Hipertensão. JORGE POLÓNIA do Hospital Pedro Hispano Unidade de Hipertensão Arterial e Risco...
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Hipertensão. JORGE POLÓNIA do Hospital Pedro Hispano Unidade de Hipertensão Arterial e Risco Cardiovascular &
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Hipertensão.
JORGE POLÓNIA
do Hospital Pedro Hispano
Unidade de Hipertensão Arteriale Risco Cardiovascular &
Control of blood pressureBlood pressure = Cardiac output x Peripheral resistanceBlood pressure = Cardiac output x Peripheral resistance
Hypertension = Increased CO and/or Increased PRHypertension = Increased CO and/or Increased PR
PreloadPreload
Fluid volumeFluid volume
Renal sodium Renal sodium retentionretention
Excess Excess sodium sodium intakeintake
Genetic Genetic factorsfactors
ContractilityContractility Heart rateHeart rate
VasoconstrictionVasoconstriction
Sympathetic Sympathetic nervous systemnervous system
Renin-Renin-angiotensin-angiotensin-aldosterone aldosterone
systemsystem
Kaplan (1994)Kaplan (1994)
VasodilatoresVasodilatoresNatriuréticosNatriuréticos
Anti-proliferativosAnti-proliferativosAnti-inflamatóriosAnti-inflamatórios
AntitrombogénicosAntitrombogénicos
Equilíbrio sistemas neuro-humorais reguladores perfusão
VasoconstritoresVasoconstritoresAnti-natriuréticosAnti-natriuréticosPró-proliferativosPró-proliferativosPró-inflamatóriosPró-inflamatóriosTrombogénicosTrombogénicos
DopaminaDopaminaANF, BNF, CNFANF, BNF, CNF
AdrenomedulinaAdrenomedulinaProstaciclinaProstaciclinaBradicininaBradicinina
NONO
Angiotensina 2Angiotensina 2AldosteronaAldosteronaAdrenalinaAdrenalina
NoradrenalinaNoradrenalinaEndotelinaEndotelina
VSPVSPTBX A2TBX A2UbaínaUbaína
CONDIÇÕES CORRECTAS DE REGISTO DA PRESSÃO ARTERIAL
-DOENTE 5MIN SENTADO EM AMBIENTE CALMO-NAO FUMAR, CAFÉ, NOS 30 MIN PRECEDENTES-NAO INGESTÃO RECENTE DE MEDICAMENTOS
HIPOTENSORES, HIPERTENSORES-APARELHOS CALIBRADOS E VALIDADOS-BRAÇAL ADAPTADO À ENVERGADURA
24-h blood pressure profile (daytime, sleep, activity)
Blood pressure (mm Hg) Sleep175
135
115
95
75
55
155
7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00Time of day
Correlação dos registos da TA com lesão de orgãos alvo
R=
TA de consultório +0,11
TA pela enfermeira + 0,17
TA em casa + 0,35
MAPA de 24 horas + 0,55
+ 0,31
Descida TA durante a noite + 0,41
+ 0,57TA diurna dia de trabalho
TA diurna dia de repouso
HVEFunção renalMicroalbuminúriaLesão retinianaLacunas cerebraisLesões ateromatosas carotídeas
Pickering 1991Imai 1996Ohkubo 1998Frattola 1993Opsahl 1988Verdecchia 1993Kario 1994
24-h blood pressure profile in two patients with hypertension (dipper and non-dipper)
Blood pressure (mm Hg) Sleep
Dipper
Non-dipper175
135
115
95
75
55
155
7:00 11:00 15:00 19:00 23:00 3:00 7:00Time of day
Descida Nocturna < 10% vTA diurna
SITUAÇÂO NON-DIPPER (descida TA nocturna < 10% v TA diurna)
ASSOCIADA A MAIOR RISCO CARDIOVASCULAR
1. Maior risco de d. aterosclerótica e de HVE
2. Maior risco de AVC
3. Maior risco de HVE
4. Maior risco de microalbuminúria
5. Complicações cerebrovasculares e lacunas (RMN)
6. Maior risco de demência vascular
Kobrin J . AM Geriat Soc 1994, 32:896
Obrien Lancet 1988 ii:397
Verdecchia 1990 Circulation 81:528
Opsahl 1988 Am J Hypertens 1:1175
Tohgi 1991 Stroke 22:603
Shimada 1992 J Hypertens 10:875
Hipertensão:adulto > 18 anos
TAS >= 140 mm HgTAD >= 90 mm Hg
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 menMultiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT); n=347,978 menNeaton et al. In: Laragh et al (eds). Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management.Neaton et al. In: Laragh et al (eds). Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management.2 ed. NY: Raven, 1995:1272 ed. NY: Raven, 1995:127
SBP, Stroke, and CHD
Approximate mean SBP (mm Hg)Approximate mean SBP (mm Hg)
Re
lati
ve
ris
k o
f s
tro
ke m
ort
alit
yR
ela
tiv
e r
isk
of
str
oke
mo
rta
lity
Re
lati
ve
ris
k o
f C
HD
mo
rta
lity
Re
lati
ve
ris
k o
f C
HD
mo
rta
lityStroke mortality (n=1233)Stroke mortality (n=1233)
168168<120<120 125125 135135 148148
22
44
88
1616
3232
CHD mortality (n=11,149)CHD mortality (n=11,149)
168 168 120120 125125 135135 148148
1616
88
44
22
11
ARTÉRIAS
Condutores de sangue do coração para a periferia
Orgãos de amortecimento
Guidelines de 2003
• JNC VII (JAMA 2003;289:2560-2572)
• ESH/ESC: Guidelines for the management of arterial hypertension (J Hypertens 2003;21:1011-1053)
Practice guidelines for primary care physicians:2003 ESH/ESC
Relatores: J Polonia & V RamalhinhoSociedade Portuguesa de Hipertensão
Classificação da Pressão Arterial
PAS mm Hg
PAD mm Hg
Normal < 120 e < 80
Normal-elevada 120-139 ou 80-89
Hipertensão estadio 1 140-159 ou 90-99
Hipertensão estadio 2 >=160 ou >=100
Hypertension Prevalence and Treatment: North America and Europe
Prevalence of Hypertension
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Country
%
USCanada
Germany
ItalySwedenEnglandSpainFinland
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Country
%
Wolf-Maier K et al. JAMA. 2003;289:2363-2369.
Patients on Therapy
Sistólica isoladaSistólica isoladaSistólica isoladaSistólica isolada
Sisto-DiastólicaSisto-Diastólicaou Diastólicaou Diastólica
Sisto-DiastólicaSisto-Diastólicaou Diastólicaou Diastólica
Adaptado de Meredith PA e col., Adaptado de Meredith PA e col., Journal RASJournal RAS 2002 ; 3 (Supl I): 2002 ; 3 (Supl I): 549549
DISTRIBUIÇÃO HTA NÃO TRATADADISTRIBUIÇÃO HTA NÃO TRATADApor Idade e sub-tipopor Idade e sub-tipo
DISTRIBUIÇÃO HTA NÃO TRATADADISTRIBUIÇÃO HTA NÃO TRATADApor Idade e sub-tipopor Idade e sub-tipo
0000
20202020
40404040
60606060
80808080
100100100100
< 40< 40< 40< 40 40-4940-4940-4940-49 50-5950-5950-5950-59 60-6960-6960-6960-69 70-7970-7970-7970-79 > 80> 80> 80> 80
IdadeIdade
%%
A HTA é um factor de risco major para doença coronária, é o principal factor de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e para o AVC, para além de ser uma causa importante de lesão renal.
A HTA é um factor de risco major para doença coronária, é o principal factor de risco para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca e para o AVC, para além de ser uma causa importante de lesão renal.
HIPERTENSÃO ARTERIALHIPERTENSÃO ARTERIALHIPERTENSÃO ARTERIALHIPERTENSÃO ARTERIAL
HTA
5 4 1
90
HT essencial HT renal HT hiperald. 1ario Outros
Complicações da HT
DiretasAVC hemorragico
ICCI renal
Sindroma ateroscleroticoAVC isquémico
Doença coronáriaArteriopatia MI
OBJECTIVOS TERAPEUTICOS DO TRATAMENTO ANTIHIPERTENSIVO
- Maior Risco CV
- PA mais elevada- Outros factores de risco- Lesão orgãos alvo- Doença cardiovascular prévia
Terapeutica baseada na Estratificação do RiscoCV global
Pressupostos do JNC 7 e ESH-ESC
Evidência de benefícios quando se alcançam novos alvos da redução da PA < 130/80 mm Hg(DM, AVC, IR, etc)
P.A. alvo: < 140/90 mmHg < 130/80 mmHg nos diabéticos, IR
evento CV
FACTORES QUE INFLUENCIAM PROGNOSTICO 2003
TAS e TADHomem > 55 anosMulher > 65 anosFumadorCT > 250 mg%, ou LDL > 155 ou HDL o <40, o < 48 Familia c/ doença CV precoceCinta > o 102 cm, o 88Prot C reactiva > 1 mg/dl
HVE (ECG S. Lyons > 38 mm; Eco LVMI o > 125; o > 110 g/m2
IMTh carotida > 0.9 mm ou placa ater.Creatininemia o 1.3-1.5; o 1.2-1.4 mg/dlMicroalbuminuria 30-300 mg/24hVOP > 12 m/s
FACTORES DE RISCO Lesao orgao alvo
+
+
+
Glicemia jejum > 126 mg/dlPos-prandial > 200 mg/dl
DiabetesAVC ou AITEM, angina, revasc. Coronaria, ICC Nefropatia diabetica; proteinuria > 300 mg/24h; creatininemia > 1.5 o; 1.4 oDoença vascular perifericaRetinopatia grave
Doença CV
+
0
200
400
600
800
No riskfactors
+Highcholesterol
+Glucoseintolerance
+Smoking +LVH
Systolic blood pressure (145 mmHg)
Systolic blood pressure (195 mmHg)
Probability (per 1000)Probability (per 1000)
Risk factorsRisk factors
8-year probability of developing coronary heart disease in hypertensives
Castelli (1984)Castelli (1984)
60
70
80
90
100
0
1
2
3
4
100 200 300 400 5000
2424
66
0
5
10
15
7.47.4
12.112.1
6.86.8
4.24.2
< 125 > 125
1.61.6
3.93.9
Casale et al, 1986Casale et al, 1986
Levy et al, 1990Levy et al, 1990
Verdecchia et al, 1998Verdecchia et al, 1998
HomemHomem MulherMulher
Hipertrofia VEHipertrofia VE
Massa VE normalMassa VE normal
PP = 0.013 = 0.013
Período de Follow-up, semanasPeríodo de Follow-up, semanas
Rat
io d
e e
ven
tos
CV
to
tais
Rat
io d
e e
ven
tos
CV
to
tais
a 5
ano
s (
%)
a 5
ano
s (
%)
Rat
io d
e e
ven
tos
(x 1
00 d
oen
tes-
an
o)
Rat
io d
e e
ven
tos
(x 1
00 d
oen
tes-
an
o)
So
bre
vid
a (s
em e
ven
tos
CV
) (%
)S
ob
revi
da
(sem
eve
nto
s C
V)
(%)
Valor prognóstico da HVE em ecocardiografiaValor prognóstico da HVE em ecocardiografia
Massa VE <125 g/mMassa VE <125 g/m22
Massa VE >125 g/mMassa VE >125 g/m22
Diagnóstico HVEDiagnóstico HVE
Rat
io d
e e
ven
tos
CV
to
tais
Rat
io d
e e
ven
tos
CV
to
tais
a 5
ano
s (
%)
a 5
ano
s (
%)
Proteinúria e HTAm
g/d
l
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
ALBUMINÚRIAAumento do risco cardiovascular
Aumento do Risco de Disfunção Renal
Normal
MicroalbuminúriaAumento do risco CV
In Hypertension Primer -AHA
Proteinuria Predicts Stroke and CHD Events in Type 2 Diabetes
Miettinen H et al. Stroke 1996;27:2033-2039.
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
00 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Stroke CHD events
p < 0.001
Incidence (%)
Survival curves for CV mortality
Months
A
B
COverall: p < 0.001
0
10
20
30
40
A: U-Prot < 150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot > 300 mg/L
U-Prot = Urinary protein concentration.
Velocidade da onda de pulsoDistensibilidade aórtica
Carotida Femoral
+ lento + rápido
Carotida Femoral
0
0,25
0,5
0,75
1
0 35 70 105 140
VOP < 9,4 m/s
9,4 < VOP < 12,0 m/s
VOP > 12,0 m/s
Probabilidade de sobrevida globalProbabilidade de sobrevida global
Duração do Follow-up (meses)Duração do Follow-up (meses)
0
0,25
0,5
0,75
1
0 35 70 105 140
VOP < 9,4 m/s
9,4 < VOP < 12,0 m/s
VOP > 12,0 m/s
Duração do Follow-up (meses)Duração do Follow-up (meses)
Probabilidade de sobrevida sem eventosProbabilidade de sobrevida sem eventos
VELOCIDADE DA ONDA DE PULSO ARTERIALVELOCIDADE DA ONDA DE PULSO ARTERIAL
PROGNÓSTICOPROGNÓSTICO
Blacher e col 1999 ; Laurent 2001
Association of Systolic BP and Cardiovascular Death in Type 2 Diabetes
250
225
200
175
150
125
100
75
50
0
25
< 120 120–139 140–159 160–179 180–199 200
Systolic blood pressure (mm Hg)
Cardiovascular mortality
rate/10,000 person-yr
Nondiabetic
Diabetic
Stamler J et al. Diabetes Care 1993;16:434-444.
ProbaProbabbility of a stroility of a strokke in 5 years in Hypertensive patientse in 5 years in Hypertensive patients
Hankey et al. Lancet. 1999;354:1457.
0
5
10
15
20
25
Patient witha previous stroke
Patient without a stroke
%
HTA e COMORBILIDADE
Essential Atlas of Heart Diseases - Braunwald
Estratificação do Risco – ESH 2003
Pressão Arterial (mmHg)
Outros Factores deRisco e História deDoença
HT-Grau 1
140-159 / 90-99
HT- Grau 2
160-179 / 100-109
HT- Grau 3
180 / 110
I Sem outros factores de risco
BAIXOII 1-2 factores de risco
III 3 ou mais factores de
risco ou LOA ou diabetes
ALTOIV Outras situações
clínicas associadas
LOA = lesão dos órgãos alvo
BAIXO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
BAIXO
ALTO
ALTÍSSIMO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
BAIXO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
ALTÍSSIMO
MÉDIOALTÍSSIMO
ALTOA avaliar
MÉDIO
MÉDIO
A avaliar
Normal
120-129 / 80-84
Normal-Alto
130-139 / 85-89
T T T T
T
T
T
TTT
3m-T 3m-T
3m-T12m-T
Genetic Factors in Hypertension
Relação TA e ingestão-excreção renal de sódio em NT e HT sensíveis (SS) e resistentes (SR) ao sal
0
1
2
3
4
5
Inge
stão
e e
xcre
ção
de
Sódi
o (x
nor
mal
)
50 100 150
PAM (mm Hg)
NormotensoResistente ao sal
HipertensãoSensível ao sal
HipertensãoResistente ao sal
NormotensoSensível ao sal
RI
MReceptor
Mineralocorticoide
Cortisol
ACTH
Aldosterona
E NaC (n>)Liddle´ssindroma
K+
Na+
AT1R
AdducinAME
GRA
K+ Na+
AT II
AT I
Angiotensinogenio
ECA
Renina
Endotelio
MusculoLiso
H+Na+
GNB3
Endotelina 1
L-Arg L-Cit + NO
eNOS
ET-A ET-B
Sangue
RETENÇÃOSÓDIO
VasoconstriçãoProliferação M. liso
HIPERTENSÃO
LIDDLE
Autoss Dominante (afro caraibe)Hipocalemia e supressão ALDO e PRAUp regulation (> nº) de ENaC sensivel ao amiloridoDelecção dpo PY motive da beta ou gama-ENaC
responsavel pela internalização do canalMutação da subunidade beta (T594M)
TERAPÊUTICATERAPÊUTICA
OBJECTIVOS DO TRATAMENTO
OBJECTIVOS DO TRATAMENTO
Atingir a máxima redução daAtingir a máxima redução damorbilidade e mortalidade morbilidade e mortalidade
cardiovascular.cardiovascular.
Atingir a máxima redução daAtingir a máxima redução damorbilidade e mortalidade morbilidade e mortalidade
cardiovascular.cardiovascular.
Controlo dos valores tensionaisControlo dos valores tensionais
Aumentar a sobrevidaAumentar a sobrevida Atingimento dos orgãos alvoAtingimento dos orgãos alvo Controlo dos FRCVControlo dos FRCV
Controlo dos valores tensionaisControlo dos valores tensionais
Aumentar a sobrevidaAumentar a sobrevida Atingimento dos orgãos alvoAtingimento dos orgãos alvo Controlo dos FRCVControlo dos FRCV
BP Control RatesTrends in awareness, treatment, and control of high
blood pressure in adults ages 18–74National Health and Nutrition Examination Survey, Percent
II1976–80
II(Phase 1)1988–91
II(Phase 2)1991–94 1999–2000
Awareness 51 73 68 70
Treatment 31 55 54 59
Control 10 29 27 34
Sources: Unpublished data for 1999–2000 computed by M. Wolz, National Heart, Lung, and Blood Institute; JNC 6.
Patients (%) With BP Controlled Worldwide
Adapted from G. ManciaAdapted from G. Mancia
1. JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413 1. JNC VI. Arch Intern Med 1997;157:2413 2. Joffres et al. Am J Hypertens 1997;10:10972. Joffres et al. Am J Hypertens 1997;10:10973. Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:7473. Colhoun et al. J Hypertens 1998;16:747
4. Chamontin et al. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 1):7594. Chamontin et al. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 1):759 5. Marques-Vidal et al. J Hum Hypertens 1997;11:2135. Marques-Vidal et al. J Hum Hypertens 1997;11:213
USA USA 11
27%27%
England England 33
6%6%
<140/90 mm Hg<140/90 mm Hg
Canada Canada 22
22%22%Australia Australia 55
France France 44
24%24%India India 55Scotland Scotland 55
17.5%17.5%
Spain Spain 55
20%20%Finland Finland 55
20.5%20.5%
Germany Germany 55
22.5%22.5%
>65 yr only>65 yr only
<160/95 mm Hg<160/95 mm Hg
19%19%
9%9%
Definiçao HTA (populaçao geral)
Method SBP DBP (mm Hg)
In-office 140 90
24H Ambulatory BP monitoring 125 80
Self-measurement 135 85
Objectivos do Tratamento
• Na população geral para valores < 140/90 mm Hg
• Nos diabéticos e Insuficiencia renal < 130/80 mmHg
REDUZIR A PA
Escolha da TerapêuticaAnti-hipertensiva
– As diferentes classes terapêuticas anti-hipertensivas têm:
• Efeito semelhante na PA
• Diferenças nos efeitos secundários
• Diferença eventual no efeito benéfico cardiovascular induzido
MEDIDAS NÃO FARMACOLOGICAS
• Reduzir a P.A. (+ 5 mm Hg)
• Reduzir a necessidade de terapêutica medicamentosa
• Melhorar a eficácia dos medicamentos
• Melhorar outros factores de risco cardiovasculares
• Prevenção primária da hipertensão e outros factores de risco nas populações
Principais Classes Terapêuticas Anti-hipertensivas
• Diuréticos
• Beta-bloqueantes
• Antagonistas dos canais de cálcio
• IECA’s
• Antagonistas dos receptores da Angiotensina II
• Alfa-Bloqueantes (???)
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSORES: Locais de acção
FÁRMACOS ANTIHIPERTENSORES: Locais de acção
BLOQUEADORESBLOQUEADORES
ANTAG. CA ANTAG. CA 22++
BLOQUEADORESBLOQUEADORESHIDRALAZINHIDRALAZINAA
ActividadeActividade
Simpática Simpática
Débito Débito Cardíaco Cardíaco
Renina Renina
Resistência Resistência vasc. periférica vasc. periférica
Sal e água Sal e água
TIAZIDASTIAZIDASiECA’siECA’s
ARA’sARA’s
Reduz eficazmente a PA Mantem controlo da PA durante as 24hrs,
em toma única Eficaz em todos os doentes hipertensos Desprovido de efeitos secundários e/ou
adversos Desprovido de efeitos metabólicos
adversos Baixo custo
Reduz eficazmente a PA Mantem controlo da PA durante as 24hrs,
em toma única Eficaz em todos os doentes hipertensos Desprovido de efeitos secundários e/ou
adversos Desprovido de efeitos metabólicos
adversos Baixo custo
TERAPÊUTICA ANTI-HIPERTENSORAFÁRMACO IDEAL
TERAPÊUTICA ANTI-HIPERTENSORAFÁRMACO IDEAL
1. Farmacos todos iguais ou não?
2. Efeitos independentes da redução tensional?
3. Resultados dos ensaios vs prática clínica?
Necessidade de usar fármacosque reduzam a PA uniformemente ao longo das 24 horas com uma
única tomada diária
- Aderência - Evitar descidas excessivas da PA- Controlar PA períodos vulneráveis”- Estudo SAMPLE
Mancia et al, 1997
Correlation coefficient (r)
Clinic (n=158)
Average 24 h (n=158)
Home (n=154)
0
0.1
0.4
0.3
0.2
Correlation of change in LVMI and change in blood pressure after 1 year of treatment: The
SAMPLE studyp<0.01
p<0.05
Systolic blood pressure
Diastolic blood pressure
Millar-Craig e col., 1978; Mancia e col., Millar-Craig e col., 1978; Mancia e col., 19831983Millar-Craig e col., 1978; Mancia e col., Millar-Craig e col., 1978; Mancia e col., 19831983
SonoSonoSonoSono
Hora do Hora do despertardespertarHora do Hora do despertardespertar
Hora do diaHora do diaHora do diaHora do dia
18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 18:0018:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00 18:00
Pre
ssão A
rteri
al (m
m H
g)
Pre
ssão A
rteri
al (m
m H
g)
Pre
ssão A
rteri
al (m
m H
g)
Pre
ssão A
rteri
al (m
m H
g)
180180180180
160160160160
140140140140
120120120120
100100100100
80808080
PASPASPASPAS
PADPADPADPAD
MAPA 24hrs:MAPA 24hrs:““Pico” matinalPico” matinalMAPA 24hrs:MAPA 24hrs:
““Pico” matinalPico” matinal
Morte súbita 1
Enfarte agudo do miocárdio 1
Angina de peito típica 2
Isquemia silenciosa 1
Carga isquémica total 1
AVC isquémico 3
Angina variante 4 (02:00 - 04:00)
Agregabilidade plaquetária 5, 6
Morte súbita 1
Enfarte agudo do miocárdio 1
Angina de peito típica 2
Isquemia silenciosa 1
Carga isquémica total 1
AVC isquémico 3
Angina variante 4 (02:00 - 04:00)
Agregabilidade plaquetária 5, 6
CRONOBIOLOGIA CARDIOVASCULAR:CRONOBIOLOGIA CARDIOVASCULAR:Picos de incidência de complicações CVPicos de incidência de complicações CV
CRONOBIOLOGIA CARDIOVASCULAR:CRONOBIOLOGIA CARDIOVASCULAR:Picos de incidência de complicações CVPicos de incidência de complicações CV
06:00 - 12:00 06:00 - 12:00 06:00 - 12:00 06:00 - 12:00
11 Mulcahy D e col. Mulcahy D e col. LancetLancet 1988: 2; 1988: 2; 22 Taylor CR e col. Taylor CR e col. Am Heart JAm Heart J 1989: 118; 1989: 118; 33 Marler JR e col. Marler JR e col. Stroke Stroke 1989: 1989: 20 (4); 20 (4); 44 Ogawa H e col. Ogawa H e col. CirculationCirculation 1989: 80 (6); 1989: 80 (6); 55 Portaluppi F e col. in White WB (ed) Portaluppi F e col. in White WB (ed) Blood Pressure Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and TherapeuticsMonitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics 2000; 2000; 66 Tofler GH e col. Tofler GH e col. N Engl J MedN Engl J Med 1987: 316 1987: 316 (24).(24).
11 Mulcahy D e col. Mulcahy D e col. LancetLancet 1988: 2; 1988: 2; 22 Taylor CR e col. Taylor CR e col. Am Heart JAm Heart J 1989: 118; 1989: 118; 33 Marler JR e col. Marler JR e col. Stroke Stroke 1989: 1989: 20 (4); 20 (4); 44 Ogawa H e col. Ogawa H e col. CirculationCirculation 1989: 80 (6); 1989: 80 (6); 55 Portaluppi F e col. in White WB (ed) Portaluppi F e col. in White WB (ed) Blood Pressure Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and TherapeuticsMonitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics 2000; 2000; 66 Tofler GH e col. Tofler GH e col. N Engl J MedN Engl J Med 1987: 316 1987: 316 (24).(24).
Acidente cerebrovascular
isquémico
hemorrágico
Isquémia do miocárdio
Enfarte do miocárdio
Morte súbita
Acidente cerebrovascular
isquémico
hemorrágico
Isquémia do miocárdio
Enfarte do miocárdio
Morte súbitaMuller e col., 1985; Rocco e col., Muller e col., 1985; Rocco e col., 1987; Marler e col., 1989; Willich e 1987; Marler e col., 1989; Willich e col., 1992col., 1992
Muller e col., 1985; Rocco e col., Muller e col., 1985; Rocco e col., 1987; Marler e col., 1989; Willich e 1987; Marler e col., 1989; Willich e col., 1992col., 1992
INCIDÊNCIA CIRCADIANA DE EVENTOS CV:INCIDÊNCIA CIRCADIANA DE EVENTOS CV:C/ o “pico” matinal da PAC/ o “pico” matinal da PA
INCIDÊNCIA CIRCADIANA DE EVENTOS CV:INCIDÊNCIA CIRCADIANA DE EVENTOS CV:C/ o “pico” matinal da PAC/ o “pico” matinal da PA
VARIAÇÃO CIRCADIANA DA PA E IMPLICAÇÕES TERAPÊUTICAS
AVALIAÇÃO DA EFICÁCIA ANTIHIPERTENSIVA DE FÁRMACOS
RELAÇÃO VALE-PICO “SMOTHNESS INDEX”
PARA QUE UM FÁRMACO SEJA APROVADO PELAFDA NECESSITA TER RELAÇÃO VALE-PICO>50%
RELAÇÃO VALE-PICO
Relação vale pico: é a relação entre a redução da PA no fim do intervalo da dose VALE (antes da administração da dose seguinte) e a redução da PA na altura do efeito máximo do fármaco PICO
REL val-pic= pa no vale pa no pico
RELAÇÃO VALE-PICO
LIMITAÇÕES Análise por PA casual difícil Análise por MAPA - Avalia pequena porção do registo - Não se relaciona com a variabilidade da
PA - Tem reproductibilidade limitada - Tem valor clínico limitadoNECESSÁRIO MÉTODO DE AVALIAÇÃO
ALTERNATIVO
“SMOTHNESS INDEX”
COMPARAÇÃO DE 2 MÉTODOS
“SMOTHNESS INDEX”
COMPARAÇÃO DE 2 MÉTODOSVANTAGENS DO S.I.
Utiliza todos os valores da PA de 24 H Tem melhor reproductibilidade que a
relação vale-pico Correlaciona-se com a variabilidade da
PA Tem relação com a regressão da HVE
Factores que influenciam a escolha do medicamento
• Factores sócio-económicos• Perfil de risco cardiovascular individual• Presença de lesão dos orgãos alvo ou outras
doenças coexistentes• Resposta individual a certas classes terapêuticas• Interacção medicamentosa devido a situações
clínicas coexistentes• Evidência de diminuição do risco cardiovascular
Diuréticos
• Tiazidicos e homologos
• Da Ansa
• Poupadores de potássio
Diuréticos
D. ansa
Tiazidas
Furosemida vs tiazidas
Curva dose efeitoSemi-vidaEfeito na calciúriaEfeito perante Ins. renalBase química
DIURÉTICO
Tiazidas e homólogos(clorotalidona –tb sulfonamidico)
DIURÉTICO
FARMACO
ClorotalidonaHidroclorotiazidaClorotiazida
Politiazida
DURAÇÂO DA ACÇÂO
48-72 h6-12 h6-12 h
24-48h
FUROSEMIDA 6 h
DIURETICOS1.< competição com excrecção tubular de ácido úrico » < hiperuricemia2. Eficácia mesmo se TFG < 40 ml/min3. Menor risco de hiperglicemia e de aumento do CT/TG
Indapamida
Acção no tubulo distalExpoliação de potássioMenor interferencia na glicemia, lipidemiaPossivel efeito antagonista cálcioRegressão HVE superior aos diureticos
DIURÉTICO
Poupadores de potássio
1. Espironolactona(ginecomastia)
eplerenona2. Amilorido e triantereno (alter. auditivas)
DIURÉTICO
ALDOSTERONEALDOSTERONE
Retention Na+
Retention H2O
Excretion K+
Excretion Mg2+
Retention Na+
Retention H2O
Excretion K+
Excretion Mg2+
Collagen
deposition
Fibrosis - myocardium
- vessels
SpironolactoneSpironolactone
Edema Edema
Arrhythmias Arrhythmias
Competitive antagonist of thealdosterone receptor(myocardium, arterial walls, kidney)
Competitive antagonist of thealdosterone receptor(myocardium, arterial walls, kidney)
ALDOSTERONE INHIBITORSALDOSTERONE INHIBITORS
DIURETICOS
Deplecção de sódio
Descida da pressão arterial
Diuréticosuso preferencial das tiazidas
• Remoção de excesso de água e sal
• Possível efeito vasodilatador
• Possível efeito potenciador das prostaglandinas vasodilatadoras (PGI2)
• Efeito adicional inibidor da anidrase carbónica
AdultoAdultoAdultoAdulto
Na+Na+
Ca2+Ca2+
Na+Na+
Ca2+Ca2+
Ca2+ Ca2+ intracelularintracelular
maior maior contracção m l. contracção m l. vascularvascular
Ca2+ Ca2+ intracelularintracelular
maior maior contracção m l. contracção m l. vascularvascular
Diuréticosuso preferencial das tiazidas
• Vantagens– Curva doses efeito achatada
– Eficaz em idosos, hipertensão sistólica e negros
– Barato, eficaz e bem tolerado em baixas doses
– Provado prevenirem acidentes cardiovasculares
• Desvantagens-(frequentemente associado a doses elevadas)
– Deplecção do potássio, tolerância à glucose, focos ectópicos ventriculares, impotência
Atitudes e estilos de vida saudáveis
Pressão arterial ≥ 140 e/ou 90 mm Hg ou ≥ 130 e/ou 80 mm Hg em doentes com diabetes ou doença renal crónica
Terapêutica farmacológica inicial
Sem indicações preferenciais
Com indicações preferenciais
Hipertensão do Estadio 2
(PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg) Associações de 2 fármacos
(em dose fixa ou não)de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e
IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA)
Fármaco (s) apropriado (s) àsIndicações preferenciais
(ver Indicações Preferenciais de Grupos Terapêuticos)
Associados em gerala outros fármacos
(diuréticos, IECAs, ARAs, BB, ANTCA e outros)
consoante o caso
Ausência de controlo da PA
Optimização das dosagens ou adição de outros fármacos até se obter controlo adequado da PA
Considerar a necessidade de referenciar a consulta diferenciada de hipertensão
Atentar nas estratégias para melhorar a aderência à terapêutica
Hipertensão do Estadio 1e PA normal-alta (#)
Monoterapia comdiuréticos tiazídicos
(sempre que possível) ouIECAs, ARAs, ANTCA, BB,
ou associações (em dose fixa ou não)
(#) 3 factores de risco major, lesão dos orgãos alvo ou doença/eventos CV.
Hipertensão do Estadio 1 (140-159/90-99)
e PA normal-alta (#) (130-139/80-89)
Monoterapia comdiuréticos tiazídicos
(sempre que possível) ouIECAs, ARAs, ANTCA, BB,
ou associações (em dose fixa ou não)
Probabilidade de Diabetes de novoem Relacção com Glucosa Basal Tratamento Diurético
01020304050607080
4,4 4,7 5 5,3 5,6 5,8 6,1 6,4 6,7
No diuréticosDiuréticos
Pro
bab
ilid
ad
e
de n
ova
dia
bete
s,
%
Concentracão de glucose basal (mmol/l)Verdecchia, P. et al Hypertension 2004;43:963-969
-Bloqueantes
• PROPRANOLOL– B1 e B2
• Efeitos antihipertensores– Redução da inotropia cardíaca e da FC (< Débito
cardíaco)
– Aumento das PG vasodilatadoras
– Redução da libertação de renina
– Efeito central diminuição tono simpático ?
-Bloqueantes
PROPRANOLOL– Bloqueador não selectivo (B1 e B2)
– Lipofílico (> travessia hematoencefálica)
– Curta duração acção
ATENOLOL, METOPROLOL, BISOPROLOL– Selectividade (?) beta 1
– + Longa duração de acção
CARVEDILOL, LABETALOL, NEBIVOLOL– Efeito vasodilatador adicional (bloqueio alfa ou outro)
-Bloqueantes• Vantagens
– Seguros, baratos, eficazes
– Provaram prevenir acidentes cardiovasculares
– Evidência de benefícios na I.C.
– Muito útil em doentes com taquicardia e tremulo
-Bloqueantes• Desvantagens
– Evitar em doença pulmonar obstrutiva crónica
– Evitar em doença vascular periférica
– Menos eficazes nos negros
– Possível aumento ponderal
– Aumento dos Triglicerídeos plasmaticos
– Aumento da glicemia
-Bloqueantes• Reacções adversas mais importantes
– Bradicardia, Pesadelos
– Aumento de peso
– Extremidades frias, broncoconstrição
• Cuidados especiais– Evitar em doença pulmonar obstrutiva crónica
– Evitar em doença vascular periférica
– Risco ponderado na diabetes tipo 1
– Risco de interacção com verapamil e diltiazem
-Bloqueantes
β1/β2 ADRENERGIC RECEPTORS,
RELATIVE SELECTIVITY
VASODILATOR MECHANISMS
INTRINSIC SYMPATHOMIMETIC
ACTIVITY
Nebivolol 300 Direct 0
Bisoprolol 120 0 0
Metoprolol 75 0 0
Celiprolol 70 β2 Agonist +
Atenotol 40 0 0
Carvedilol 10 α1 Antagonist 0
Propranolol 1 0 0
Pindolol 1 β2 Agonist +
Bucindolol 1 Direct 0
Labetalol 1 α1 Antagonist 0
-Bloqueantes
BB LIPOSSOLUVEIS
(propranolol, labetalol, metoprolol, etc)
BB HIDROSSOLUVEIS (atenolol, bisoprolol,sotalol, carvedilo,
etcl)
Absorção Boa absorção oral
Efeito primeira passagem
< Absorção oral sem efeito 1ª passagem
< variabilidade concentrações plasma
Difusão
Fixação elevada proteinas plasmaticas
Travessia barreira hematoencefalica
< Fixa proteinas plasma Não travessia barreira hemato-encefalica
Metabolismo Metabolização hepatica
Semi-vida breve Excrecção renal Semi-vida longa
Efeitos Centrais SIM NÃO
Alteração farmacocinética Insuf Hepática Ins. renal
HIDROSS + LIPOSS – pindolol, acebutolo, nebivolol
Tratar a hipertensão reduz a morbilidade e mortalidade
cardiovascular
Tratar a hipertensão reduz a morbilidade e mortalidade
cardiovascular
Gueyffier et al (1996)Gueyffier et al (1996)Gueyffier et al (1996)Gueyffier et al (1996)
Doentes ‘Idosos’ (média >65 anos)Doentes ‘Idosos’ (média >65 anos)Doentes ‘Idosos’ (média >65 anos)Doentes ‘Idosos’ (média >65 anos)
Doentes ‘Jovens’ (<65 anos)Doentes ‘Jovens’ (<65 anos)Doentes ‘Jovens’ (<65 anos)Doentes ‘Jovens’ (<65 anos)
* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001––8080––8080
––6060––6060
––4040––4040
––2020––2020
0000ICCICCICCICC AVCAVCAVCAVC
MortalidadeMortalidadeCVCV
MortalidadeMortalidadeCVCV
EventosEventosCoronáriosCoronários
MajorMajor
EventosEventosCoronáriosCoronários
MajorMajorMortalidadeMortalidade
TotalTotalMortalidadeMortalidade
TotalTotal
************
************
************
************ ********
****
Ris
co R
ela
tivo (
%)
Ris
co R
ela
tivo (
%)
Ris
co R
ela
tivo (
%)
Ris
co R
ela
tivo (
%)
?? > benefício da terapêutica antihipertensora no AVC que na
d. coronária?
Incremental Reduction in Diastolic Blood Pressure Lowers Coronary Heart Disease and Stroke Risk
9
29
16
21
6
20-25
15
46
38
46
15
35-40
-50
-40
-30
-20
-10
0
Red
ucti
on
in
even
ts,
%
CHD
Stroke
†Data from MacMahon S, et al. Lancet. 1990;335:765-774.††Adapted from Hebert PR, et al. Arch Intern Med. 1993;153:578-581.†††Estimated risk reduction.
Observational studies,† mm Hg Drug treatment trials,†† mm Hg
–2 –5 to –6 –7.5 –2††† –5 to –6 –7.5†††
Antagonistas do cálcio
TIPOS DE CANAIS DE CÁLCIOTIPOS DE CANAIS DE CÁLCIO
L células miocárdicas
tecido muscular liso
tecido nodal
T tecido muscular liso
tecido nodal
(não existem no músculo cardíaco)
N estruturas nervosas
P Fibras de PurkinjeJAS - 2001JAS - 2001
Bloqueadores CANAIS DE CÁLCIOBloqueadores CANAIS DE CÁLCIO
Racionalidade do bloqueio da entrada de cálcio pelos CANAIS L na hipertensão
• Cálcio e contractilidade vascular
BEC - efeito hipotensor e anti anginoso
• Cálcio e contractilidade e ritmo cardíacosBEC - efeito antiarrítmico (verap, diltiaz)
• Cálcio como segundo mensageiro dos factores
tróficos aterogénicos e proinflamatórios (NA, AII, ET, VSP, citocinas, etc.)
BEC - efeito citoprotector e antiateromatoso
DILTDHP
VER
MIBEF
CANAIS DE CALCIO L e T NO SISTEMA CARDIOVASCULAR
CANAL L CANAL T
+30 mV
-80 mV
-20 mV-30 mV
Condutância (PS) 25Inactivação lentaActivação voltagem elevada
Condutância (PS) 8Inactivação transitóriaActivação voltagem baixa
Dihidroperidinas (por exº Nifedipina, amlodipina)
Fenilalquilaminas (por exº: Verapamil,)
Não Dihidroperidinicos Benzotiazepinas (por exº: Diltiazem)
Bloqueadores Canais T (Mibefradil)
JAS - 2001JAS - 2001
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS CLASSIFICAÇÃO DOS ANTAGONISTAS DO CÁLCIO DO CÁLCIO
ANTAGONISTAS DO CÁLCIO DE USO ANTAGONISTAS DO CÁLCIO DE USO CLÍNICO CARDIOVASCULARCLÍNICO CARDIOVASCULAR
1. Geração 2-3. Gerações 4. Novos
Verapamil Verapamil "LA" Mibefradil
Diltiazem Diltiazem "LA"
Nifedipina Nifedipina R
Nifedipina "LA ou GITS"
Isradipina Isradipina "LA"
Amlodipina
Felodipina
Lacidipina
Nicardipina Nicardipina "LA"
Nimodipina
Nisoldipina
Antagonistas do cálcio
• Efeito vasodilatador
– Nifedipina > diltiazem > verapamil
• Efeito depressor da condução A-V e bradicardia
– Nifedipina < diltiazem < verapamil
Particularidades dos BEC
• Efeitos hemodinâmicos(efeitos antihipertensores)
• Inocuidade metabólica
• Efeitos citoprotectores
(efeitos antitróficos)
• Selectividade tecidular(nisoldipina, nimodipina)
• Efeitos específicos (?) (< expressão ARNm endotelina)
Antagonistas do cálcio• Vantagens
– Todos os sub-grupos são eficazes e bem tolerados
– Eficazes na prevenção do AVC no idoso com hipertensão sistólica
– Eficazes nos negros
– Efeito proporcional ao valor da TA pretratamento
– Não interagem com AINEs
Antagonistas do cálcio• Desvantagens
– Taquicárdia, rubor, edemas maleolares
– Obstipação (verapamil)
– Discutivel uso na ICC
– Devem-se evitar os bloqueadores dos canais de cálcio de curta duração (risco hipotensao e isquemia)
Nao usar AC de curta duração de acção
Utilizar apenas os de longa duração de acção
Inibidores da ECA
Receptor Receptor AT1AT1 da daangiotensina IIangiotensina II
Vasoconstrição directaVasoconstrição directa Activação do simpáticoActivação do simpático Libertação de ET1Libertação de ET1
DisfunçãoDisfunçãoendotelialendotelial
CrescimentoCrescimentocelularcelular
Reabsorção de Na+Reabsorção de Na+ Aldosterona Aldosterona VasopressinaVasopressina
VasoconstriçãoVasoconstrição > Volume> Volume
ProtooncogenesProtooncogenesRemodelagemRemodelagem(card. e vasc.)(card. e vasc.)
InflamaçãoInflamaçãoProcoagulaçãoProcoagulação
CitocinasCitocinas> LDL-ox> LDL-ox
ATEROSCLEROSEATEROSCLEROSE
PRESSÃO ARTERIALPRESSÃO ARTERIAL
Angiotensina IAngiotensina IIIAngiotensina IAngiotensina III
Vascular hypertrophy
Angiotensin II
Sodium and waterreabsorption
Positive inotropic,chronotropic andarrhythmogeniceffects
Myocardialhypertrophy
Kidney
Système circulant rénine-angiotensine
Système Tissulaire rénine-angiotensine
Acções dos sistemas renina-angiotensina, sistémico e tecidular
Intraglomerular hypertension
Vasoconstriction
Heart Heart
Vessels
Kidney
Vessels
Effets immédiats Effets tardifs
Dzau 1989
AngiotensinogéneAngiotensinogéneAngiotensinogéneAngiotensinogéne
Angiotensine IAngiotensine IAngiotensine IAngiotensine I
Angiotensine IIAngiotensine IIAngiotensine IIAngiotensine II
BradikinineBradikinineBradikinineBradikinine
PeptídeosPeptídeosinactivosinactivosPeptídeosPeptídeosinactivosinactivos
Recepteurs ATRecepteurs AT11Recepteurs ATRecepteurs AT11
Recepteurs BK 2Recepteurs BK 2Recepteurs BK 2Recepteurs BK 2
NONONONO
ReninaRenina
ChymaseChymaseCAGE,CAGE,Calicreína, ...Calicreína, ...
Cathepsin G,Cathepsin G,Calicreína,Calicreína,Tonina,Tonina,TripsinaTripsina
ECAECA
--
SYSTEME RENINE – ANGIOTENSINESYSTEME RENINE – ANGIOTENSINEsistémique - tissulairesistémique - tissulaire
SYSTEME RENINE – ANGIOTENSINESYSTEME RENINE – ANGIOTENSINEsistémique - tissulairesistémique - tissulaire
PGPGPGPG
ALDO
Bloquants de Bloquants de ECAECA
VasoconstrictionRétention de Sodium/eau
Remodelling
Inibidores da ECA
• Captopril– Curta duração acção, não profármaco, radical sulfidrílico
• Enalapril– Média duração acção, profármaco,
• Lisinopril– Longa duração acção, não profármaco,
Red
ucti
on o
f mea
n ar
teri
al p
ress
ure
(mm
Hg)
Gainer JV et al, NEJM 1998; 339:1285-92
Effect of BK receptor blockade on the response to captopril in NT and HT
-15
-10
-5
0Captopril Captopril +
icatibant Losartan
*
Inibidores da ECA• Vantagens
– Seguros, eficazes– Redução da morbilidade e mortalidade na I.C. (primeira escolha)– Retardam a progressão da doença renal em diabéticos
com proteinúria
• Desvantagens – O principal efeito secundário é a tosse seca.– Raro, mas potencialmente fatal - angiodema– Menos eficazes nos negros
Reversal of LV Hypertrophy By Antihypertensive TreatmentReversal of LV Hypertrophy By Antihypertensive Treatment
Mean values and 95% confidence intervals adjusted for duration are given.*p<0.01 between drug classes.†p<0.10 between drug classes.
Change in
LV mass
index
(%)
0
-5
-10
-15
-20
-25
Diuretics -blockers
Calcium-channelblockers
ACEinhibitors
*†
7%6%
9%
13%
Schmieder RE e col. JAMA. 1996;275:1507
Novos Casos de Diabetes em Estudos de HTA
CAPPP ACE-I vs BB/diuretico 6.1 6.5 vs 7.3 < 0.05
NORDIL CCB vs BB/diuretico 4.5 4.3 vs 4.9 0.14
INSIGHT CCB vs diuretico 3.5 5.4 vs 7.0 < 0.05
HOPE ACE-I vs placebo 4.5 3.6 vs 5.4 < 0.001
LIFE* ARB* vs BB* 4.8 6.0 vs 8.0 < 0.001
SCOPE ARB vs diuretico 3.7 4.9 vs 6.0 0.09
ALLHAT ACE-I vs CCB vs diuretico 4.9 8.1 vs 9.8 vs
11.6 < 0.05
ALPINE ARB vs diuretico 1.0 0.5 vs 4.1 < 0.05
INVEST IECA/BCC vs BB/D 2.7 7.0 vs 8.2 < 0.01
Estudo Tratamentos Duração Nova Diabetes p-value(anos) (%)
diuréticos * >80% con (HCTZ)
HOPE (ramipril) – onset of new diabetes
Yusuf S AHA 72nd Session, Atlanta, USA, November 1999.
Pat
ient
s de
velo
ping
dia
bete
s (%
)
Follow-up (years)
RamiprilPlacebo
1 2 3 40
1
2
3
4
5
6
Antagonistas da Angiotensina II
LosartanValsartan
CandesartanIrbesartan
Telmisartanetc.
AngiotensinogenAngiotensinogenAngiotensinogenAngiotensinogen
Angiotensin IAngiotensin IAngiotensin IAngiotensin I
Angiotensin IIAngiotensin IIAngiotensin IIAngiotensin II
Receptors BK 2Receptors BK 2Receptors BK 2Receptors BK 2
NONONONO
ReninRenin
ChymaseChymaseCAGE,CAGE,Calicreína, ...Calicreína, ...
Cathepsin G,Cathepsin G,Calicreína,Calicreína,Tonina,Tonina,TripsinaTripsina
ACEACE
--??
??
RAASRAASRAASRAAS
PGPGPGPG
ALDO
BradykininBradykininBradykininBradykinin
Inactive Inactive peptidespeptidesInactive Inactive peptidespeptides
Receptors ATReceptors AT11Receptors ATReceptors AT11
Gasparo, Reg Pept 1999; 81:11Ghiadoni, Hypertension 2000; 35:501
Greater blockade by ARBs?Greater blockade by ARBs?
VasoconstrictionRétention de Sodium/eau
RemodellingReceptors ATReceptors AT22Receptors ATReceptors AT22
VASODILATACIONDifférenciation cellulaireRégénération de tissus
Bloquants do Bloquants do Récepteur AT1Récepteur AT1
A II
AT1 AT2
Antagon.AT1
Vasoconstrição
Crescimento cel.
Crescimento cel. Diferenciação cel.
Vasodilatação
?
AT4
Angiotensina Angiotensina IIII
LosartanLosartan
IbesartanIbesartan
CandesartanCandesartan
ValsartanValsartan
TelmisartanTelmisartan
SalarasinaSalarasina
HomensHomens
AnimaisAnimais
ReceptorReceptor ATAT11 ATAT22 ATAT33 ? ? ATAT44 ? ?
HomensHomens
AnimaisAnimais
AnimaisAnimais AnimaisAnimaisOcorrênciaOcorrência
AntagonistAntagonistaa
PD 123177PD 123177
SalarasinaSalarasina
SalarasinaSalarasina SalarasinaSalarasina
SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINASISTEMA RENINA - ANGIOTENSINASISTEMA RENINA - ANGIOTENSINASISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA
• AVCs• Enfarte do miocárdio
– (15 min a 12 horas)
• Obstrução vascular
• Insuficiência cardíaca
• Insuficiência renal
• Vida fetal• Processos reparativos
Expressão dos receptores AT-2 aumentada
Razões das expectativas relativamente aos ARAs v InECA
• Bloqueio incompleto do SRAA pelos InECA• Efeito de escape aos InECA• Recrutamento dos efeitos benéficos da estimulação dos receptores AT2 com os ARAs• Tolerabilidade superior dos ARAs e possivel aumento da aderência• Redução do risco de tosse e de angioedema dos InECA
Elimination of ARAs in males
oraloral
65% faeces65% faeces 35% urine 35% urine
Israeli JHH 2000, 14:s73
LOSLOS
80% faeces80% faeces 20% urine20% urineIRBIRB
67% faeces67% faeces 33% urine33% urineCANDCAND
80% faeces80% faeces 20% urine20% urineVALSVALS
98% faeces98% faeces 2% urine2% urineTELMTELM
90% faeces90% faeces 10% urine10% urineEPROEPRO
Hourly Ambulatory Diastolic BP at Week 8Hourly Ambulatory Diastolic BP at Week 8
Fogari R et al. J Hypertens. 1997;15:1511-1518.
Placebo (n=44)Irbesartan 75 mg bid (n=57)Irbesartan 150 mg qd (n=47)
100
95
90
85
80
75
701 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23
Hours postdose
DiastolicBP
(mm Hg)
Placebo (n=641)
Irbesartan (n=1965)
2
4
6
8
10
%Patients
0Headache Dizziness Fatigue Edema Cough Sexual
dysfunctionDepression Insomnia
Adverse Drug Events in Placebo-Controlled TrialsAdverse Drug Events in Placebo-Controlled Trials
Pooled data from 9 placebo-controlled studies.
Pouleur HG. Am J Hypertens. 1997;10(part 2):318S-324S.
*
SRA inhibitors Potential renal protection in diabetes
BP reduction Reduction of intraglomerular pressure by
preferential vasodilation of efferent AA
Reduction of non-hemodynamic effects of AII Celular & glomerular hypertrophy Accumulation of measangial matrix Oxidative stress, procoagulant effect (> PAI-1) LDL-oxidation, etc, endothelial dysfunction
Increase of vasodilation, etc, effects of AT2 receptors stimulation by AII (with ARAs)
Valentino VA et al. Arch Intern Med 1991;151:2367-2372.
Dilation of Efferent Arteriole Onlyby inhibition of RAS
Glomerulus Bowman’scapsule
Afferentarteriole
Efferentarteriole
Glomerular pressure Albumin excretion rate
AII
Increase of glomerular pressureby AII – AT1 receptors – efferent arteriole
Recent studies have suggested that ARAs may protect kidney independently of BP reduction
LOSARTAN v placebo
IRBESARTAN v amlodipinaIRBESARTAN
v placebo
VALSARTAN
v amlodipina
DM tipo 2, HT, F. Renal normal DM tipo 2, HT, Nefropatia grave
Subjects (%)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Follow-up (mo)
60
0
10
20
30
40
50
60
70
IDNT Primary EndpointTime to Doubling of Serum Creatinine, ESRD, or Death
Irbesartan
Amlodipine
Control
Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.
RRR 20%P=0.02
P=NS
RRR 23%P=0.006
DIABETES TYPE 2, HYPERTENSION, RENAL FAILURE & PROTEINURIA
Brenner et al. N Engl J Med 2001; 345:861-9
LosartanEvolution to ESRD
DIABETES TYPE 2, HYPERTENSION, RENAL FAILURE & PROTEINURIA
TALOS - 140/74 mm Hg
PLACEBO - 142/74 mm Hg
Intention-to-Treat
LIFE: New-Onset Diabetes
Losartan
AtenololAtenolol (N=3979)Losartan (N=4019)
Study Month 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 660.00
0.01
0.02
0.03
0.04
0.05
0.06
0.07
0.08
0.09
0.10
Adjusted Risk Reduction 25 %, p<0.001Unadjusted Risk Reduction 25 %, p<0.001
B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.
En
dp
oin
t R
ate
VALUE: Incidence of New-onset DiabetesN
ew
-On
set
Dia
bete
s
(% o
f p
ati
en
ts in
t
reatm
en
t g
rou
p)
Julius S et al. Lancet. June 2004;363.
0
2
4
6
8
10
12
14
Valsartan-based Regimen
(n = 7649)
Amlodipine-based Regimen
(n = 7596)
13.1%
16.4%
23% Risk Reduction With Valsartan
16
18
P < 0.0001
Antagonistas da Angiotensina II• Vantagens
– Teoricamente muito semelhantes aos IECA
– Redução progressão nefropatia diabética
– Poucos efeitos secundários, não provocam tosse
– Podem melhorar a “compliance”
• Desvantagens– Preço.
– Sem prova de superioridade v InECA na IC
-Bloqueantes
• Vantagens– Seguros e eficazes
– Vantagem potencial em presença de dislipidémia e intolerância à glucose
• Desvantagens– Não existe evidência de benefício sobre o risco
cardiovascular
– Risco de hipotensão postural
– POSSIVEL AUMENTO DO RISCO DE INSUF. Cardiaca
Outras terapêuticas
Outras terapêuticas
• Medicamentos de acção central
• Agonistas dos receptores imidazolínicos: rilmenidina e moxonidina
• Reserpina, metil-dopa, clonidina– Perfil de aceitabilidade menos favorável
Vasodilatores• Hidralazina and minoxidil
– Taquicardia, cefaleias, retenção de sódio e água
QUE ANTIHIPERTENSOR ESCOLHER?
Variabilidade fenotípica da hipertensão
> SNSimpát
> SRAA > Vasoconstrição
> Sodio corporal total
DOENTE 1 DOENTE 2 DOENTE 3
% de controlo tensional pelos diferentes fármacos
Diuréticos e alfa bloq.
Beta bloq.
Antag. cálcio
InECA e ARAs
0 % 100 %% de controlo da TA% de controlo da TA
Monoterapia » controlo de 50%dos doentes; necessidade de associações nos restantes
A EFICÁCIA DOS ANTIHIPERTENSORES
DISPONÍVEIS AVALIADA EM
GRANDES POPULAÇÕES
É MUITO SEMELHANTE
Value of low-dose combination treatment with BPlowering drugs: analysis of 354 randomised trials
Law MR, Wald NJ, Morris JK, Jordan RE
Br Med J 2003; 326:1427-35,
Principais Classes Terapêuticas Anti-hipertensivas
Na generalidade dos doentes hipertensos
OS FÁRMACOS DE PRIMEIRA LINHA
- Têm efeito semelhante sobre a PA- Têm efeito semelhante sobre eventos CV- São diferentes quanto aos efeitos adversos
-7,4
-8,8
-10,3
-7,4
-9,2
-11,1
-6,9
-8,5
-10
-7,8
-10,3
-12,3
-5,9
-8,8
-11,7
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
1/2 St Dose St Dose 2x St Dose
TH BB ACEin ARBs CANTAG
Estimated Mean SBP reductions over 24h (- placebo)
Law et al BMJ 2003; 326:1427-35
354 rand. DB trials 40000 pt treated v 16000 placebo
BP
(m
m H
g)
fall v
pla
ceb
o
2
5,5
1,6
9,4
1,9
14,9
3,9
-1,8
8,3
0
3,9
7,5
9,9
3,9
17,8
-2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
DOSE BAIXA
DOSE MEDIA
DOSE ALTA
-bloqueantesARAII
Tiázidas IECAs Calcioantag
M.R. Law et al, BMJ 2003;326:1427-31
Efeitos adversos Segundo Fármaco e dose
59 62
96
44
96
N Nº de estudos
1 ano1 ano1 ano1 ano
4 anos4 anos4 anos4 anos
ARAII p<0,02 comparado com todas as outras classesARAII p<0,02 comparado com todas as outras classesARAII p<0,02 comparado com todas as outras classesARAII p<0,02 comparado com todas as outras classes
0
ARAIIARAIIARAIIARAII IECAIECAIECAIECA Ant.CálcioAnt.CálcioAnt.CálcioAnt.Cálcio Beta Bloq.Beta Bloq.Beta Bloq.Beta Bloq. DiuréticoDiuréticoDiuréticoDiurético
70
60
50
40
30
20
10% M
anute
nçã
o d
e t
rata
mento
% M
anute
nçã
o d
e t
rata
mento
% M
anute
nçã
o d
e t
rata
mento
% M
anute
nçã
o d
e t
rata
mento
Padrões de Persistência após início de Padrões de Persistência após início de tratamento com várias Classes tratamento com várias Classes
TerapêuticasTerapêuticasPercentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 mesesPercentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 meses
Padrões de Persistência após início de Padrões de Persistência após início de tratamento com várias Classes tratamento com várias Classes
TerapêuticasTerapêuticasPercentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 mesesPercentagem de doentes que se mantém em tratamento após 12 e 48 meses
PR Conlin e col., PR Conlin e col., Clinical TherapeuticsClinical Therapeutics 2001;23:1999 2001;23:1999PR Conlin e col., PR Conlin e col., Clinical TherapeuticsClinical Therapeutics 2001;23:1999 2001;23:1999
Classification and Management of BP for adults
BP classification
SBP* mmHg
DBP* mmHg
Lifestyle modificatio
n
Initial drug therapy
Without compelling indication
With compelling indications
Normal <120 and <80 Encourage
Prehypertension
120–139
or 80–89
Yes No antihypertensive drug indicated.
Drug(s) for compelling indications. ‡
Stage 1 Hypertension
140–159
or 90–99
Yes Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination.
Drug(s) for the compelling indications.‡
Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed.
Stage 2 Hypertension
>160 or >100 Yes Two-drug combination for most† (usually thiazide-type diuretic and ACEI or ARB or BB or CCB). *Treatment determined by highest BP category.
†Initial combined therapy should be used cautiously in those at risk for orthostatic hypotension.‡Treat patients with chronic kidney disease or diabetes to BP goal of <130/80 mmHg.
Guidelines para a selecçãoda terapêutica anti-hipertensiva
Classes terapêuticas Indicações major Indicações possíveis
Diuréticos Insuficiência cardíaca DiabetesIdosos, negrosHipertensão sistólica
Beta-bloqueantes Angina Insuficiência cardíacaPós-enfarte do miocárdio GravidezTaquidisritmias Diabetes
IECA’s Insuficiência cardíacaDisfunção ventricular esquerdaPós-enfarte do miocárdioNefropatia diabética
Antagonistas do cálcio Angina (nao DHP) Doença vascular peri-Idosos féricaHipertensão sistólica
Alfa-bloqueantes Hipertrofia prostática Intolerância à glucoseDislipidémia
Antagonistas da A II Tosse por IECA’s Nefropatia DM, HVE
Guidelines para a selecção da terapêutica anti-hipertensiva
Classes terapêuticas Contra-indicações Contra-indicações major possíveis
Diuréticos Gota DislipidémiasHomens sexualmenteactivos
Beta-bloqueantes Asma DislipidémiasDPOCAV bloqueio 2-3 Atletas
Doentes activosArteriopatia periférica
IECA’s GravidezHipercaliémiaEstenose arterial renal bilateral
Antagonistas do cálcio Insuficiência cardíacaAlfa-bloqueantes Hipotensão ortostáticaAntagonistas da A II Gravidez
Estenose arterial renal bilateralHipercaliémia
Clorotalidona = 133.9 / 75.4 mm HgAmlodipina = 134.7 / 74.6 mm HgLisinopril = 135.9 / 75.4 mm Hg
Lancet 2003; 362:1527-35, 8 November 2003
Relação descida tensional v benefício cardiovascular
Staessen et al Lancet 2001; 358:1305-15 ; Wang & Staessen J Clin Hypertens 2003; 5:66-75
O IDNT
O LIFE
O ANBP2
Benefícios (mortalidade e eventos CV – AVC e D coronária) dos vários regimes explicados pelos efeitos sobre a PA
Reg. baseados em InECA, BB e D mais eficazes na prevenção da ICC que Antag calcio (não na D coron).
Maiores benefícios dos ARAs v outros em grande parte explicados pelos efeitos sobre a PA
RESULTADOS
A CONDIÇÃO NECESSÁRIA É QUANTO SE REDUZ A PA!
SÓ DEPOIS PODERÁ SER IMPORTANTE COMO SE REDUZ A PA!
Na HT para que haja protecção CV
HT doença poligénica. Pouca probabilidade de êxito generalizado da
terapêutica genética!
HIPERTENSÂO: Doença poligénica e heterogénica
IMPORTÂNCIA DAS ASSOCIAÇÕES DE FÁRMACOS
DIURETICOS InECA ou ARAs
Bloq beta
Antagon cálcio (‘)
BLOQ BETA Diureticos
Antag calcio dihidrop
IECAs ou ARAs Diureticos
Antag cálcio
Bloq beta
ANTAG CALCIO InECA ou ARAs
Bloq beta (c/ os dihidropirid)
Diuréticos (?)
Outros (rilmenidina, metildopa, minoxidil)
ASSOCIAÇÔES
AASK MAP <92
Target BP(mm Hg)
Average No. of Antihypertensive Agents
1
UKPDS DBP <85
ABCD DBP <75
MDRD MAP <92
HOT DBP <80
Trial 2 3 4
IDNT SBP/DBP 135/85
Multiple Antihypertensive Agents Are Needed to Achieve Target BP
UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; ABCD = Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; MDRD = Modification of Diet in Renal Disease; HOT = Hypertension Optimal Treatment; AASK = African American Intervention Study of Kidney Disease; IDNT = Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial.Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.
Hipertensão do Estadio 1e PA normal-alta (#)
Monoterapia comdiuréticos tiazídicos
(sempre que possível) ouIECAs, ARAs, ANTCA, BB,
ou associações (em dose fixa ou não)
Atitudes e estilos de vida saudáveis
Pressão arterial ≥ 140 e/ou 90 mm Hg ou ≥ 130 e/ou 80 mm Hg em doentes com diabetes ou doença renal crónica
Terapêutica farmacológica inicial
Sem indicações preferenciais
Com indicações preferenciais
Fármaco (s) apropriado (s) àsIndicações preferenciais
(ver Indicações Preferenciais de Grupos Terapêuticos)
Associados em gerala outros fármacos
(diuréticos, IECAs, ARAs, BB, ANTCA e outros)
consoante o caso
Ausência de controlo da PA
Optimização das dosagens ou adição de outros fármacos até se obter controlo adequado da PA
Considerar a necessidade de referenciar a consulta diferenciada de hipertensão
Atentar nas estratégias para melhorar a aderência à terapêutica
Hipertensão do Estadio 2
(PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg) Associações de 2 fármacos
(em dose fixa ou não)de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e
IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA)
(#) 3 factores de risco major, lesão dos orgãos alvo ou doença/eventos CV.
Hipertensão do Estadio 2(PA ≥ 160 e/ou ≥ 100 mm Hg)
Associações de 2 fármacos (em dose fixa ou não)de diuréticos tiazídicos (sempre que possível) e
IECAs ou ARAs ou BB ou ANTCA)
Terapêuticas Anti-hipertensivas
Pequenas diferenças da PA podem traduzir-se em grandes benefícios
HOT Study: Significant Benefit fromIntensive Treatment in the Diabetic Subgroup
Hansson L et al. Lancet 1998;351:1755-1762.
0
5
10
15
20
25
90 85 80
Major cardiovascular events/1,000 patient-years
p = 0.005 for trend
mm Hg
Target Diastolic Blood Pressure
4 mm Hg
NOS DIABÉTICOS
A PA normal é < 130/80 mm Hg
Swedish Trial in Old Patients on HypertensionSTOP Study: Diabetic patients
Hansson L et al. Lancet 2000;356:508-9Messerli F et al. JACC 2002; 40:2201-3
50
0
% reduction ofMajor
cardiovascular events/1,000 patient-years
- 4 mm Hg DBP
-50% risk reduction of CV events
HTA DO IDOSOTratamento da HTA sistólica isolada
O QUE GANHAMOS?• Avaliação em meta-análise de 15693 dts (3 a 8 anos)• TRATAMENTO ACTIVO PERMITIU:
- Mortalidade em 13%
- Mortalidade CV em 18%
- Mortalidade por AVC em 30%
- Mortalidade por DC em 23%
O benefício é maior em HOMENS, >70 anos, c/ complic CV prévias e com maior Pressão de Pulso Lancet,2000
HTACONCEITOS IMPORTANTES
• O MAIS IMPORTANTE É BAIXAR A P.A• ASSOCIAÇÃO DE FÁRMACOS quase sempre
indispensável• É NECESSÁRIA UMA TERAPÊUTICA GLOBAL
DE RISCO. • HT Bata branca baixo risco• A PA SISTÓLICA é mais importante que a PA
DIASTÓLICA• Atenção especial à associação DIABETES / HTA
Estratificação do Risco – ESH 2003
Pressão Arterial (mmHg)
Outros Factores deRisco e História deDoença
HT-Grau 1
140-159 / 90-99
HT- Grau 2
160-179 / 100-109
HT- Grau 3
180 / 110
I Sem outros factores de risco
BAIXOII 1-2 factores de risco
III 3 ou mais factores de
risco ou LOA ou diabetes
ALTOIV Outras situações
clínicas associadas
LOA = lesão dos órgãos alvo
BAIXO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
BAIXO
ALTO
ALTÍSSIMO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
BAIXO
MÉDIO
ALTO
ALTÍSSIMO
ALTÍSSIMO
MÉDIOALTÍSSIMO
ALTOA avaliar
MÉDIO
MÉDIO
A avaliar
Normal
120-129 / 80-84
Normal-Alto
130-139 / 85-89
T T T T
T
T
T
TTT
3m-T 3m-T
3m-T12m-T
CULPA DOS FÁRMACOSEfeitos adversos, custos
CULPA DOS DOENTESMá aderência, má informação
CULPA DO MÉDICO e do SNSComplacência, desinteresse
CAUSAS DA FALENCIA DA TERAPÊUTICA NA PRÁTICA CLÍNICA
PERANTE UMA RESPOSTA INSUFICIENTE À MONOTERAPIA QUE ATITUDE TOMA?
Aumento da aderência ao tratamento
• Melhorar a confiança médico-doente
• Tratamento
• Inicial com doses baixas para prevenir efeitos secundários
• Fármacos longa duração acção toma unica diaria
• Usar associações de farmacos
• maior efeito terapêutico minimizando os efeitos secundários
Distribuição das emergências hipertensivas
Zampaglione Hypertension 1996; 27(1):144)
• Enfarte cerebral • Edema agudo do pulmão• Encefalopatia hipertensiva• Insuficiência cardíaca• Enfarte miocárdio/angina• Hemorragia cerebral/subaracnoidea• Eclampsia• Dissecção aórtica
• 24.5 %• 22,5 %• 16,3 %• 14,3 %• 12 %• 4,5 %• 4,5 %• 2 %
Conceito operacional EMERGÊNCIA - URGÊNCIA HIPERTENSIVA
• SITUAÇÔES PARTICULARES:– Abuso de cocaína, anfetaminas, etc– Tratamento agudo e orientação futura
Curva de autorregulação fluxo cerebralF
lux
o s
an
gu
íne
o c
ere
bra
l
0 20010050 150 MAP mm Hg
NT HT
Strandgaard Br Med J 1973
Farmacos de uso parenteralnas emergências hipertensivas
• NITROPRUSSIATO• NICARDIPINA• FENOLDOPAM• NTG• ENALAPRILATO• HIDRALAZINA
• DIAZÓXIDO• FENTOLAMINA• LABETALOL
• Intox. tiocianatos • Risco d. coron. aguda• Risco glaucoma• Uso d. coron. aguda• Risco d. cor. aguda• Risco d. coron aguda• Aneur diss aorta• Obsoleto• Uso se hiperadrenerg.
