entre 50 e 70; células

tumorais ativam as telomerases que substituem os segmentos perdidos e

ajudam a cel a escapar da senescência. (sinal pra morrer da cel). A

telomerase é a “enzima da imortalidade”, ela impede a senescência,

sendo assim, o premio nobel de medicina encontrou uma enzima inibidora

de telomerase que regrediu o tumor em 100%.

Gene TP53: é o gene mais comumente alterado nos tumores (bexiga,

cérebro, mamas, cervix...)

Substancias carcinogênicas podem induzir mutações especificas em Tp53.

Ingestão de aflotoxina B1, câncer de fígado. E o Benzopireno (da fumaça

do cigarro) que causa câncer de pulmão. TTO: terapia genica em

esperança.

Gene da Polipose Adenomatose Familiar

03/05/11 14:02

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