Granulopoese - Stoa Social TNF- e IL 1 Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente...
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Neutrófilos Eosinófilos
Basófilos
Granulopoese = formação de neutrófilos, eosinófilos e basófilos
Meia vida de 7 horas no sangue
NÚMERO TOTAL DE CÉLULAS NUCLEADAS NA MEDULA HEMATOPOIÉTICA DO ADULTO É DE 200 X 103 CÉLULAS/L
120 X 103 células/L de linhagem mielóide (60%);
40 X 103 células/L de linhagem eritróide (20%);
40 X 103 células/L de linhagem linfocitária (20%).
A contagem de megacariócitos é de 100/ L
Granulopoese é regulada:
• IL3, GM-CSF
M-CSF: produção de monócitos
G-CSF: granulopoese (neutrófilos, eosinófilos e basófilos)
Formação de neutrófilos
Mieloblasto Prómielócito Mielócito
Metamielócito Neutrófilo Bastonete Neutrófilo Segmentado
Leucopoese
As células endoteliais e os
fibroblastos liberam quantidades
basais de GM-CSF e G-CSF em
condições normais
FONTE: HOFFBRAND ET AL, 2004 – FUNDAMENTOS DE HEMATOLOGIA
Mieloblastos
Promielócitos
Mielocítos
Metamielócitos
Neutrófilos bastonetes
Neutrófilos segmentados
TECIDOS
Maturação dos neutrófilos
• Com base nos estudos de cinética, são geralmente reconhecidos quatro compartimentos celulares contendo células mielóides:
COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular e de armazenamento
• Vascular (circulante e marginado)
• Teciduais
Neutrófilos
COMPARTIMENTOS
• Mitótico medular
• Pós-mitótico medular ou de armazenamento
• Vascular neutrófilos marginados
neutrófilos circulantes
• Extravascular (diversos tecidos)
Constituintes dos grânulos dos neutrófilos
Grânulos Azurófilos
MPO (mieloperoxidase) Lizozimas Elastase Colagenase Catepsina G
GRÂNULOS PRIMÁRIOS
ou
Grânulos específicos
Lactoferrina Lizozima Fosfatase alcalina Colagenase tipo IV
GRÂNULOS SECUNDÁRIOS
ou
Cinética dos neutrófilos
MEDULA ÓSSEA
Pool mitótico (2 a 3 dias) Maturação e estoque (5 a 7 dias)
Célula tronco, mieloblastos,
promielócitos e mielócitos Metamielócitos, bastonetes e
neutrófilos segmentados
Pool mitótico
Quatro ou cinco
divisões
Compartimentos
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
compartimento mitótico
compartimento de
armazenamento
compartimento circulante
compartimento marginal
compartimento extravascular
• Quando as células alcançam o estágio de maturação
intermediário, conhecido como metamielócito, param
de proliferar, mas continuam a sofrer diferenciação em
bastões e neutrófilos segmentados
• Embora estas células sejam capazes de abandonar a
medula óssea, quando necessário, elas permanecem na
medula por cerca de cinco dias
(COMPARTIMENTO DE ARMAZENAMENTO)
Compartimentos
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
compartimento mitótico
compartimento de
armazenamento
compartimento circulante
compartimento marginal
compartimento extravascular
• Compartimento circulante – células não marginadas
• Compartimento marginal – Cerca de metade dos
neutrófilos circulantes aderem as células endoteliais
Compartimentos
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
compartimento mitótico
compartimento de
armazenamento
compartimento circulante
compartimento marginal
compartimento extravascular
depois de breve permanência no sangue periférico, os neutrófilos
invadem os compartimentos extravasculares da maioria dos orgãos,
onde são utilizados como defensores quanto como sistemas de
eliminação de detritos, ou morrem dentro de um ou dois dias
Compartimento
extravascular
Compartimentos
Fonte: Cecil Tratado de Medicina interna
compartimento mitótico
compartimento de
armazenamento
compartimento circulante
compartimento marginal
compartimento extravascular
Cinética dos neutrófilos
Os neutrófilos circulam no sangue periférico cerca de 6 a 10 horas
Aproximadamente a metade da quantidade de neutrófilos presentes no
sangue periférico estão marginados
Mudanças na posição de marginados para circulantes podem ocorrer em
condições de estresse, exercícios físicos ou após a administração de
adrenalina, levando a leucocitose transitória
A taxa de produção de neutrófilos é de 1,63 x 109 células/ kg de peso
corpóreo
Esta produção pode aumentar dramaticamente frente a um estímulo
inflamatório
Eosinófilos
• célula de 10-15µm
• granular, com afinidade por eosina
• originada a partir de cél. hematopoética CD34+
• IL3, IL5 e GM-CSF são críticas para a estimulação da MO para a sua produção
• essas citocinas também são produzidas por linfócitos T, CD4 e CD 8+
Eosinófilos:
• Valores da normalidade no sangue periférico • 50-500/µL
• Eosinofilia: • Leve: 500-1500/µL
• Moderada: 1500-5000/µL
• Severa: > 5000/µL
VALORES DE REFERÊNCIA PARA EOSINÓFILOS
Cinética dos neutrófilos
Em condições de estresse e em processos reacionais
O tempo de maturação pode ser diminuído
O número de divisões podem ser abolidas
As células podem ser liberadas no sangue periférico precocemente
EM PROCESSO INFECCIOSOS
O tempo decorrido do estágio de mielócito a neutrófilo
segmentado no sangue periférico pode ser reduzido a 48 horas.
Neutrófilos
• Os neutrófilos e seus precursores respondem a infecções de modo altamente regulado.
As respostas dos neutrófilos à infecção são determinadas por inúmeros fatores tais como:
moléculas de adesão
fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (CSF-GM),
fator de estimulador de colônias de granulócitos (CSF-G)
fator quimiotático - a interleucina 8.
Neutrófilos
Esses fatores (GM-CSF, G-CSF, IL8), juntamente com IL-1, uma citocina que induz a expressão de muitas moléculas efetoras da inflamação, são responsáveis por:
1- aumento imediato na produção de neutrófilos no compartimento mitótico, uma resposta mediada por uma complexa rede de interações reguladoras celulares e humorais;
2- liberação precoce dos neutrófilos do compartimento de armazenamento medular para o compartimento do sangue periférico;
3- aumento na velocidade de saída dos neutrófilos do compartimento do sangue periférico para o tecido ou tecidos invadidos;
4- aumento da atividade fagocítica e bactericida dos neutrófilos.
Citocinas
• São polipeptídeos produzidos em resposta a microorganismos e outros antígenos, que medeiam e regulam reações imunes e inflamatórias
Ação da citocina pode ser
• Autócrina: agem na mesma célula que a secreta
• Parácrina: agem em célula próxima
• Endócrina: entram na circulação e atua à distância do local de produção
Imunidade inata
Células: Macrófagos, neutrófilos e células NK
Citocinas que:
controlam infecções virais (IFN- e IFN-)
medeiam a inflamação (TNF, IL-1 e quimiocinas)
estimulam a proliferação e a atividade das células NK
servem para limitar a ativação do macrófago (IL-10)
IL-6 – aumenta a produção de neutrófilos na medula óssea e a síntese de várias proteínas envolvidas na defesa do hospedeiro, tais como proteína-C
Leucopoese
A liberação destes fatores é
potencializada pelas monocinas
TNF e IL-1 liberadas em
resposta à infecção
Citocinas TNF- e IL 1
Liberadas por macrófagos ativados após contato com agente infeccioso
Aumento de produção de neutrófilos compartimento mitótico da MO e aceleração na liberação de células do pool de compartimento
Efeito indireto, estimulam os fibroblastos estromais da MO e linfócitos T e B PRODUZIREM MAIOR QUANTIDADE DE GM-CSF E G-CSF DO QUE NÍVEIS BASAIS NORMALMENTE PRODUZIDOS
Efeito direto, aumentar permeabilidade vascular de capilares e promover a expressão de integrinas na membrana das células endoteliais e de neutrófilos = aumentar diapedese
Funções das citocinas na defesa de hospedeiros
Fonte: Abbas & Lichtman – Imunologia Celular e Molecular, 2005
Eosinopenia acompanhada de neutrofilia
Quadro reacional (por exemplo em processo infeccioso por bactérias gram positivas)
1- Liberação de cortisol pela glândula suprarenal – atua na MO
inibindo a produção e liberação de eosinófilos do compartimento
maturativo medular para o compartimento circulante
2- No processo infeccioso há ativação da resposta Th1 levando
a eosinopenia devido ausência de liberação de IL 5 no sistema
A produção de eosinófilos e sua saída para circulação
periférica é estimulada pela IL 5, a qual é produzidas por
linfócitos ativados Th2
IL 6
Atua na imunidade inata e na adaptativa
É sintetizada por fagócitos mononucleares, células do endotélio
vascular, fibroblastos e outras células, em resposta a microrganismos e
a outras citocinas (Il 1 e TNF)
Imunidade inata - estimula a síntese de proteínas agudas
- estimula a produção de neutrófilos
Imunidade adaptativa - estimula a proliferação de linfócitos B e sua diferenciação para
produção de anticorpos