UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE

CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA

CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA

HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO ATUAL

COM AGENTES ANTIVIRAIS.

Natal

2019

CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA

HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

ATUAL COM AGENTES ANTIVIRAIS.

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Prof. Dra. Paula Renata Lima Machado.

Natal

2019

CLEVERTON DA PAZ MANGABEIRA

HERPES SIMPLES: PATOGÊNESE, DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO

ATUAL COM AGENTES ANTIVIRAIS.

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Curso de Graduação em Farmácia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, como requisito parcial para obtenção do título de Bacharel em Farmácia. Orientadora: Prof. Dra. Paula Renata Lima Machado.

Natal, 05 de novembro de 2010.

_________________________________________________

Presidente: Profa. Dra. Paula Renata Lima Machado (UFRN)

_________________________________________________

Membro: Profa. Dra. Valéria Soraya de Farias Sales (UFRN)

_________________________________________________

Membro: Prof. Dr. Kleber Juvenal Silva Farias (UFCG)

AGRADECIMENTOS

Agradeço aos meus pais Clevo e Francisca, pelo apoio e amor imenso.

Aos meus irmãos e aos meus sobrinhos que amo.

À minha família.

Às minhas primas Gézika e Cláudia, obrigado pelo carinho e amizade.

À professora Paula pelos ensinamentos e amizade.

Aos meus amigos, especialmente Heric, Jadson, Vanessa, Paloma e Janaína.

Obrigado por estarem comigo por todos esses anos.

À minha turma de 2013.2.

RESUMO

A herpes, doença causada pelos vírus herpes 1 (HSV-1) e 2 (HSV-2) é a infecção

sexualmente transmissível mais comum no mundo. Os herpesvírus simples 1 (HSV-

1) e 2 (HSV-2) são vírus de DNA pertencentes à família Herpesviridae. O objetivo do

estudo foi realizar uma revisão bibliográfica narrativa sobre herpesvírus simples,

incluindo a patogênese, diagnóstico e tratamento com antivirais. A pesquisa foi

realizada em base de dados, livros e artigos. O HSV-1 estabelece latência nos

gânglios neuronais e provoca lesões na região oral, como também pode causar

infecção disseminada e encefalite herpética principalmente em pacientes

imunocomprometidos e recém-nascidos. O HSV-1 é o principal causador das lesões

oro-labiais e o HSV-2 é o principal causador das lesões genitais. A infecção é

transmitida a partir do contato com partículas virais presentes em secreções de

pessoas infectadas. Em pacientes imunocomprometidos as lesões tendem a ser

mais graves e persistentes. Os tratamentos disponíveis para infecção por HSV-1

diminuem a multiplicação viral, a sintomatologia e o tempo de duração da fase

replicativa. O tratamento de primeira escolha é o aciclovir, outros medicamentos são

o penciclovir, fanciclovir e valaciclovir. O foscarnete e cidofovir são usados no

tratamento de infecções resistentes ao aciclovir. O HSV-1 pode sofrer mutações que

levam à resistência aos fármacos usados no tratamento, estas mutações estão

relacionadas ao gene da timidina-quinase e DNA-polimerase, enzimas envolvidas no

mecanismo de replicação viral, essas mutações são mais frequentes em pacientes

imunocomprometidos. Foi possível através do estudo realizado reunir informações

sobre a patogenia, diagnóstico e tratamento do HSV-1.

Palavras-chave: Herpes; HSV-1; HSV-2; Antiviral; Resistência.

ABSTRACT

Herpes, disease caused by herpes virus 1 (HSV-1) and 2 (HSV-2) is the most

common sexually transmitted infection in the world. Herpesvirus simplex 1 (HSV-1)

and 2 (HSV-2) are DNA virus belonging to Herpesviridae family. The aim of the study

was to conduct a narrative bibliographic review of herpesvirus simplex, including

pathogenesis, diagnosis and treatment with antivirals. The research was conducted

in databases, books and articles. HSV-1 establish latency in neural ganglia and

cause lesions in the oral region, it can also cause disseminated infections and

herpetic encephalitis principally in immunocompromised hosts and neonates. HSV-1

is the principal agent of oro-labial lesions and HSV-2 is the principal agent of genital

lesions. The infection is transmitted through contact with viral particles present in

secretions of infected people. In immunocompromised patients the lesions tend to be

more severe and persistent. The treatments available for HSV-1 infection diminish

viral multiplication, the sintomatology and duration of the replicative phase. The first

choice treatment is aciclovir, others medicaments are penciclovir, fanciclovir and

valaciclovir. Foscarnet and cidofovir are used in the treatment of resistant infections

to aciclovir. HSV-1 can mutate which cause resistance to drugs used in the

treatment, these mutations are related to thymidine-kinase and DNA polymerase

genes, enzymes involved in the viral replication mechanism, these mutations are

more frequent in immunocompromised patients. It was possible through the

conducted study to gather informations about patogeny, diagnosis and treatment of

HSV-1.

Key-words: Herpes. HSV-1. HSV-2. Antiviral. Resistance.

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO......................................................................................... 9

2. OBJETIVO............................................................................................... 10

3. METODOLOGIA...................................................................................... 11

4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA................................................................... 12

4.1. Herpesvírus simples........................................................................... 12

4.2. Patogênese.......................................................................................... 15

4.3. Diagnóstico.......................................................................................... 18

4.4.Tratamento............................................................................................ 19

4.5. Mecanismos de resistência aos antivirais........................................ 26

4.6. Novos fármacos.................................................................................. 27

5. CONCLUSÃO.......................................................................................... 28

REFERÊNCIAS........................................................................................... 29

9

1. INTRODUÇÃO

Segundo dados da Organização Mundial de Saúde 3,7 bilhões de pessoas

estão infectadas com o herpesvírus simples 1 (HSV-1) e 417 milhões de pessoas

estão infectadas com o HSV-2 (WHO, 2017).

O HSV pode estabelecer latência nos gânglios sensitivos nervosos, podendo

então ser transmitido a partir do hospedeiro, sua transmissão se dá pela via sexual e

contato com as secreções contendo o vírus, o que pode também levar a transmissão

vertical durante o parto (PENELLO et al., 2010).

Os vírus HSV-1 e 2 podem ser reativados das terminações nervosas

sensoriais por diversos fatores como imunossupressão e estresse (FATAHZADEH;

SCHWARTZ, 2007). A fase aguda da doença é caracterizada por lesões

vesiculosas, que podem ocorrer tanto como sintoma da infecção inicial ou como

reativação do vírus latente, após a fase inicial o vírus permanece latente nas células

nervosas sensoriais do hospedeiro. O vírus se mantém no organismo do hospedeiro

durante toda a sua vida, tornando o hospedeiro uma fonte de infecção para outros

indivíduos (SCHUCTER; BUSS, 2009).

Em relação ao diagnóstico o principal método utilizado é o exame clínico,

outras técnicas incluem a reação em cadeia da polimerase (PCR), a sorologia, a

cultura viral e a citologia obtida por swab.

As opções de tratamento disponíveis para os vírus HSV-1 e HSV-2 melhoram

a sintomatologia como também diminuem a proliferação viral. O medicamento de

primeira linha utilizado para o tratamento é o aciclovir (TAGLIARI, 2012).

A profilaxia ou tratamento usado por longos períodos com antivirais pode vir a

selecionar cepas de vírus resistentes. A resistência pode surgir como alterações no

gene da timidina-quinase viral ou substituições no gene da DNA polimerase viral

(ANDREI; SNOECK, 2013).

10

2. OBJETIVO

Realizar uma revisão bibliográfica narrativa sobre herpesvírus simples,

incluindo a patogênese, diagnóstico e tratamento com antivirais.

11

3. METODOLOGIA

A revisão bibliográfica apresenta conteúdo científico sobre determinado tema

com base em referências teóricas publicadas. O presente trabalho foi elaborado com

base na coleta de dados a partir de consulta a livros, sites, artigos e base de dados,

como: National Center for Biotechnology Information (NCBI); Scientific Electronic

Library Online (SciELO); Medscape; International Committee on Taxonomy of

Viruses (ICTV). Foram selecionados 28 artigos para realização da pesquisa.

12

4. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

4.1. Herpesvírus simples

A família Herpesviridae pertence à ordem Herpesvirales que compreende

uma grande variedade de espécie de vírus de DNA que infectam o homem e outros

animais. Essa família se divide em três sub-famílias (Alphaherpesvirinae;

Betaherpesvirinae e Gammaherpesvirinae), que compreende nove espécies que

podem infectar o ser humano: Alphaherpesvirus humano 1 (HHV-1) ou herpesvírus

simples 1 (HSV-1); Alphaherpesvirus humano 2 (HHV-2) ou herpesvírus simples 2

(HSV-2); Alphaherpesvirus humano 3 (HHV-3) ou vírus da varicella-zoster (VZV);

Betaherpesvirus humano 5 (HHV-5) ou citomegalovírus (CMV); Betaherpesvirus

humano 6A (HHV-6A); Betaherpesvirus humano 6B (HHV-6B); Betaherpesvirus

humano 7 (HHV-7); Gammaherpesvirus humano 4 (HHV-4) ou vírus Epstein-Barr

(EBV) e o Gammaherpesvirus humano 8 (HHV-8) ou vírus associado ao sarcoma de

Kaposi (KSHV) (ZMAZEK et al., 2019; ICTV, 2019).

A estrutura dos herpesvírus é constituída por uma fita de DNA dupla com

aproximadamente 200Kpb (quilo pares de base) em um capsídeo proteico

icosaédrico dentro de um tegumento envolvido por um envelope rico em

glicoproteínas (Figura 1). Essas glicoproteínas estão envolvidas na entrada dos

virions nas células do hospedeiro e sua adesão à membrana. Toda a estrutura mede

cerca de 200nm de diâmetro (LIMA, 2017; FATAHZADEH; SCHWARTZ, 2007;

JAMES; KIMBERLIN, 2015).

13

Figura 1 Microscopia eletrônica de transmissão mostrando numerosos virions do

HSV.

Fonte: Center for Disease Control and Prevention, Dr. Fred Murphy; Sylvia Whitfield, 1975.

Os herpesvírus tem a capacidade de infectar diferentes tipos de hospedeiros

e também a característica de estabelecer latência, permanecendo nas células do

hospedeiro por toda a sua vida, podendo vir a reativar-se em pacientes

imunossuprimidos, o que pode ser observado em pacientes com HIV co-infectados

com o HSV (RODRÍGUES et al., 2002).

A herpes, doença causada pelos vírus HSV-1 e HSV-2, é a infecção

sexualmente transmissível mais comum no mundo. O HSV-1 é o principal causador

das lesões orofaciais e o HSV-2 é o principal causador das lesões genitais (GELLER

et al., 2012). É possível que a infecção simultânea por ambos HIV-1 e HSV-2

aumente a probabilidade de transmissão de HIV em relação a pacientes com o HIV-

1 que não estejam infectados com o HSV (COREY et al., 2004).

O HSV-1 se liga a célula através de uma glicoproteína do envelope (gC) e

proteoglicanos da membrana celular, ocorre fusão do envelope viral com a

membrana plasmática da célula do hospedeiro liberando o capsídeo no citoplasma.

Glicoproteínas virais gB, gD e gH estão envolvidas nesse processo. O capsídeo

chega até o núcleo através do citoesqueleto e entra no núcleo por poros nucleares.

14

O DNA viral é liberado e transcrito para mRNA pela RNA polimerase II celular. Ao

adentrar no núcleo uma proteína do vírus chamada VP16 age em conjunto com

proteínas celulares para induzir a atividade dos genes que tem sua atividade

iniciada primeiramente no ciclo de replicação do vírus. Os produtos de ativação dos

genes são proteínas regulatórias que induzem a ativação dos genes , os

produtos de ativação destes genes são enzimas que fazem parte do processo

replicativo do vírus e também aumenta a quantidade de nucleotídeos necessários

para a síntese como: DNA-polimerase, DNA helicase-primase, proteína UL9, entre

outros. Após ativação e expressão dos genes se dá início a síntese do DNA viral.

Posteriormente, ocorre ativação dos genes , últimos a serem ativados no ciclo de

replicação do vírus. A ativação dos genes leva a produção de proteínas que

compõem a estrutura do vírus. As proteínas transcritas podem ficar no citoplasma,

irem para o núcleo ou ficarem na membrana nuclear (Figura 2).

Ocorre formação dos capsídeos no núcleo e o DNA viral adentra neles,

posteriormente os capsídeos se unem as proteínas do tegumento e do envelope de

glicoproteínas que ficaram na membrana nuclear, formando então os virions. Estes

saem do núcleo e chegam ao retículo endoplasmático de onde são posteriormente

exocitados da célula (BOEHMER; LEHMAN, 1997; STANFORD, 1999).

15

Figura 2 – Replicação dos herpesvírus.

Fonte: Maurey Lussignol e Audrey Esclatine, 2017.

4.2. Patogênese

O HSV-1 ao invadir as células epiteliais da região peribucal se replicar nelas,

depois os virions chegam no tecido conjuntivo e posteriormente ao tecido nervoso,

Após adentrar os neurônios sensoriais, o HSV-1 chega ao nervo trigêmeo e

posteriormente ao gânglio trigeminal, onde estabelece latência (SANCHO-SHIMIZU.

et. al., 2007).

Posteriormente, esses virions voltam à camada epitelial através dos nervos e

se replicam levando a formação das lesões. Aproximadamente um dia antes do

aparecimento das vesículas bolhosas na região peribucal manifesta-se dor, ardência

e prurido. Posteriormente, ocorre o aparecimento das vesículas contendo exsudato

inflamatório na região peribucal (Figura 3). Essas vesículas estouram formando

lesões ulcerativas e liberando o exsudato inflamatório, este líquido é altamente

infectante e pode levar a auto-inoculação de partículas virais e a contaminação de

pessoas que entrarem em contato com o líquido proveniente das vesículas. Ocorre

16

dor no local da manifestação das vesículas. Esse quadro dura de 2 a 6 dias

normalmente, e é prosseguido por um período de regressão das lesões e diminuição

do exsudato, com posterior cicatrização das lesões (CONSOLARO; CONSOLARO,

2009; SANTOS et al., 2012). Pode acontecer também a manifestação das lesões

desencadeada pelo vírus dentro da cavidade oral (SANTOS et al., 2012).

Fatores como imunossupressão, estresse e radiação UV podem desencadear

a ativação do vírus e a saída do estado de latência, levando à manifestação das

lesões (WIDENER; WHITLEY, 2014).

Figura 3 – Lesão oro-labial causada pelo HSV-1.

Fonte: Centers for Disease Control and Prevention, Dr. Herrmann, 1964.

Em recém-nascidos a infecção pode se apresentar com lesões nos olhos,

pele e/ou boca, encefalite herpética ou infecção disseminada, atingindo vários

órgãos, o que pode levar a morte ou a sequelas neurológicas (JAMES; KIMBERLIN,

2015; WIDENER; WHITLEY, 2014). A transmissão pode ocorrer no período próximo

ao parto (peripartum) o que ocorre mais frequentemente, como também mais

raramente quando a infecção ocorre no útero e também no pós-parto, quando ocorre

contato do recém-nascido com pessoas infectadas (LIMA, 2017; PENELLO et al.,

2010; WIDENER; WHITLEY, 2014).

17

Além das manifestações características nas mucosas e as complicações

neurológicas o HSV pode causar também complicações nos tecidos oculares e mais

raramente lesionar outros órgãos como fígado e rins (LIMA, 2017). Em relação à

epidemiologia o HSV-1 é o responsável pela maior parte das infecções, podendo

infectar de 45 a 98% das pessoas no mundo (FATAHZADEH; SCHWARTZ, 2007).

A encefalite herpética é um tipo de manifestação da infecção pelo HSV na

qual ocorre acometimento das estruturas do sistema nervoso central, apresenta alta

morbidade e mortalidade (70% se não tratada). Alguns sintomas incluem febre,

desorientação, perda da consciência e convulsões (CANTEY, et. al., 2012). É uma

condição rara, ocorre replicação do HSV-1 nos neurônios e células da glia e

acredita-se que este vírus possa chegar ao SNC através do trato olfatório ou pelo

nervo trigêmeo. Um terço dos casos é devido à infecção primária e em crianças a

incidência aumenta entre três meses a três anos de idade. Está associada a

condições de imunossupressão, como a AIDS (SCHUSTER; BUSS, 2009;

PENELLO, et. al., 2010).

Outros patógenos como CMV e EBV também estão associados ao

desencadeamento de encefalite aguda em pacientes imunocomprometidos

(PATOULIAS, et. al., 2017). Nestes pacientes, as lesões são mais extensas, graves

e persistentes e podem se disseminar sistemicamente (FATAHZADEH;

SCHWARTZ, 2007). O aparecimento de lesões de herpes recorrente por mais de um

mês pode definir a AIDS (PENELLO, et. al., 2010).

O HSV possui mecanismos de evasão da resposta imunológica, como por

exemplo, a ação de sintetizar proteínas que se ligam as proteínas TAP-1 e TAP-2 do

hospedeiro. As proteínas TAP-1 e 2 estão envolvidas no processamento e

apresentação de proteínas antigênicas virais pelo complexo principal de

histocompatibilidade classe I (MHC-I), o que leva ao reconhecimento pelas células T

CD8+ e liberação de proteínas citotóxicas por essas células, matando a célula

infectada. Ao impedir o funcionamento das proteínas TAP ocorre bloqueio da

apresentação de peptídeos virais via MHC-I na superfície da célula infectada, o que

impede o reconhecimento por linfócitos T CD8+ (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015;

WIDENER; WHITLEY, 2014).

18

O HSV também possui outros mecanismos que agem contra o sistema

imunológico do hospedeiro, como inibição da síntese de proteínas e bloqueio da

apoptose (WIDENER; WHITLEY, 2014).

4.3. Diagnóstico

O principal método diagnóstico é realizado através do exame clínico das

lesões vesiculares na região peribucal (LIMA, 2017). Outras técnicas envolvem a

PCR (reação em cadeia da polimerase), a sorologia, cultura viral e citologia obtida

por swab (GELLER et al., 2012).

Existem metodologias de PCR capazes de detectar espécies de herpesvírus

humanos como HSV-1 e 2, VZV, EBV e CMV. A metodologia do teste Herpes

Consensus Generic Test usa primers correspondentes a regiões conservadas e

comuns aos diferentes tipos de herpesvírus, outros testes, como Hybridowell Herpes

Identification test diferencia entre as várias espécies (VRIONI et. al., 2007).

Tais técnicas de PCR propiciam um diagnóstico rápido e preciso, permitindo

uma melhor orientação em relação ao tratamento e, portanto, uma possibilidade

maior de melhora do quadro clínico do paciente, como em situações em que ocorre

a infecção do sistema nervoso central, na qual muitas vezes os sintomas são

inespecíficos para os diferentes tipos de herpesvírus (CALVARIO et. al., 2002).

Na infecção do sistema nervoso central a PCR do líquor é o método padrão

para o diagnóstico, com alta sensibilidade e especificidade. Seu uso antes ou muito

depois do aparecimento dos sintomas leva a menores chances de se obter

resultados positivos (PATOULIAS, et. al., 2017).

A PCR mostrou-se útil também no diagnóstico de infecções pediátricas por

HSV principalmente em casos em que as lesões mucocutâneas não estão presentes

(CANTEY et. al., 2012).

A PCR apresenta vantagens em relação a outras técnicas por ser mais rápida

e mais sensível. Técnicas como detecção de anticorpos por ELISA e Western

19

Blotting e isolamento viral por cultura de células apresentam menor sensibilidade,

além de serem caras e demandaram longo período para sua realização. Podem ser

realizadas também as técnicas de imunofluorescência direta e indireta, que

apresentam menor sensibilidade que a técnica da PCR (LIMA, 2017).

4.4.Tratamento

As opções de tratamento disponíveis para HSV-1 e HSV-2 melhoram a

sintomatologia como também diminuem a proliferação viral. O medicamento de

primeira linha utilizado para o tratamento é o aciclovir (Tabela 1). Não há cura para

infecção por HSV (TAGLIARI, 2012).

O aciclovir age inibindo competitivamente a DNA-polimerase viral e pode ser

utilizado por via endovenosa, oral e tópica, outros medicamentos utilizados

topicamente incluem penciclovir e docosanol (TAGLIARI, 2012). Primeiramente o

aciclovir é fosforilado pela timidina-quinase viral, posteriormente ocorre mais duas

fosforilações por quinases celulares, finalmente o trifosfato de aciclovir vai inibir

competitivamente a DNA-polimerase viral e também servir de substrato para a

enzima, resultando em finalização da síntese da cadeia de DNA ao ser incorporado

a ela (ANDREI; SNOECK, 2013) (Figura 4).

Por ser altamente seletivo o aciclovir apresenta baixa toxicidade,

primeiramente o medicamento é metabolizado por uma enzima viral e

posteriormente pelas enzimas do hospedeiro. O metabólito ocupa a DNA-polimerase

viral competitivamente e posteriormente se liga a cadeia de DNA viral. O aciclovir é

utilizado durante as manifestações primárias como também em recidivas e em

pacientes transplantados para impedir a reativação do HSV. O medicamento trata as

lesões orais ou genitais como também as diferentes complicações resultantes da

infecção como a encefalite herpética (KATZUNG, 2014).

Efeitos adversos não comuns do aciclovir evolvem vômito, fadiga, cefaleia

náuseas e erupções cutâneas (TAGLIARI, 2012). Deve ser administrado com

cautela em pacientes com insuficiência renal e evitar o uso concomitante com

fármacos nefrotóxicos (bacitracina, neomicina, anfotericina b). Deve-se manter

hidratação adequada durante terapia oral e intravenosa (MEDSCAPE, 2019).

O valaciclovir é um pró-fármaco L-valil esterificado do aciclovir, é administrado

oralmente e resulta em uma maior concentração sérica em comparação ao aciclovir

21

oral. Apresenta maior biodisponibilidade em relação ao aciclovir e seus efeitos

adversos incluem dor abdominal, diarreia e cefaleia (GELLER et al., 2012) O uso

concomitante com bacitracina aumenta nefrotoxicidade e/ou ototoxicidade, por sua

vez, o uso concomitante com imipenem e cilastatina aumenta o risco de convulsões

(MEDSCAPE, 2019).

Outro medicamento oral utilizado é o fanciclovir (pró-farmáco ester diacetil do

penciclovir) que também compete pela DNA-polimerase viral (KATZUNG et al., 2014;

ANDREI; SNOECK, 2013), este medicamento é oxidado a penciclovir através do

metabolismo de primeira passagem (KATZUNG, 2014) apresenta maior absorção

que o penciclovir e maior biodisponibilidade que o aciclovir e o penciclovir, tem maior

meia-vida (11 vezes) e concentração (30 vezes) intracelular em comparação ao

aciclovir, tem como efeitos adversos diarreia, cefaleia e náuseas (GELLER et al.,

2012).

O penciclovir é utilizado topicamente e se trata de um inibidor competitivo da

DNA polimerase viral, este medicamento é utilizado para o tratamento de herpes oral

ou genital. O efeito adverso é raro e caracterizado um leve eritema (MEDSCAPE,

2019).

O docosanol é somente utilizado para herpes labial, este fármaco é um álcool

alifático com 22 carbonos que age inibindo a fusão do envelope viral com a

membrana plasmática, o efeito adverso é raro e se trata de irritação no local de

aplicação (BRADY; BERNSTEIN, 2004; MEDSCAPE, 2019).

A trifluridina é um medicamento utilizado topicamente, seu mecanismo de

ação é a inibição da síntese de DNA viral, também competindo pela DNA-polimerase

viral, pode ser usado para tratar ceratoconjutivite pelo HSV (KATZUNG et al., 2014).

Raros eventos adversos envolvem incômodo no local de aplicação (MEDSCAPE,

2019). A trifluridina é usada na forma de solução para uso oftálmico para o

tratamento da conjuntivite herpética (BRADY; BERNSTEIN, 2004). A trifluridina é um

análogo pirimidínico e é incorporado ao DNA viral resultando em defeitos na

formação de proteínas além de inibir a timidilato-sintase, necessária à síntese de

DNA (BRADY; BERNSTEIN, 2014; MEDSCAPE, 2019).

O foscarnete é utilizado por via endovenosa para infecções de HSV

resistentes ao tratamento com o aciclovir, seu mecanismo de ação consiste em inibir

diretamente a DNA-polimerase, a RNA polimerase e a transcriptase reversa do HIV.

21

O foscarnete não necessita de fosforilação pelas timidinas-quinases, este

fármaco bloqueia a ligação do pirofosfato no seu sítio de ligação nas enzimas DNA-

polimerase, RNA polimerase e transcriptase reversa (KATZUNG et al., 2014). O

principal efeito adverso é a nefrotoxicidade, outros incluem náuseas, cefaleia e

vômito. O funcionamento do rim deve ser monitorado e deve se tomar precaução ao

administrar em pacientes renais. Apresenta interação com diversos outros

medicamentos (MEDSCAPE, 2019).

O cidofovir é um derivado acíclico nucleosídeo fosfonado da citosina, é

convertido em sua forma difosfatada por quinases celulares e age inibindo

competitivamente a DNA polimerase. Este fármaco pode ser utilizado para o

tratamento de doenças causadas pelo HSV resistente ao aciclovir e foscarnete. O

cidofovir tem elevada meia-vida e é utilizado pela via intravenosa (BRADY;

BERNSTEIN, 2004; KATZUNG et al., 2014).

O cidofovir é usado no tratamento de cepas resistentes tanto ao aciclovir

como ao foscarnete, devido a este medicamento não necessitar da atividade da

timidina-quinase viral para sua fosforilação. O principal efeito adverso se trata da

nefrotoxicidade, por tanto a função renal deve ser monitorada antes e durante o

tratamento. Outros efeitos adversos incluem febre, cefaleia, insônia, confusão,

náuseas e convulsões. Deve ser feita hidratação para evitar nefrotoxicidade e

administração com probenecida. O tratamento do vírus HSV resistente ao aciclovir

com foscarnete ou cidofovir é dado por via intravenosa devido a sua baixa

disponibilidade oral (ANDREI; SNOECK, 2013; MEDSCAPE, 2019).

22

Tabela 1 – Medicamentos utilizados para o tratamento de infecções por HSV.

Fármaco Indicação Dose Referência

Aciclovir

Herpes genital

(manifestação

primária)

200 mg cinco vezes

ao dia por 10 dias ou

400 mg três vezes ao

dia por 7 a 10 dias;

via oral.

KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Herpes genital

(recidiva)

200 mg cinco vezes

ao dia por cinco dias;

via oral.

Herpes oro-labial

400 mg cinco vezes

ao dia por cinco dias;

via oral.

Infecção grave

5 mg/kg a cada oito

horas por sete a dez

dias; via intravenosa.

Infecção neonatal

10 – 20 mg/kg a

cada oito horas por

quatorze a vinte e

um dias.

Encefalite herpética

10 – 15 mg/kg a

cada oito horas por

quatorze a vinte e

um dias.

Herpes mucocutâneo

em paciente

imunossuprimido

10 mg/kg a cada oito

horas por sete a

quatorze dias.

Herpes oro-labial e

genital

Aplicar cinco vezes

ao dia por cindo dias;

uso tópico.

23

Fanciclovir

Herpes genital

(manifestação

primária)

500 mg três vezes ao

dia por cinco a dez

dias; via oral. KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Herpes genital

(recidiva)

1000 mg duas vezes

ao dia por um dia; via

oral.

Herpes orolabial 1500 mg; dose única;

via oral.

Valaciclovir

Herpes genital

(manifestação

primária)

1000 mg duas vezes

ao dia por dez dias;

via oral. KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Herpes genital

(recidiva)

500 mg duas vezes

ao dia por três dias;

via oral.

Herpes orolabial

2000 mg duas vezes

ao dia por um dia; via

oral.

Penciclovir

Herpes labial ou

genital

Aplicar a cada duas

horas por quatro

dias; uso tópico.

KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Foscarnete

Uso em infecções por

HSV resistentes ao

aciclovir

40 mg/kg a cada oito

horas até resolução

do quadro; uso

endovenoso.

KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Docosanol

Herpes labial

Aplicar a cada duas

horas por quatro

dias; uso tópico.

KATZUNG et

al., 2014.

24

Trifluridina

Ceratoconjuntivite e

ceratite herpética

1 gota a cada duas

horas (não exceder 9

gotas por dia) até

reepitelização,

depois proceder com

1 uma gota a cada

quatro horas por sete

dias (não exceder

tratamento por mais

de vinte e um dias),

uso oftálmico.

KATZUNG et

al., 2014;

MEDSCAPE,

2019.

Cidofovir

Uso em infecções

resistentes ao

aciclovir e foscarnete.

5 mg/kg por semana

por 4 semanas; uso

endovenoso.

BRADY;

BERNSTEIN,

2003;

ANDREI;

SNOECK,

2013.

25

Figura 4 – Esquema ilustrando fosforilação e ação de antivirais usados no

tratamento da herpes.

Fonte: Elaborado pelo autor.

26

4.5. Mecanismos de resistência aos antivirais

A mutação do gene que codifica a timidina-quinase viral (UL-23) pode levar à

resistência ao aciclovir, penciclovir e fanciclovir. Por sua vez, a mutação nos genes

que codificam a DNA polimerase (UL-30) está associada à resistência ao foscarnete

como também ao aciclovir e seus análogos (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN;

THOUVEN OT, 2003).

A mutação no gene que codifica a tirosina-quinase é responsável por 95%

dos casos de resistência ao aciclovir (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN;

THOUVENOT, 2003; GELLER, et al., 2012). Já foi descrito tipos de HSV com

mutações tanto no gene da timidina quinase como também no gene da DNA

polimerase (ANDREI; SNOECK, 2013).

O tratamento antiviral para o HSV utilizado a longo prazo em pacientes

imunossuprimidos (pacientes HIV positivos, pacientes que receberam transplante de

órgãos ou pacientes que receberam transplante de medula óssea ou de células

tronco hematopoiéticas) pode vir a selecionar cepas de vírus resistentes (ANDREI;

SNOECK, 2013).

A diferença da prevalência de mutações em pacientes imunocomprometidos

em relação a pacientes imunocompetentes pode vir a ocorrer devido às defesas

naturais contra os vírus estar prejudicadas, o que leva a maior multiplicação viral,

como também a persistência dos vírus com mutações frente às defesas do

hospedeiro, mutações essas que levam à resistência ao tratamento apesar destes

vírus serem menos virulentos (PIRET; BOIVIN, 2011). A prevalência de vírus

resistentes entre imunocompetentes é menor que 1% enquanto que nos pacientes

imunocomprometidos a prevalência de vírus que apresentam resistência varia de 3,5

a 10% (ANDREI; SNOECK, 2013; MORFIN; THOUVENOT, 2003; PIRET; BOIVIN,

2011; GELLER et al., 2012).

A resistência ao aciclovir está relacionada a mutações no gene da timidina-

quinase e a DNA polimerase. As mutações que conferem resistência ao aciclovir em

relação à tirosina-quinase podem ocorrer de três diferentes formas: os vírus podem

não ter produção de tirosina-quinase, ter sua produção de tirosina quinase

diminuída, ou terem uma atividade da tirosina-quinase alterada, levando a não

fosforilação dos fármacos usados no tratamento. A maior parte das mutações se dá

devido à diminuição da produção de tirosina-quinase ou a sua não produção. Podem

27

ocorrer vírus resistentes e sensíveis ao tratamento num mesmo isolado, como

também populações de vírus com diferentes tipos de mutações entre si (ANDREI;

SNOECK, 2013; PIRET; BOIVIN, 2014; MORFIN; THOUVENOT, 2003; GELLER et

al., 2012).

4.6. Novos fármacos

O amenavir e pritelivir são inibidores da helicase-primase e tem alta atividade

contra HSV-1, HSV-2 e o VZV. Por agir em um mecanismo de replicação diferente

do vírus, esses compostos são úteis no tratamento de cepas resistentes de HSV.

Esses compostos ainda não estão disponíveis para uso clínico (EL HAYDERI;

RUBBEN; NIKKELS, 2017). A helicase-primase desenrola a fita dupla de DNA e

sintetiza primers de RNA para continuação da síntese pela DNA-polimerase

(WOZNIAK; FROST; ITZHAKI, 2013)

O brincidofovir é um análogo do cidofovir, pode ser usado por via oral devido

ao seu alto caráter lipofílico, ao chegar às células alvo a cadeia lipofílica se separa

do restante da molécula, liberando o cidofovir diretamente dentro das células-alvo. O

brincidofovir apresenta alta concentração intracelular e alta atividade contra HSV,

CMV e VZV. O valomaciclovir é um composto em estudo para tratamento de

infecções por EBV e VZV, apresenta atividade contra HSV-1 e HSV-2, EBV e VZV.

O n-metanocarbatimidina também inibe a DNA-polimerase viral e apresenta

atividade antiviral contra HSV e EBV. Esta molécula trata-se de um análogo de

timidina com atividade antiviral contra HSV e EBV (CONSOLARO; CONSOLARO,

2009).

Foi estudado também o efeito supressor da atividade do HSV-1 de um

composto conhecido como BX795 que demonstrou um efeito antiviral em células

humanas, tecido da córnea e um modelo murino de infecção ocular (JAISHANKAR

et al., 2018).

A edição genética é uma técnica em estudo que se baseia na remoção ou

indução de mutação do genoma viral impedindo a posterior replicação viral e

retirando o material genético viral da célula infectada. Outros estudos verificaram

que a inibição de mecanismos bioquímicos celulares também diminuía a replicação

viral (WHITLEY; BAINES, 2018).

28

5. CONCLUSÃO

A maioria das infecções por HSV é autolimitada, no entanto, esse vírus

também pode causar doenças graves, como ceratite recorrente, levando

potencialmente à cegueira, além de encefalite e doenças sistêmicas em neonatos e

pacientes imunodeficientes. Embora a terapia antiviral tenha permitido melhorias

contínuas e substanciais no tratamento de infecções primárias e recorrentes, a

resistência aos medicamentos atualmente disponíveis e a toxicidade a longo prazo

representam uma ameaça. Assim, é extremamente importante a pesquisa e o

desenvolvimento de novos fármacos com ação antiviral contra esse vírus.

29

REFERÊNCIAS

ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celular e Molecular. 8ª ed.

Rio de Janeiro: Elsevier Editora, 2015.

ANDREI, G.; SNOECK, R. Herpes simplex virus drug-resistance: new mutations and

insights. Current Opinion in Infectious Diseases, v. 26, n. 6, p. 551–560, dez.

2013.

BRADY, R. C.; BERNSTEIN, D. I. Treatment of herpes simplex virus infections.

Antiviral Research, v. 61, n. 2, p. 73–81, fev. 2004.

BOEHMER, P. E.; LEHMAN, I. R. HERPES SIMPLEX VIRUS DNA REPLICATION.

Annual Review of Biochemistry, v. 66, n. 1, p. 347–384, jun. 1997.

CALVARIO, A. et al. Herpes Consensus PCR test: a useful diagnostic approach to

the screening of viral diseases of the central nervous system. Journal of Clinical

Virology, v. 25, p. 71–78, jul. 2002.

CANTEY, J. B. et al. Use of Blood Polymerase Chain Reaction Testing for Diagnosis

of Herpes Simplex Virus Infection. The Journal of Pediatrics, v. 161, n. 2, p. 357–

361, ago. 2012.

Centers for Disease Control and Prevention Public Health Image Library (PHIL).

Disponível em: <https://phil.cdc.gov/default.aspx>. Acesso em: 26 out. 2019.

CONSOLARO, A.; CONSOLARO, M. F. M.-O. Diagnóstico e tratamento do herpes

simples recorrente peribucal e intrabucal na prática ortodôntica. Revista Dental

Press de Ortodontia e Ortopedia Facial, v. 14, n. 3, p. 16–24, jun. 2009.

COREY, L. et al. The Effects of Herpes Simplex Virus-2 on HIV-1 Acquisition and

Transmission: A Review of Two Overlapping Epidemics: JAIDS Journal of Acquired

Immune Deficiency Syndromes, v. 35, n. 5, p. 435–445, abr. 2004.

30

EL HAYDERI, L.; RÜBBEN, A.; NIKKELS, A. F. The alpha-herpesviridae in

dermatology: Herpes simplex virus types I and II. Der Hautarzt, v. 68, n. S1, p. 1–5,

dez. 2017.

EPSTEIN, J. B. et al. Complex management of resistant oral herpes simplex virus

infection following hematopoietic stem cell transplantation: potential role of topical

cidofovir. Supportive Care in Cancer, v. 24, n. 8, p. 3603–3606, ago. 2016.

FATAHZADEH, M.; SC HWARTZ, R. A. Human herpes simplex virus infections:

Epidemiology, pathogenesis, symptomatology, diagnosis, and management. Journal

of the American Academy of Dermatology, v. 57, n. 5, p. 737–763, nov. 2007.

GELLER, M. et al. Herpes simples: Atualização Clínica, Epidemiológica e

Terapêutica. Jornal Brasileiro de Doenças Sexualmente Transmissíveis, v. 24, n.

4, p. 260–266, 2012.

Herpes Simplex Virus, 2017. Disponível em: <https://www.who.int/news- room/fact-

sheets/detail/herpes-simplex-virus> . Acesso em: 10 mar. 2019.

Herpesvirus Replication. Universidade de Stanford. Disponível em:

<https://web.stanford.edu/group/virus/1999/inesicle/replication.html>. Acesso em: 10

out. 2019.

International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV). Disponível em:

<https://talk.ictvonline.org/:>. Acesso em: 10 out. 2019.

JAMES, S. H.; KIMBERLIN, D. W. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection. Clinics

in Perinatology, v. 42, n. 1, p. 47–59, mar. 2015.

JAISHANKAR, D. et al. An off-target effect of BX795 blocks herpes simplex virus

type 1 infection of the eye. Science Translational Medicine, v. 10, n. 428, 14 fev.

2018.

31

KATZUNG, G. B. et al. Farmacologia Básica e Clínica. 12ª ed. Porto Alegre:

AMGH, 2014.

LIMA, L. R. P. Diagnóstico, epidemiologia e caracterização molecular do

Herpesvírus humano 2 (HHV-2) em mulheres profissionais do sexo e gestantes.

2017. Tese (Doutorado em Ciências) – Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo

Cruz, Rio de Janeiro.

LUSSIGNOL, M; ESCLATINE, A. Herpesvirus and Autophagy: ―All Right, Everybody

Be Cool, This Is a Robbery!‖ Viruses, v. 9, n. 12, p. 372, 4 dez. 2017.

Medscape - Drugs, OTCs & Herbals. Disponível em:

<https://reference.medscape.com/drugs >. Acesso em: 01 set. 2019.

MORFIN, F.; THOUVENOT, D. Herpes simplex virus resistance to antiviral drugs.

Journal of Clinical Virology, v. 26, n. 1, p. 29–37, jan. 2003.

PATOULIAS, D. et al. HSV-1 Encephalitis: High Index of Clinical Suspicion, Prompt

Diagnosis, and Early Therapeutic Intervention Are the Triptych of Success—Report

of Two Cases and Comprehensive Review of the Literature. Case Reports in

Medicine, v. 2017, p. 1–6, 2017.

PENELLO, A, M. et al. Herpes Genital. DST - Jornal Brasileiro de Doenças

Sexualmente Transmissíveis. v. 22, n. 2, p. 64–72. 2010.

PIRET, J.; BOIVIN, G. Resistance of Herpes Simplex Viruses to Nucleoside

Analogues: Mechanisms, Prevalence, and Management. Antimicrobial Agents and

Chemotherapy, v. 55, n. 2, p. 459–472, fev. 2011.

PIRET, J; BOIVIN, G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than

cytomegalovirus: Herpesviruses antiviral drug resistance. Reviews in Medical

Virology, v. 24, n. 3, p. 186–218, maio 2014.

32

RODRÍGUES, M. P. et al. HSV2 increases HIV incidence in Tanzania. AIDS, v. 16, n.

3, p. 451–462, feb. 2002.

SANCHO-SHIMIZU, V. et al. Genetic susceptibility to herpes simplex virus 1

encephalitis in mice and humans: Current Opinion in Allergy and Clinical

Immunology, v. 7, n. 6, p. 495–505, dez. 2007.

SANTOS, M. P. M. et al. Herpesvírus humano: tipos, manifestações orais e

tratamento. Odontol. Clín.-Cient., v. 11, n. 3, p. 191-196, jul./set., 2012.

SCHUSTER, L. C.; BUSS, C. Do herpes e suas implicações audiológicas: uma

revisão de literatura. Revista CEFAC, v. 11, n. 4, p. 695–700, dez. 2009.

TAGLIARI, N. A. B. Aspectos terapêuticos das infecções causadas pelo vírus herpes

simples tipo 1. Perpesctiva, v. 36, n. 133, p. 191–201, mar. 2012.

VRIONI, G. et al. Usefulness of Herpes Consensus PCR methodology to routine

diagnostic testing for herpesviruses infections in clinical specimens. Virology

Journal, v. 4, n. 1, p. 59, 2007.

WIDENER, R. W.; WHITLEY, R. J. Herpes simplex virus. In: Handbook of Clinical

Neurology. [s.l.] Elsevier, 2014. v. 123p. 251–263.

WHITLEY, R.; BAINES, J. Clinical management of herpes simplex virus infections:

past, present, and future. F1000Research, v. 7, p. 1726, 31 out. 2018.

WOZNIAK, M. A.; FROST, A. L.; ITZHAKI, R. F. The helicase-primase inhibitor BAY

57–1293 reduces the Alzheimer’s disease-related molecules induced by herpes

simplex virus type 1. Antiviral Research, v. 99, n. 3, p. 401–404, set. 2013.

ZMASEK, C. M. et al. Classification of human Herpesviridae proteins using Domain-

architecture Aware Inference of Orthologs (DAIO). Virology, v. 529, p. 29–42, mar.

2019.