GRAVIDEZ: Um estado de “trombofilia” adquirida temporária fisiológica

­ Fatores: II, VII, VIII, XII, PAI-1

¯ Proteína S

O risco de TEV está 4 a 5 x aumentado na gravidez e 20 a 80 x no puerpério

50% dos TEV ocorrem nas primeiras 6 semanas de puerpério

O risco absoluto é de 0,6 a 1,3 casos para cada 1000 gestações

Em mulheres com passado de TEV o risco é de 2,4%

Se o TEV foi idiopático ou a mulher é portadora de trombofilia: risco = 6%

TEV é a principal causa de óbito materno nos países desenvolvidos

PUERPÉRIO

Desaparecimento do filtro de fibrina (placenta)

Trauma cirúrgico (cesárea)

Sangramento e hemoconcentração

Imobilidade no leito e posição sentada

TROMBOFILIAS

Desordens que aumentam o risco de eventos trombóticos

HEREDITÁRIAS ADQUIRIDAS

MUTAÇÕES

Fator V de Leiden (FVL)

Mutação da Protrombina (PTM)

Metilenotetrahidrofolatoredutase(MTHFR)

DEFICIÊNCIAS ENZIMÁTICAS

Proteína SProteína CAntitrombina III

SÍNDROMEANTICORPOS

ANTIFOSFOLÍPIDES

Anticoagulante lúpico (LAC)Ac Anticardiolipina (ACL)Ac Antiβ2glicoproteína I (β2GPI)

CRITÉRIOS CLÍNICOS 1. TROMBOSE VASCULAR: arterial, venosa ou de pequenos vasos 2. MORBIDADE GESTACIONAL:

a. 1 ou + mortes inexplicadas de feto morfologicamente normalcom 10 ou mais semanas

b. 1 ou + partos prematuros de neonato morfologicamente normal 34 sem por DHEG ou insuficiência placentária grave.

c. 3 ou + abortos espontâneos consecutivos antes de 10 sem,excluindo causas anatômicas, hormonais e cromossômicas

CRITÉRIOS LABORATORIAIS (2 dosagens com intervalo > 12 sem) 1. ACA IgG ou IgM em título médio ou alto (>40UI) 2. AC anti ß2-Glicoproteína-1 IgG ou IgM superior ao percentil 99. 2. LAC dosado segundo normas da Soc Intern Tromb e Hemostasia

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA SÍNDROME DOS ANTICORPOS ANTIFOSFOLÍPIDES

International Consensus Statement: an update of the Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome. (J Thromb Haemost, 2006)

DEFINIDOS POR TESTES DE COAGULAÇÃOANTICOAGULANTE LÚPICO•TTPA

•Russel’s Viper Venom Test

•Tempo de Coagulação do Kaolin

•Tempo de Inibição da Tromboplastina Tissular

DEFINIDOS POR TESTES IMUNOLÓGICOSANTICORPO ANTICARDIOLIPINA

ANTICORPO ANTI-FOSFATIDILSERINA

ANTICORPO ANTI-FOSFATIDILETANOLAMINA

ANTI-FOSFATIDILINOSITOL

ANTI-FOSFATIDILGLICEROL

ANTI-ÁCIDO FOSFATÍDICO

DIRIGIDOS A PROTEÍNAS LIGADAS AOS FOSFOLÍPIDESANTI-2- GLICOPROTEÍNA I (Apolipoproteina H)

ANTI-ANEXINA v

ANTI-PROTROMBINA

ANTICORPOS ANTIFOSFOLÍPIDES

GRAVIDEZ E ANTIFOSFOLÍPIDES

Estão presentes em 2 % da população obstétrica geral, 30 % das

pacientes com LES e 15 a 20 % das perdas conceptuais recorrentes

Probabilidade de perda conceptual: 70 a 90 % sem tratamento

Maioria das perdas: Período fetal ( > 10 sem)

Perdas pré-embrionárias (< 6 sem) e embrionárias (6-10s): estão associadas aos AAFL em 10 a 20% dos casos

DHEG grave e precoce : 16% associadas aos AAFL

HISTOPATOLOGIA = Vasculopatia decidual necrotizante:Necrose fibrinóide, espessamento da íntima, aterose aguda etrombose intra-luminal das arteríolas espiraladas da placa basal

GRAVIDEZ E ANTIFOSFOLÍPIDESINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

A PARTIR DE QUANTAS PERDAS CONCEPTUAIS INVESTIGAR

Uma perda:

Não há indicação de investigação no abortamento único abaixo de 10 semanasInvestigar óbito inexplicado de feto morfologicamente normal com 10 ou + sem

Duas perdas:The ACOG has recently stated that causes of recurrent losses are similar in women who have suffered two losses when compared with women who have had three losses. “Thus, patients with two or more consecutive spontaneous abortions are candidates for na evaluation to determine the etiology, if any, for their recurrent pregnancy loss.

Carson and Branch, 2001.

Três perdas :Investigar 3 ou + abortos espontâneos consecutivos antes de 10 sem, excluindo causas anatômicas, hormonais e cromossômicas

GRAVIDEZ E ANTIFOSFOLÍPIDESINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

QUAIS ANTECEDENTES CLÍNICOS INDICAM INVESTIGAÇÃO

TROMBOSE VASCULAR: ARTERIAL, VENOSA OU DE PEQUENOS VASOS

DÇAS CORONARIANA,

ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL

AMAUROSE FUGAZ,

ATAQUE ISQUÊMICO TRANSITÓRIO

TROMBOCITOPENIA AUTOIMUNE

GRAVIDEZ E ANTIFOSFOLÍPIDESINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

QUAIS ANTICORPOS INVESTIGAR ?

ANTICOAGULANTE LÚPICO , ANTICARDIOLIPINA E ANTI-2- GLICOPROTEÍNA I

Rastreio bem estabelecido

ANTIFOSFATIDILSERINA: Controverso:. Evidências :

Ac anti-FS injetados em animais levam a absorção dos embriões.

Matsubayashi, Am J Reprod Immunol 2001

Mulheres com abortamento habitual têm mais prevalência de anti-FS e anti-FI (IgG e IgM)

Kwak JYH J Rep Immunol, 1992

GRAVIDEZ E ANTIFOSFOLÍPIDESINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

QUAIS ANTICORPOS INVESTIGAR ?

IgG e IgM

Rastreio bem estabelecido

IgA: Controverso:.

TROMBOFILIA FREQUÊNCIA RISCO DE TEV DIAGNÓSTICO

FVLeiden (heterozigoze) 5 a 9% (40% TEV) 3 a 12 vezes ↑8 / 1000

DNA

FVLeiden (homozigoze) 10 a 120 vezes ↑34 / 1000

DNA

Mutação Protrombinaheterozigoze

2 a 3% (17% TEV) 3 a 18 vezes ↑6 / 1000

DNA

Mutação Protombina homozigoze

2 a 559 vezes ↑26 / 1000

DNA

Defic Antitrombina III 1 0,1 a 0,5 %1% dos TE

4 a 50 vezes ↑ 12 / 1000

ensaio de atividade

Defic Proteína C 1 0,2 a 0,5 % 4 a 15 vezes ↑5 / 1000

ensaio de atividade

Defic Proteína S 1 0,08 % 2 a 7 vezes ↑3 / 1000

ensaio de atividade

Hiperhomocisteinemia(Variante 5-10 MTHFR)

11 % 1 a 4 vezes ↑1 / 1000

dosag plasmáticaDNA (5-10 MTHFR)

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS NA GRAVIDEZ

Trombofilias de alto risco 1. Fora da gravidez têm risco maior que o FVL ou PTM

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E ABORTO HABITUALMetanálises

TROMBOFILIA ROBERTSON 2006

FVL homozigose 1,9 (1.0 a 3.6)287 /2285

FVL heterozigose

PTM heterozigose 2.7 (1.3 a 5.3)78 / 1429

Def iciência ATIII

Deficiência Proteína C

Deficiência Proteína S

MTHFR homozigose 0.8 (0.4 a 1.7)39 / 368

ACA 5.0 (1.8 a 14.0)120 /647

LAC

Hiperhomocisteinemia 4.2 (1.2 a 13.8)16 / 113

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E ÓBITO FETALMetanálises

Trombofilia ROBERTSON 2006 ALFIREVIC 2002

FVL homozigose 2.0 (0.4 a 9.7)212 / 118

FVL heterozigose 2.0 (1.1 a 3.8)382 / 1121

6.1(2.8 a 13)

PTM heterozigose 2.6 (1.2 a 5.5)36 / 1134

0.6(0.2 a 2.4)

Def ATIII 7.6 (0.3 a 196)1 / 61

Def ProtC 3.0 (0.2 a 38)234 / 524

1.0(0.1 a 11)

Def Prot S 20 (3.7 a 109)15 / 801

16.2(5.0 a 52)

MTHFR homozigose 1.3 (0.9 a 1.9)323 / 1059

1.4(0.9 a 2.1)

ACA 3.3 (1.6 a 6.7)130 / 1929

5.6(2.6 a 11)

LAC 2.3 (0.8 a 6.9)242 / 730

3.2(1.2 a 9.0)

hiperhomocisteinemia 0.9 (0.1 a 5.5)7 / 55

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E PRÉ-ECLÂMPSIAMetanálises

Trombofilia ROBERTSON 2006 ALFIREVIC 2002

FVL homozigose 1.8(0.4 a 7.8)5 / 1143

3.7(0.9 a 15)

FVL heterozigose 2.1 (1.4 a 3.2)249/3637

1.6(1.2 a 2.2)

PTM heterozigose 2.5 (1.5 a 4.2)71/2028

2.4(1.2 a 4.7)

Def ATIII 3.8 (0.1 a 97.1)1 / 131

7.1(0.4 a 117)

Def ProtC 5.1 (0.2 a 102)3 / 104

21.5(1.1 a 414)

Def Prot S 2.8 (0.7 a 10.5)20 / 402

12.7(4.0 a 39)

MTHFR homozigose 1.3 (1.1 a 1.7)481/3205

1.7(1.2 a 2.3)

ACA 2.7 (1.6 a 4.5)217 / 2428

4.0(0.4 a 44)

LAC 1.4 (0.7 a 2.7)89 / 981

0.1(0.0 a 6.8)

hiperhomocisteinemia 3.4 (1.2 a 10.1)41 / 364

2.2(0.9 a 5.2)

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E CIURMetanálises

Trombofilia ROBERTSON 2006 ALFIREVIC 2002

FVL homozigose 4.6 (0.1 a 115) 1 / 153

FVL heterozigose 2.6 (0.6 a 12.1) 49 / 1147

0.8(0.3 a 2.3)

PTM heterozigose 2.9 (0.6 a 13.7)44 / 1375

5.7(1.2 a 27)

Def ATIII

Def ProtC Def Prot S 10.2(1.1 a 91)

MTHFR homozigose 1.2 (0.8 a 1.8)121 / 961

5.0(1.8 a 13)

ACA 6.9 (2.7 a 17.6)60 / 800

33.9(1.6 a 735)

LAChiperhomocisteinemia

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E DPPNIMetanálises

Trombofilia ROBERTSON 2006 (OR) ALFIREVIC 2002 (OR)

FVL homozigose 8.4 (0.4 a 171)3 / 53

16.9(2 a 141)

FVL heterozigose 4.7 (1.1 a 19.5)28 / 332

6,7(2 a 21)

PTM heterozigose 7.7 (3.0 a 19.7)20 / 400

28.9(3.5 a 236)

Def ATIII 1.1 (0.1 a 18.1)2 / 54

4.1(0.3 a 49)

Def ProtC 5.9 (0.2 a 151)1 / 66

Def Prot S 2.1 (0.4 a 9.3)8 / 59

0.3(0.0 a 70)

MTHFR homozigose 1.4 (0.4 a 5.3)14 / 183

2.2(0.4 a 11.6)

ACA 1.4 (0.4 a 4.7)12 / 111

20.8(2.5 a 175)

LAChiperhomocisteinemia 2.4 (0.3 a 15.8)

42 / 1953.5(1.5 a 8.1)

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E COMPLICAÇÕES OBSTÉTRICAS

RESUMO

1. Não há evidência definitiva de associação das trombofilias com as complicações obstétricas.

2. A associação das complicações obstétricas com as trombofilias é mostrada em metanálises de estudos caso-controle e coorte, porém não aparece nos estudos de base populacional (Larsen ,Thromb Res 1998; Clark, Thromb Haemost 2001; Volzke, Thromb Haemost 2003; Vossen, J Thromb Haemost 2004 )

3. A maioria das complicações não estão associadas às trombofilias. A associação é mais marcante com a pré-eclâmpsia grave e precoce, com a perda fetal de 2º e 3º trimestres, com o CIUR abaixo do percentil 3.

Kist, Thromb Haemost 2008.

(Revisão sistemática com tratamento estatístico dos fatores de confusão)

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E GRAVIDEZINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

INFERTILIDADE

Fertil Steril2010 Jul;94(2):755-7. Inherited thrombophilia in infertile women: implication in unexplained infertility.Casadei L, Puca F, Privitera L, Zamaro V, Emidi E.

AbstractMany studies evaluating a possible relationship between inherited thrombophilia and the etiology of unexplained infertility have been performed recently. No significant difference in the prevalence of three genetic mutations associated with the increased risk of thrombophilia (Factor V Leiden G1691A, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase [MTHFR] C677 T) was found in 100 infertile women with unexplained infertility when compared with 200 control fertile women without an infertility history

TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS E GRAVIDEZINDICAÇÕES DE RASTREAMENTO

1. História pessoal ou familiar de TEV, sem fator desencadeante

2. História pessoal de TEV desencadeado pela gravidez, por esteróide ou por fator de baixo risco

3. Complicações obstétricas graves (PE grave e precoce, óbito fetal inexplicado de segundo ou terceiro trimestre, CIUR grave)

4. Abortamento habitual afastadas causas anatômicas, hormonais e cromossômicas

Obs:5. Não estaria indicado o rastreio em pacientes com história pessoal ou familiar de TEV

desencadeado por um fator de risco maior (grande cirurgia, trauma com imobilização prolongada, câncer )

6. A indicação nas complicações obstétrica s graves é referendada por uma reunião de consenso (Duhl, Am J Obstet Gynecol 2007) recomendado também pelo RGOG,porém não é recomendado pela American College of Chest Physicians ou pela ASRM.