GLP-1 AGONİSTLERİNİN DİYABET DIŞINDA KULLANIMI

Dr. Mustafa Kulaksızoğlu

NEÜ Meram Tıp Fakültesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları

Bilim Dalı

• INtestinal seCRETion of Insulin

• GLP-1 , GIP

• Postprandiyal insülin sekresyonunun %60

İnkretin Etki

L-hücresi

(ileum)

Proglukagon

GLP-1 [7–37]

GLP-1 [7–36 NH2]

K-hücresi

(jejunum)

ProGIP

GIP [1–42]

GIP=glukoza bağımlı insülinotropik peptid; GLP-1=glukagon benzeri peptid-1 Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940’dan uyarlanmıştır.

Dolaşımdaki GLP-1’in Etkileri

• İnsülin sekresyonunu

• Glukagon sekresyonunu

• Glukoz

– TPG, APG, A1c

• Gastrik boşalmayı

• Artmış doygunluk hissi

– Gastrik boşalma

– Santral yol

• hücre sayısı ve kütlesini (hayvan çalışmalarında) Ranganath LR, et al. J Clin Pathol. 2008; 61:401-409 Angeli FS, et al. J Endocrinol. 2014; 221: T17-30

GLP-1

• GLP-1 evrimsel olarak tarih öncesinden gelen bir hormon, analogları veya paralogları omurgalılarda ve balıklarda mevcut

• Birçok memelideki L hücrelerinde üretiliyor; fare, sıçan ve insandakiler benzer!

-Regul Pept 2001: 98:1–12 -Curr Pharm Des 2006: 12:1731–1750

• Bağırsaktaki L hücrelerinden salgılanan GLP-1’in % 10-15 ‘i sistemik dolaşıma ulaşıyor

• Düzeyi: 10–40 pmol/Lt

-Holst et al. 2005 - Orskov et al. 1996

GLP-1 reseptörleri

• Mide

• Duedonum

• Ekzonrin pankreas

• Beyin sapı

• Talamus

• Hipotalamus

• Hippokampus

• Akciğer

• Böbrek

• Kas hücreleri

• Adipositler

• Karaciğer

• Kalp

• Kardiyomyositler

• Koroner endoteli

• Vasküler endotel hücrelerinde

• Pankreas adacık hücrelerinde

böbrek2

immün hücreler

akciğerler2

Endotel hücreleri3

pankreas1

mide / GI sistem2

kalp2

beyin2

GLP-1 reseptör ekspresyonu

1.Dillon, J.S. et al. 1993 Endocrinology 133:1907–1910, 2. Wei, Y. and Mojsov, S. 1995 FEBS Lett 358: 219–224. 3. Nyström, T. et al. 2004 Am J Physiol Endocrinol Metab 287(6):E1209-15.

Insulin sekresyonu

Glukagon sekresyonu

Mide boşalması

İştah

Kardiyoproteksiyon

Kardiyak output

Insulin biyosentezi Beta–cell proliferasyonu

Beta–cell apoptozu

Nöroproteksiyon

Glukoz üretimi

Insulin sensitivitesi

Brain

Kalp

GI Traktus

Karaciğer

Kas

Mide

GLP-1

Değişik Hedef Dokularda İnkretin Etkileri

Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153–165.

J Endocrinol Invest (2014) 37:1143–1153

GLP-1 seviyeleri

• Prediyabette diyabetten yüksek fakat sağlıklılardan düşük

• Diyabetin klinik tanısından önce inkretin sistemi etkileniyor olabilir

OBEZİTE DIŞINDAKİ ETKİLERİ

Kemik

• Paratiroid bezi üzerine etkisi yok

• Trabeküler kemik

• Meta analizde, liraglutide ile kırık riski azalması

– (Mantel- Haenszel odds ratio) [MH-OR} 0.38; %95 confidence interval [CI] 0.17-0.87)

• Exenatide tedavisi ile artmış kırık riski

– (MH-OR 2.09; CI 1.03-4.21).9

Adrenal

• 12 Tip 2 DM erkek hasta,

• Ortalama 48.6±10.4 yıl

• 6 aylık liraglutide tedavisi sonrası

• DHEAS seviyelerinde sınırda yükselme

Endocrine Abstracts 2014; 35: P487

Karaciğer

• NASH, metabolik sendromun KC belirtisi

• LEAN çalışmasında, 1.8 mg liraglutide, 48 hafta boyunca tedavi

• NASH’te çözülme, %39 hastada fibroziste kötüleşme olmadan, %82.6 vakada KC’de azalmış yağ miktarı

Hepatol Res. 2015; 45: 269-78

PKOS

Hormones 2015, 14(1):81-90

LIPOS

Eur J Endocrinol. 2014; 170: 451-9

Testisler

• Testosteron üzerine direk etki yok

• SHBG azalma, aromataz aktivitesinde azalma; testosteron etkinliğinde artma

• Tek vaka

Reprod Biomed Online. 2014; 29: 644-6.

Santral Sinir Sistemi

• Alzheimer

• Parkinson: 45 hasta, 12 ay süreyle sc tedavisi sonrası; motor ve kognitif fonksiyonlarda kontrollere göre iyileşme

• 12 ay sonrası tedavi alan grupta; Movement Disorders Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) 2.7 puan, kontrol grupta 2.2 puan (P = 0.037)

• ALS?

J Clin Invest. 2013; 123: 2730-6.

Psöriazis

• Natural killer T hücrelerinde reseptörler

• GLP-1 ; dolaşımda artmış NKTH ve psöriatik plaklarda azalma

Diabetologia. 2011; 54: 2745-54

Psöriazis

• Psoriasis area and severity index (PASI)

• Dermatology life quality index (DLQI)

• Liraglutide tdv ile ortalama PASI; 4.8’den 3.0 (p = 0.03) ve ortalama DLQI, 6.0’dan 2.0 (p = 0.03)

• iNKT hücreleri; %0.13’ten (T lenfositleri) %0.40 (P = 0.03) yükselmiş.

• TNFα % 54 azalma

-J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1440-3. -Diabetes Metab. 2012; 38: 86-8

Kan Basıncı

• Liraglutide, SKB’da 2.5-5.5 mmHg düşüş (1.2-1.8 mg)

• Diyastolik KB’da, 0-1.7 mmHg düşüş

• Exanatide ve liraglutide ile kalp atım hızında 1-2 atım/dk artış

– Sinoatriyal nod uyarılması

– Vazodilatasyona sekonder

Diabetologia. 2009;52:2046–55

Liraglutid: SKB üzerine etkisi

***p<0.0001 **p<0.001 *p<0.05 vs. baseline Orijinal veriler Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16’da olduğu gibi sunulmuştur.

SKB d

eğiş

imi (m

mH

g)

SU kombinasyonu

LEAD 1

Met kombinasyonu

LEAD 2

Met + TZD kombinasyonu

LEAD 4

Met + SU kombinasyonu

LEAD 5

Mono- terapi LEAD 3 1

-5

-6

-7

-4

-3

-2

-1

0

-0.7

-2.8

0.4

-2.6 -2.8

-6.6

Liraglutid 1.8 mg Liraglutid 1.2 mg Glimepirid Rosiglitazon Glargin

-5.5

-4.0

0.5

-0.9

-2.3 -2.1

-3.6

***

**

*

* *

*

İskemi

• GLP-1, iskemi sonrası toparlanmayı arttırıp hücre yaşamını uzatıyor.

– Oksidatif stres aracılıklı apoptozisi azaltarak

– Myokardiyal glukoz alımı GLP-1 ile artıyor, iskemik durumdaki insülin resistansınının üstesinden gelerek

– GLP-1, köpük hücresindeki makrofajları baskılayarak, aterosklerotik plak oluşumunu engelleyebilir

• 26 haftalık liraglutide tedavisi ile, diyabetik hastaların lipid profilinde iyileşme, kardiyovasküler risk faktörlerden, brain natriuretik protein (BNP), plasminojen aktivatör inhibitor (PAI)-1 ve high-sensitivity C-reactif protein (CRP) seviyelerinde düşme

IDF 2015 21th World Congress Abstract Book Poster vol 135, pp 442–443

GLP-1 GLP-1 reseptöre- bağımlı

GLP-1 reseptörden-bağımsız

• İnotropik etki

• Glukoz alımı

• İskemik ön-koşullama

• Hafif vazodilatatör etki

GLP-1 (7–36) GLP-1 (9–36) GLP-1 (7–36)

• İnotropik etki yok

• Orta düzeyde glukoz alımı

• NO/cGMP yoluyla vazodilatasyon

DDP-4

Ban et al. Circulation 2008;117:2340–50.

GLP-1’in kalp üzerindeki etkileri potansiyel olarak reseptöre bağımlı/bağımsız yollar aracılığıyla yönetilmektedir

cGMP, siklik guanosin monofosfat; DPP-4, dipeptidilpeptidaz-4; NO, nitrik oksit

Kalp (miyokard)

•Glukoz alımını artırır (non-insulin mekanizmalar)

• nitrik oksit sentezi • GLUT-1 translokasyonu

•Anti-apoptotik kinaz aktivasyonu

Vasküler sistem •Nitrik oksit-tabanlı vazorelaksasyon •Kültüre edilmiş endotelyal hücrelerden

TNF-kaynaklı PAI-1 salınımını azaltır

Böbrekler • Sodyum yükü ve

volüm artışına cevap olarak diürezi ve sodyum atılımını artırır

GLP-1

Gutzwiller J-P et al. Endocrinol Metab 2004;89:3055–61;Zhao T et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:1106–13; Furchgott RF and Zwadaki JV. Nature 1980;288:373–6; Golpon HA et al. Regul Pept 2001;102:81–6; Liu HB et al. ADA 2006; Gutzwiller J-P et al. Digestion 2006;73:142–50.; Bose AK et al. Diabetes 2005;54:146–51

Kardiyovasküler sistem üzerine varsayılan GLP-1 etkileri

-0,5

-0,4

-0,3

-0,2

-0,1

0

TC LDL-C TG HDL-C

Liraglutide 1.8 mg OD Exenatide 10 μg BID

Lipid profili üzerine etkisi

p<0.05

Başla

ngıc

a g

öre

değiş

im

(mm

ol/

L)

LEAD-6

BID, günde iki kez; OD, günde bir kez

Buse et al. Lancet 2009. Jul 4;374:39-47.

J Clin Endocrinol Metab, June 2009, 94(6):1843–1852

Obez kobaylarda liraglutid ve enerji alımı

Raun ve ark.’dan uyarlanmıştır. Obesity 2007;15:1710–16

-49 -39 -29 -19 -9 1 11 21 31 41 51 61 71 81 91

0

5

10

15

20

25

30

Liraglutid tedavisi periyodu

Süre (günler)

Gıd

a a

lım

ı (M

J)

Vücut ağırlığı düzeyinin idamesi; n=6, hayvanlar kendi kontrolleri altındadır

Slayt No. 34 • Doğal GLP-1’in KV fonksiyon ve risk faktörleri üzerindeki etkisi

Verdich ve ark.’dan uyarlanmıştır. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9.

Plaseboya kıyasla enerji alımındaki* fark (kJ)

Meta-analiz

Beglinger ve ark. (yayınlanmamış a) (n=15)

Beglinger ve ark. (yayınlanmamış b) (n=12)

Flint ve ark. 2001 (n=17)

Gutzwiller ve ark. 1999b (n=12)

Gutzwiller ve ark. 1999a; 1.50 pmol/L

Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.75 pmol/L

Gutzwiller ve ark. 1999a; 0.38 pmol/L

Long ve ark. 1999 (n=10)

Näslund ve ark. 1999 (n=8)

Näslund ve ark. 1998 (n=6)

Flint ve ark. 1998 (n=19)

–4000 –2000 0

Doğal GLP-1 enerji alımını anlamlı biçimde azaltır

*ad libitum; veriler ortalama ve %95 GA şeklindedir; Gutzwiller ve ark. 1999a, n=16.

Vücut Ağırlığındaki Değişim

İnsülin Glarjin/Eksenatid (n=70)

Eksenatid/İnsülin Glarjin (n=68)

Zaman (hafta)

0 2 4 6 8 12 16 18 20 22 24 28 32

Vü

cut

ağır

lığın

dak

i değ

işim

(kg

)

- 3

- 2

- 1

0

1

2

Tedavi yönelimli örnek, N=138; LS ortalama±SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther 2007;29(11):2333-48.

İştah Baskılaması

• Liraglutide, direkt olarak arkuat nükleustaki GLP-1 reseptörlerine bağlanır bu da pro-opiomelanokortin/kokain-amfetamin-ilişkili transkript (POMC/CART) nöronlarını stimüle eder.

• İndirekt olarak, neuropeptide Y (NPY) ve agouti-related peptide (AgRP)’yi GABA bağımlı sinyal yolakları aracılığıyla inhibe eder

Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141

GLP-1 R AGONİSTLERİ

• Exenatide :günde iki kez veya haftalık 2005-2012

• Liraglutide: günde bir kez, 2010

• Albiglutide: haftada bir kez, 2014

• Dulaglutide: haftada bir kez, 2014

• Lixisenatide: günde bir kez, EUN

Kısa etkili Uzun etkili

Yarı ömür 2-5 saat > 12 saat

Açlık KŞ Hafif düzeyde Güçlü

Postprandial KŞ Güçlü Hafif düzeyde

Açlık insülin sekresyonu Hafif düzeyde Güçlü

Postprandial insülin sekresyonu Azalma Güçlü

Glukagon sekresyonu Azalma Azalma

Mide boşalma zamanı Uzar Etki yok

Kan basıncı Azalma Azalma

Kalp hızı 0-2 atım/dk artış 2-5 atım/dk artış

Vücut ağırlığında azalma 1-5 kg 2-5 kg

Bulantı %20-50 Yavaş düzelir (haftalar-aylar)

%20-40 Daha hızlı düzelir (4-8 hafta)

Kısa -Uzun Etkili GLP-1 Agonisti Etkisi

J. Meier, Nature Reviews Endocrinol, 2012

Tip 2 diyabet bulunan kişilerde liraglutid 1.8 mg ile ağırlık azalması

Vücut

ağır

lığı değiş

imi (k

g)

0.0

-0.5

-1.0

-1.5

-2.0 -1.81* -2.0*

51% 43%

-2.5*

-2.8*

-2.5

-3.0 -3.2

-3.5

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

-0.2*

Eksenatid

-2.9

Pla

sebo

Glim

epirid

Rosig

litazon

Gla

rjin

Glim

epirid

+1.1

+1.6

+0.6

+1.0

+2.1

Liraglutid 1.8 mg *Karşılaştırma ilacına karşı anlamlı

Garber A et al. Lancet 2008; DOI: 10.1015/S0140-6736(08)61246-5; Nauck MA et al. Diabetes Care 2009;32:84-90; Marre M et al. Diabet Med, in press.; Zinman et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1)A898; Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159; Blonde et al., Can J Diabet 2008.

SU kombinasyonu

(LEAD-1)

Met kombinasyonu

(LEAD-2)

Met + TZD kombinasyonu

(LEAD-4)

Met + SU kombinasyonu

(LEAD-5)

Monoterapi (LEAD-3)

Met ± SU kombinasyonu

(LEAD-6)

SU kombinasyonu LEAD 1

MET kombinasyonu LEAD 2

MET + TZD kombinasyonu LEAD 4

Met + SU kombinasyonu LEAD 5

Monoterapi LEAD 3

Met ± SU kombinasyonu LEAD 6

Vü

cut

ağır

lığı d

eğiş

imi (

kg)

Liraglutid 1.2 mg Liraglutid 1.8 mg

Glimepirid Rosiglitazon

Glargin Eksenatid

*Karşılaştırmaya kıyasla anlamlı

LEAD Kilo Kaybı

Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; 32:1224-1230(LEAD-4); Russell-Jones D., Diabetologia DOI 10.1007/s00125-009-1472-y (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374, 9683 pp 39-47(LEAD-6)

Viseral vücut yağı: alt-çalışmada BT taraması

15

5

–5

–15

–25

–35

–45 * *

15

5

–5

–15

–25

–35

–45

** ***

Viseral adipoz doku Subkutan adipoz doku

Liraglutid 1.2 mg/gün + metformin (1.5–2 g)

Liraglutid 1.8 mg/gün + metformin (1.5–2 g)

Plasebo + metformin (1.5–2 g)

Glimepirid 8 mg/gün + metformin (1.5–2 g) CT, bilgisayarlı tomografi; LEAD, diyabette liraglutidin etkisi ve etkinliği Veriler ortalama ± SE şeklindedir; *p<0.05; **p<0.01; *** Glimepirid + metformine karşı p<0.001; n=160.

Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 alt-çalışması).

LEAD-2

Başla

ngıc

a g

öre

ort

ala

ma d

eğiş

im (

cm

2)

Başla

ngıc

a g

öre

ort

ala

ma d

eğiş

im (

cm

2)

LEAD-6

• 26-hafta, liraglutide ile exanatide bid glukoz düşürücü etkisi karşılaştırılıyor

• A1C, %7 ile 11 arasında ve metformin ve/veya sulfonilüre tedavisi

• 233 hasta liraglutid; 231 exenatide

• A1C düşüş; %- 1.12 vs -0.79

• Liraglutide APG, exanatide PPG üzerinde daha etkili

• Her iki grupta ort -3 kg kayıp

[Buse et al. 2009].

DURATION-6

• 1.8 mg liraglutide ile 2mg haftalık exenatide

• Tip 2 DM

• BKİ: 32.3 kg/m2

• 26 hafta sonra kilo kaybı: −3.57 liraglutide ile −2.68 kg SR exenatide ile p = 0.0005

SCALE :Satiety and Clinical Adiposity – Liraglutide Evidence

• 56-hafta, çift kör 3731 hasta diyabetik değil

• BKİ> 30, ya da >27 + HT, HL

• Liraglutide 3.0 mg (2487 hasta), plasebo 1244 hasta

• Liraglutide grup ortalama 8.4±7.3 kg

• Plasebo grup ort. 2.8±6.5 kg (fark−5.6 kg)

• PreDM, % 71 risk azalması

N engl j med 373;1 July 2, 2015

VA Değişimi

Can J Diabetes 39 (2015) S134–S141

FDA Onaylı Obezite İlaçları

M e t a b o l ı s m C l ı n ı c a l a n d E x p e r ı m e n t a l 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 3 7 6 – 1 3 8 5

Kardiyovasküler Güvenilirlik Çalışmaları

• Semaglutide: SUSTAIN

• Exenatide: EXSCEL

• Dulaglutide: REWIND

• Liraglutide: LEADER

Sonuç

• GLP-1 analogları reseptörleri aracılığıyla vücutta birçok sistemi etkilemektedir

• Diyabet ve Obezite tedavisinde endikasyon

• Kardiyovasküler güvenilirlik çalışmaları sonrasında başka endikasyonlar?