Hipercromias

Hipercromia s: Aspectos Gerais e Uso de Despigmentantes CutneosMaria Aparecida Nicoletti, Eliane Maria de Almeida Orsine, Ana Carolina Nogueira Duarte e Gabriela Arbex BuonoFaculdade de Farmcia e Bioqumica da Universidade Paulista Campus Marqus de So Vicente, So Paulo SP, Brasil

O artigo aborda a hiperpigmentao cutnea sob alguns aspectos como a melanognese e os fatores incidentes, principais hiperpigmentaes observadas, compostos qumicos com ao despigmentante e mtodos de avaliao in vitro de despigmentantes. Ese articulo aborda la hiperpigmentacin sob algunos aspectos como la sntesis de la melanina y los factores incidentes, principales hiperpigmentaciones observadas, compuestos qumicos con accin despigmentante y mtodos in vitro de evaluacin de los despigmentantes. This article is concerning skin hyperpigmentation, considering for that, the melanin synthesis and related factors, mainly types of skin hyperpigmentation, skin lighteners and in vitro skin-lightening agents evaluation.

P

or muitos sculos, o homem tem feito tentativas de alterar artificialmente a cor da pele, atravs do seu clareamento ou escurecimento. Essas prticas tm estado intimamente relacionadas com sua filosofia, crenas, religiosidade e, por outro lado, por sua vaidade insacivel. O folclore e a histria relatam preparaes utilizando matrias-primas de origem vegetal ou animal que se constituam em coces e maceratos que serviam a essas finalidades. Sucos, plantas e frutas (principalmente as ctricas) tm sido freqentemente empregadas para promover o clareamento.20 A variao da cor da pele depende da origem racial, estao do ano e sexo. Considerando as pessoas, individualmente, nota-se que elas no exibem a mesma cor em todas as partes do corpo. Enquanto que a espessura da pele, os vasos sanguneos superficiais (dependendo do nmero e estado de sua dilatao, bem como a sua aproximao com a superfcie da pele) e pigmentos como carotenides afetam a percepo da cor, a quantidade de melanina produzida pelos melancitos determina a cor. Por esta razo, pesquisas para o desenvolvimento de produtos clareadores focam, principalmente, a reduo da produo de melanina nos melancitos.16,24 De maneira geral, a alterao da tonalidade da cor da pele das pessoas, simplesmente por finalidade esttica, est ligada a fatores scio/culturais, fato esse evidenciado pelos padres de beleza estabelecidos que variam nas diferentes regies do mundo. As mulheres ocidentais preferem um visual bronzeado enquanto que as asiticas estabelecem que a pele deve se apresentar clara e muito branca em razo do conceito tradicional de que este fato

representa projeo e aristocracia o que ainda, atualmente, influencia grandemente o desenvolvimento de produtos com essas finalidades no mercado cosmtico de diversos pases.16 O ideal de beleza para a mulher japonesa por exemplo, pele com tonalidade branca sem manchas ou nuanas e por esta razo, o mercado destes produtos tem crescido muito com inmeras patentes.11,18 Sob outro aspecto, as diferentes raas apresentam caractersticas prprias em relao cor da pele. Observa-se que a hiperpigmentao da pele caucasiana o resultado de algumas anormalidades no mecanismo enzimtico que controla a pigmentao, podendo ser causada por uma variedade de fatores incluindo inflamao, idade avanada, fatores genticos e distrbios hormonais. Em compensao, a pele dos asiticos e negros normalmente muito pigmentada em razo da alta densidade de melanina e as diferenas na pigmentao entre pele de brancos e negros so devidas a atividades enzimticas diferentes.1 A cor da pele de grande importncia para o consumidor negro; a raa negra apresenta um nmero maior de tons naturais da pele. H 35 matizes que variam em intensidade incluindo laranja e azul. O resultado uma impresso geral produzida especialmente pela luz, mas normalmente, h manchas mais escuras nos cotovelos, nos joelhos, nos ombros, na parte de trs do pescoo e sob os olhos. Em razo das misturas raciais, estas mudanas de colorao em tons variados acontecem, inclusive, dentro de uma mesma famlia. Acrescentando s diferenas gerais nos tons de pele, os lbios so sempre em 2 tons, sendo o inferior mais claro que o superior.4 De maneira geral, a hiperpigmentao da pele devida a vrios fatores, como envelhecimento, gravidez, distrbios endcrinos, tratamento com hormnios sexuais e exposio ao sol em diferentes graus. Estudos foram conduzidos sobre diversas manifestaes crnicas que afetam o aspecto pessoal e a satisfao esttica. Muitos deles provam que as radiaes de luz solar so as principais responsveis pela maioria destas anomalias, seguidas pelos hormnios e/ou fatores externos.6 A pele , em essncia, um rgo de proteo e desta a funo que se destaca a proteo contra os danos fsicos causados pelo sol.5 O papel fisiolgico da melanina consiste, fundamentalmente, em prover a cor da pele e a fotoproteo. Como filtro solar, a melanina difrata ou reflete a radiao UV. ApsVol. 14, mai-jun 2002

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a irradiao, os melanossomas se reagrupam em torno do ncleo e protegem, assim, o material gentico da clula. Muitas so as modificaes patolgicas da cor da pele e so denominadas discromias.2 As melaninas so biopolmeros heterogneos produzidos por clulas especializadas chamadas melancitos, encontradas na pele, no bulbo folicular e nos olhos. Elas so sintetizadas pela melanognese e responsveis pela pigmentao da pele, do cabelo e dos olhos.6,12,23 A exposio da pele luz ultravioleta (UV) pode causar bronzeamento, fotoenvelhecimento e at mesmo fotocarcinognese. A melanina importante para proteo contra leso por UV, mas sua produo desordenada pode levar formao de lentigem ou manchas escurecidas de senescncia. O controle da hiperpigmentao est se tornando cada vez mais importante conforme a populao de idosos continua a crescer.13,18

Sntese de MelaninaA melanognese ocorre nos melancitos, que so encontrados na camada basal da epiderme. A tirosinase, enzima que controla a melanognese, inicialmente sintetizada na superfcie do retculo endoplasmtico rugoso. , ento, transferida para o complexo de Golgi, associada ao lisossoma e, desta forma, ativada pela adio de uma cadeia de acar antes de ser secretada para dentro de uma vescula. Um pr-melanossoma liberado do complexo de Golgi une-se com a vescula para formar o melanossoma. Nos melanossomas, a tirosinase converte a tirosina em eumelanina (preta) ou feomelanina (amarelada ou avermelhada).18 Os melancitos apresentam dentritos que se desenvolvem lateralmente e para cima, transferem os melanossomas (que passam por 4 estgios de maturao: melanizao do melanossoma) para os queratincitos, onde eles so metabolizados durante o processo de queratinizao. Nos indivduos de pele branca, os melanossomas se desintegram progressivamente no interior dos queratincitos, durante a migrao superfcie. Nos indivduos de pele negra, os gros de melanina esto presentes at nas camadas mais superficiais da pele.12,18,19

Fatores que Infuenciam a Melanognese5,12Fator gentico: Todos os estgios da melanognese esto sob controle gentico. As caractersticas dos melanossomas so codificadas pelos genes de pigmentao. Fator hormonal: A MSH (Melanocyte Stimulating Hormone), hormnio hipofisrio, estimula a melanognese. Os estrognios e a progesterona provocam a hiperpigmentao do rosto e da epiderme genital. Ao dos raios UV: A ao dos raios UV-B multiplica os melancitos ativos e estimula a enzima tirosinase; a produo aumentada de melanina uma reao defensiva da pele, promovendo a formao do eritema actnico (pigmentao indireta). A radiao UV-A oxida e escurece os precursores incolores da melanina, promovendo uma pigmentao sem eritema (pigmentao direta).

Cloasma ou mscara de gravidez: constitudo por manchas marrons de contorno irregulares, localizadas simetricamente no rosto (testa, tmporas e mas do rosto), desencadeadas pela gravidez ou por anticoncepcionais administrados por via oral. Dermatite por perfume (ou por bijuteria): So manchas, de contornos irregulares, localizadas no rosto e no colo, conseqncias da ao sensibilizante de substncias contidas nos perfumes (dermartite de Berloque, desencadeada pela presena de furocumarinas) e nos produtos cosmticos perfumados. Eflides ou sardas da cor ruiva: So pequenas manchas planas, de cor marrom-ocre que aumentam quando em exposio aos raios ultravioletas, disseminadas no rosto e nas partes descobertas do corpo. Hipercromias ps-inflamatrias: Aparecem aps agresso pele, tais como queimaduras ou processo inflamatrio. Esto mais ligadas ao tipo de agresso que ao grau de inflamao. Hiperpigmentao periorbital (crculos): uma melanose redonda perto das plpebras e regio periocular, onde h aumento de melanina nos melancitos da epiderme. um quadro hereditrio de transmisso autossmica que se torna presente no perodo aps a puberdade (no tem tratamento). Lentigens: So manchas lenticulares bem limitadas, planas ou pouco salientes, de colorao que varia do amarelo ao marrom-escuro. No aparecem por causa da exposio luz do sol e aumentam o nmero de melancitos na camada basal da epiderme. Lentigens senis ou de luz do sol: So manchas escuras que aparecem no rosto, na parte de fora dos braos e antebraos em pessoas com mais de 50 anos de idade com histrico repetido de exposio luz solar. Melanodermatites por fotossensibilizao: So pigmentaes generalizadas devidas a fotossensibilizao medicamentosa. Melanodermia residual: o aumento de melanfagos na derme como resposta a um processo inflamatrio crnico que pode produzir zonas melanodrmicas. Melanose de Riehl: uma pigmentao difusa que atinge as tmporas, a face, a testa, o colo. conseqncia de fatores cosmticos, endcrinos e nervosos. So manchas com pontas de pequeno tamanho que se ampliam, formando um reticulado nos dois lados do pescoo e na base do bulbo capilar. Melasma: Corresponde a hipermelanognese facial marrom escuro que se desenvolve lenta e simetricamente, principalmente, em mulheres, e que tem sido associada a fatores hormonais, uso de perfumes em cosmticos, exposio luz solar e herana familiar. Poiquilodermina de Civatte: observada em mulheres na peri e ps-menopausa, como manchas escuras localizadas nos dois lados e no V do pescoo, s vezes com reas atrficas e telangiectasias. Queratoses senis ou actnicas ou melanoses solares: So manchas senis de cor varivel, marrom, cinza ou preta, queratsicas, escamosas, com crostas que podem evoluir para um carcinoma.

Avaliao de Despigmentantes Hiperpigmentaes3,5,6,12O hipercromismo corresponde a hiperpigmentao da pele. Existem vrias manifestaes: Para desenvolver princpios ativos com ao despigmentante necessrio a utilizao de metodologia adequada para essa avaliao.

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Face aos problemas cientficos e sociais pelo uso de animais de laboratrio em testes de segurana de produtos, as tcnicas in vitro passaram a ser uma necessidade.17 Masuda et al.18 descrevem trs mtodos in vitro que podem ser utilizados: Mtodo enzimtico: A tirosinase, usualmente retirada de cogumelos, adicionada ao seu substrato tirosina ou DOPA em presena e ausncia do despigmentante em estudo. A atividade inibitria ento avaliada pela medida dos intermedirios da melanina, por absorbncia. Substratos radioativos podem, tambm, ser usados. Mtodo da cultura de clula: Os despigmentantes so adicionados a um meio de cultura para avaliar seu efeito inibitrio sobre a melanognese em clulas de melanoma de camundongo B-16 ou melancito humano. Este mtodo permite deteco no somente de qualquer efeito inibidor na atividade enzimtica da tirosinase, mas tambm, em qualquer processo no relacionado a tirosinase, como a inibio da sntese de acar de cadeia lateral ou a transferncia de enzimas entre organelas. Mtodo de cultura de tecido: Este mtodo , algumas vezes, usado para estudar interao dos melancitos com suas clulas vizinhas e tecidos. Folculos dissecados de camundongos ou pele de porquinho-da-ndia so comumente empregados. Segundo os autores, quando os compostos despigmentantes testados in vitro apresentarem resultados promissores, os testes in vivo podero ser usados para a confirmao (pigmentao UV induzida ou testes clnicos). Deve-se acrescentar a necessidade de que estudos complementares relativos segurana do uso destes compostos tenham sido, previamente, definidos. Majmudar & Smith17 descrevem vrios modelos in vitro e mtodos usados pelas indstrias farmacuticas e cosmticas acrescentando a utilizao de equivalentes de pele viva, como o Epiderm e o Melanoderm. Modelos organotpicos de pele consistem em mtodos noanimais e de custo apropriado para avaliar a irritabilidade e eficcia das propriedades de vrios produtos cosmticos e dermatolgicos. o que podemos observar com o Melanoderm que um modelo tridimensional de pele com alta diferenciao, contendo melancitos normais humanos, podendo ser ferramenta til para avaliar agentes de clareamento e bronzeamento da pele.15

DespigmentantesConceitualmente so produtos que ajudam a reduzir a hiperpigmentao, em certos casos. O tratamento para hipercromias baseia-se na utilizao de substncias despigmentantes que devero atuar em regio especfica do corpo, por mecanismos diversos. Os despigmentantes podem estar disponveis em vrias formas de apresentao como pomadas, cremes evanescentes, loes, entre outras. A cor da pele depende do nmero, do tamanho, da composio e da distribuio dos melanossomas produzidos pelos melancitos e distribudos aos queratincitos vizinhos atravs dos dentritos, porm, o nmero de melancitos por unidade de susperfcie o mesmo. Nos indivduos de cor branca, os melan56 citosfuncionammaislentamente sem a estimulao dos raios solares e fabricam48 Cosmetics & Toiletries (Edio em Portugus)

melanossomas de tamanho pequeno (400 nm) reunidos em pequenos grupos no interior dos queratincitos. Estes melanossomas, nos quais predomina a feomelanina, so degradados antes de atingir a camada crnea. Ao contrrio, os melancitos dos negros produzem, permanentemente, com ou sem sol, melanossomas duas vezes maiores (800 nm) que esto dispersos, individualmente no citoplasma e cheios de eumelanina. Praticamente no esto degradados e ocupam toda a altura da epiderme at a camada crnea onde chegam intactos. Na pele dos orientais h uma mistura de melanossomas de tamanhos grande e pequeno.19 De maneira geral, o tratamento da pele que apresenta hiperpigmentao no fcil de ser realizado porque muitos compostos efetivos para este propsito apresentam-se como irritantes e podem promover a descamao (peeling) alm do que o resultado nem sempre imediato e, sim, gradual.1 No so poucos os relatos na literatura envolvendo estudos na tentativa de desenvolvimento de despigmentantes mais efetivos, com maior estabilidade qumica e com mais ao duradoura que os convencionais, alm de inmeras patentes.6,8-11,16,23 A maior parte dos cosmticos despigmentantes utilizam inibidores da tirosinase para reduzir a produo de melanina. Entretanto, h outras enzimas que fazem parte deste processo. Estudo recente avalia a inibio no somente da tirosinase, mas tambm, da TRP-1 (tyrosinase-related-protein-1) que catalisa a oxidao do intermedirio melanognico cido 5,6-diidroxiindol-2-carboxlico, obtendo bons resultados na reduo da hiperpigmentao UVB-induzida em humanos.13 Possveis mecanismos de ao de despigmentantes:20 1 - Por seletividade, destruindo ou descaracterizando os melancitos. Compostos que so antioxidantes podem alterar as reaes metablicas (fosforilao oxidativa) in vivo por depleo de quantidade de oxignio disponvel nas clulas. 2 - Pela interferncia com a biossntese da melanina e precursores. 3 - Pela inativao ou impedimento da biossntese da enzima tirosinase. Poderia reagir com o centro ativo da enzima ou com os grupamentos vizinhos que podem ser essenciais para a atividade enzimtica. 4 - Pela interferncia no transporte dos grnulos de melanina para clulas malpighianas por inibio da fagacitose do dentrito do melancito ou por causar edema intercelular. 5 - Pela alterao (capacidade de reduo) da melanina marrom presente nos melanossomas (forma oxidada) para uma colorao mais clara (forma reduzida). Cada composto com ao despigmentante apresenta caractersticas prprias quanto sua introduo na preparao, ou seja, aspectos como a possibilidade/necessidade ou no de ser associado a outros compostos de mesma funo, ou mesmo, que possam intensificar ou favorecer o clareamento, quanto s caractersticas fsico-qumicas, quanto forma de apresentao mais adequada em funo da utilizao de excipientes especficos e, principalmente quanto estabilidade (fsica, qumica, teraputica, microbiolgica e toxicolgica). Paralelamente, devero ser observadas as normas legais estabelecidas de autorizao de emprego deste tipo de composto e concentraes permitidas, em cada pas. A estes aspectos abordados devero, ainda, e em igual importncia, estar disVol. 14, mai-jun 2002



ponveis as informaes sobre recomendaes de uso, como a necessidade ou no de utilizao de filtro solar e, ainda, a possibilidade do aparecimento de reaes adversas. Compostos despimentantes/clareadores de uso tpico:6,7,10,22 - cido ascrbico: agente despigmentante, porm, com estabilidade qumica reduzida em formulaes de uso tpico. Dse preferncia de uso ao fosfato de ascorbil magnsio (VC-PMG), que um derivado da vitamina C, que apresenta maior estabilidade qumica atuando por inibio da melanognese. - cido azelico (cido 1,7-dicarboxlico ntrico nonadcico): a avaliao in vitro demonstrou que o cido azelico inibidor competitivo das enzimas de xido-reduo e, tambm um antioxidante. eficaz no tratamento de hiperpigmentao psinflamatria e melasma, devido sua ao antitirosinase, inibio da energia produzida durante os processos de sntese da clula e ao anti-radicais. - cido gliclico: usado como despigmentante por sua ao de descamao (peeling) em concentraes variveis e tempo de exposio conforme a necessidade apresentada. - cido kjico (5-hidrxi-2-hidroxi-metil-4H-piran-4-ona): apresenta grande eficcia na despigmentao porque inibe a ao da tirosinase como quelante de ons e promove a diminuio da eumelanina e seu monmero precursor. O dipalmitato kjico, que tambm inibe a tirosinase, no tem seu mecanismo de ao elucidado. Pode ser clivado em cido kjico pela esterase aps a absoro pelas clulas da pele agindo, portanto, como um cido kjico produzido in situ. - cido retinico: usado como despigmentante por sua ao de descamao (peeling). Diminui a pigmentao, principalmente o melasma epidrmico. - Hidroquinona: um agente de despigmentao usado topicamente e de ao imediata porque inibe a atividade da tirosinase e, secundariamente, de forma mais lenta, induz modificaes estruturais nas membranas das organelas dos melancitos, acelerando a degradao dos melanossomas. A hidroquinona-D-glucopiranosdio (Arbutin) apresenta excelente estabilidade qumica em formulaes com atividade despigmentante. Atua por reduo da atividade da tirosinase. - Extrato aquoso de leuccitos (Melawhite): uma soluo de peptdios que atua como inibidor competitivo especfico da tirosinase, diminuindo a formao de melanina. - Extrato de btula e amora associado ao cido kjico: ao despigmentante por ao inibidora da tirosinase. - Extrato de uva-ursina (Melableach): extrado da Arctosphylos uva-ursi L. Spreng, que apresenta ao inibidora da tirosinase e tambm degrada a melanina existente na pele, provocando modificaes estruturais nas membranas das organelas dos melancitos e apresenta efeito cumulativo. - Flavonides: so antioxidantes naturais e possuem boa atividade inibidora da tirosinase por possurem estrutura fenlica. - Mercaptominas (N-dimetil-amina[2-mercapto-etila]) e cloreto de beta-caroteno-etilamina: tm efeito citotxico seletivo sobre os melancitos. - Silicato sinttico de alumnio (Antipollon HT): absorve a melanina j formada; utilizado no tratamento de hiperpigmentao de pele como os cloasmas. Outros despigmentantes descritos em patentes:10

- cido glicirriznico (patente da Kanebo Ltd.): mecanismo de despigmentao no divulgado. - 3-Aminotirosina (patente da Kanebo Ltd.): inibio da tirosinase. - Betanas (patente da Shiseido Co.): aceleram a penetrabilidade de agentes despigmentantes. - Cistena e triptofano (patente japonesa da Yakult Honsha Kk): inibem a formao de melanina e promovem a decomposio de perxidos lipdicos. - Derivados da 4-tioresorcina (patente da LOreal): inibio da tirosinase. - Derivados do cido benzico (patente da Kao Corp.): metil 4-benziloxi-2-hidroxibenzoato e cido 4-benziloxi-2hidroxibenzico agem por formao de inibidores da melanina. - 5-Hidroxi-2-hidroximetil-g-pirodona (patente da Sansei Pharmaceutical Co. Ltd.): seu efeito despigmentante foi avaliado em cultura de clulas de melanoma B16, apresentandose superior ao cido kjico. - Extrato de Catharanthus roseus (patente da Shiseido Co.): o componente ativo extrado desta planta um glicosdio da hidroquinona, similar ao Arbutin. - Extratos de Fomes japonicus e Ganoderma (patente da Sunstar Inc.): preveniram a pigmentao UV-induzida em pele de porquinho-da-ndia. - Proteoglicanas (patente da Nonogawa Shoji Y. K.): de origem animal e utilizada em associao com ascorbatos, apresentam ao de clareamento de pele. - Oligopeptdios (patente da Sansei Seiyaky Kk): inibem a formao de melanina. Embora a hidroquinona esteja sendo usada h muito tempo, progressivamente ela vem sendo substituda por outros compostos que se apresentam menos irritantes ( proibida em pases como frica do Sul e Tailndia). Outro inconveniente de sua utilizao a instabilidade qumica, pois facilmente se oxida, primeiro para a forma de quinona de colorao amarela que, por sua vez, sofre oxidao para hidroxiquinona (colorao amarela), que se apresenta instvel e se polimeriza, originando produtos de colorao marrom escuro. Por esta razo, o Arbutin, glicosdeo da hidroquinona, tem sido empregado, uma vez que no tm sido observadas reaes de sensibilizao e quimicamente menos instvel.3,21,22

ConclusoA pele no somente uma camada protetora para o corpo, mas tambm, o maior stio de interao com outros sistemas corpreos. A segurana de utilizao de compostos que iro ser empregados em preparaes de uso tpico deve ser criteriosamente avaliada. Segurana pode ser definida como a ausncia de riscos ou perigos, entretanto, segurana absoluta no existe. importante o reconhecimento do fato de que todos os compostos qumicos apresentam toxicidade em algum nvel de concentrao e, por esta razo, imprescindvel a determinao da concentrao efetiva.14 Paralelamente s determinaes da interao do composto com o organismo, a avaliao da frmula quanto estabilidade decisivo para minimizar os riscos que estas preparaes podem representar.

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Maria Aparecida Nicoletti Professora Doutora de disciplinas relacionadas produo e controle de qualidade de medicamentos e cosmticos do Curso de Farmcia e Bioqumica da Universidade Paulista. Responsvel Tcnica pelo BIOFAR II Diviso de Desenvolvimento e Produo de Medicamentos da Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo. Eliane Maria de Almeida Orsine Professora Doutora de disciplinas relacionadas produo e controle de qualidade de medicamentos e cosmticos do Curso de Farmcia e Bioqumica da Universidade Paulista. Coordenadora do Curso de Farmcia e Bioqumica da Universidade Paulista Campus Marqus de So Vicente. Ana Carolina Nogueira Duarte e Gabriela Arbex Buono so alunas do Curso de Farmcia e Bioqumica da Universidade Paulista Campus Marqus de So Vicente.



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