Hipinóticos e Sedativos Rodrigo Borges de Oliveira (Msc.) · Mudanças na arquitetura do sono,...

Rodrigo Borges de Oliveira (Msc.)

Hipinóticos e Sedativos

• A necessidade de sono e a latência para iniciar o sono sofrem grandes flutuações individuais;

• Idade é um fator importante:

• Tempo total de sono e períodos REM e profundo são maiores em crianças e adultos jovens do que em indivíduos idosos;

• Idosos: sono entrecortado por vários períodos despertos.

Sono normal

Hipóteses

• Restauração de energia gasta durante a vigília

• Menor consumo de energia durante o sono: a atividade motora émais baixa, assim como o fluxo sangüíneo, a respiração, a temperatura corporal e, conseqüentemente, a taxa metabólica global.

• Redução da temperatura cerebral (sono não REM), que aumenta gradativamente durante a vigília

• Recuperação da sensibilidade a neurotransmissores, como a noradrenalina, que diminui gradativamente durante a vigília

Funções do Sono

• Consiste na permanente ativação das vias tálamo-corticaispelas sinapses excitatórias glutamatérgicas das fibras aferentes (ex. transmissão de informação sensorial)

• Neurônios tálamo-corticais são mantidos ligeiramente despolarizados, com o potencial de membrana próximo ao potencial de disparo;

• Ativação massiva dos dendritos das células corticais;

• EEG dessincronizado

Vigília

• Vias ativadoras originárias dos neurônios histaminérgicos do hipotálamo posterior;

• Projetam amplamente para o córtex cerebral;

• Lesão desta região: coma e sincronização do EEG;

• Anti-histamínicos: sonolência

Vigília

• Neurônios tálamo-corticais ficam hiperpolarizados;

• Neurônios talâmicos disparam apenas ocasionalmente (em salvas);

• EEG sincronizado

LENT, 2004

Sono

• Sistemas moduladores histaminérgicos: recebem inervação inibitória de neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior;

• Neurônios gabaérgicos do hipotálamo anterior: parecem entrar em ação no início do sono de ondas lentas, silenciando os neurônios histaminérgicos que mantêm a vigília;

• Neurônios colinérgicos do hipotálamo anterior: ativos durante o sono de ondas lentas;

• Mecanismo que dispara o processo: não esclarecido

Indução do Sono

• Sinais para acordar: ambiente externo e sistemas sensoriais ou sistema temporizador circadiano (mecanismo ainda desconhecido);

• Neurônios noradrenérgicos do locus ceruleus: aumentam a atividade na transição sono paradoxal e vigília.

Vigília

• Uma das queixas mais comuns na prática médica em geral;

• Hipnótico perfeito:

� Deveria permitir a ocorrência de um sono com arquitetura normal, não causaria efeitos no dia seguinte e não interagiria com outros medicamentos;

� Seu uso crônico não provocaria dependência ou insônia rebote após a interrupção;

• Exercício moderado regular: satisfaz todos estes critérios e pode ser eficaz para muitos casos.

Insônia

Crença, por parte do paciente, de que não está dormindo suficientemente;

Mudanças na arquitetura do sono, consideradas normais no processo de envelhecimento;

Aparecimento de problemas clínicos ou psiquiátricos que afetam o dormir;

Hipnóticos parecem ser utilizados em maior quantidade por mulheres e idosos.

GUIMARÂES, FS In: FUCHS et al., 2004

Insônia

Insônia Transitória•Dura menos de 3 dias;

•Habitualmente causada por um breve estressor ambiental e situacional (ex. após viagens aéreas intercontinentais);

Insônia a curto prazo•Dura de 3 dias à 3 semanas;

•Habitualmente causada por um estressor pessoal, como doença, sofrimentos ou problemas de trabalho.

Classificação da Insônia

Insônia a longo prazo

•Já durou mais de 3 semanas;

•Nenhum estressor específico pode ser identificado;

•Necessidade de uma avaliação médica mais completa, mas a maior parte não necessita que o sono seja estudado por toda a noite.


Insônia secundária a transtorno psiquiátrico

•Ansiedade, depressão, esquizofrenia, crise maníaca e outros;

•Tratamento deve objetivar a correção da causa primária do distúrbio do sono;

•Insônia comum em pacientes depressivos que usam ISRS – pacientes acabam melhorando por conta da melhora da depressão

•Associação de trazodona para pacientes cuja insônia persistente é efeito colateral dos ISRS

Classificação da insônia

Insônia secundária a transtorno psiquiátrico

•Insônia secundária a quadros esquizofrênicos – tratar com antagonistas dopaminérgicos

•Estes antipsicóticos são sedativos

•Associação com benzodiazepínicos também pode ser uma alternativa viável


Insônia condicionada (apreendida)•Não há doença psiquiátrica ou outra condição clínica importante;

•Esses pacientes associaram a atividade de dormir a atividades consistentes com a vigília e não com o sono

•Tratamento: realizar atividades da vigília fora do quarto de dormir. A cama deve ser utilizada apenas para dormir e para sexo.

Má percepção do estado de sono•Queixa de sono ruim, sem alterações mensuráveis

•Tratamento difícil

Insônia em pacientes idosos


• Insônia transitória constitui-se na única indicação bem comprovada de hipnóticos;

• Eficácia de benzodiazepínicos em diminuir a latência do sono e prolongar sua duração;

• Nos casos de insônia secundária: tratamento deve objetivar a correção da causa primária do distúrbio do sono;

• Faltam dados que justifiquem o uso dos hipnóticos mais comuns (benzodiazepínicos) em insônia crônica. Efeito tende a diminuir com o tratamento; alterações na arquitetura do sono e efeitos colaterais.

Tratamento da Insônia

• Benzodiazepínicos – mais utilizados;

• Zolpidem, zopiclona e zaleplona (utilização está aumentando)

• Outros depressores do sistema nervoso central - foram abandonados para esta indicação:

� Barbitúricos;

� Hidrato de cloral;

� Etclorvinol;

� Glutetimida;

� Meprobamato;

� Metiprilona;

� Paraldeído

Tratamento da Insônia

Anel Benzofusionado a

Anel diazepínico

BENZODIAZEPÍNICOS Anel benzodiazepínicocom substituinte

5-arila

5-ARILA-1,4- BENZODIAZEPÍNICOSAnel benzodiazepínico – grupo farmacofóricoModificação dos grupos substituintes

geralmente não causa perda da atividade

Benzodiazepínicos

A B

C

Benzodiazepínicos

diazepamclordiazepóxido bromazepamclonazepam flunitrazepam

midazolam triazolamlorazepam

clorazepato

estazolamoxazepam alprazolam

Clobazam(1,5-benzodiazepina)

Brotizolam(modificação no anel A)

Flumazenil (anel C -> cetona /Metila na posição 4 – ANTAGONISTA)

Benzodiazepínicos

• Hipnóticos mais utilizados;

• Maior índice terapêutico e menor potencial para dependência física;

• Não provocam indução enzimática hepática;

• Produzem um sono mais fisiológico

• Depressores inespecíficos

• Não são depressores generalizados (não causam analgesia e anestesia)

Benzodiazepínicos

• Interagem com o receptor GABAA, aumentando a afinidade pelo GABA –aumento da freqüênciade abertura do canal em quantidade submáximas de GABA

• Interação em sítio alostérico

• Desvio para a esquerda da curva de concentração-resposta, sem aumentar a corrente máxima evocada com o GABA

Benzodiazepínicos

SONO:

•É um estado fisiológico cíclico;

•Caracterizado no ser humano por 5 estágios fundamentais, que se diferenciam de acordo com:

• O padrão do eletrencefalograma (EEG);

• A presença ou ausência de movimentos oculares rápidos (rapid eye movements: REM),

• Mudanças em diversas outras variáveis fisiológicas, como o tono muscular e o padrão cardiorespiratório.

Fisiologia do Sono

• Em sono, os indivíduos apresentam-se imóveis, ou com um repertório limitado de movimentos, os quais são de natureza involuntária, automática, sem propósitos definidos.

• A reatividade a estímulos auditivos, visuais, tácteis e dolorosos éreduzida ou abolida em relação à vigília, particularmente em fases de sono profundo, sendo necessário o aumento da intensidade do estímulo para trazer o indivíduo de volta à vigília, o que nem sempre é observado, mesmo sob estimulação intensa

• Durante o sono, o indivíduo mantém-se de olhos fechados ou entreabertos e não mostra interação produtiva com o ambiente.

Fisiologia do Sono

• O sono pode ser visto como um estado similar ao coma, especialmente nos casos de coma de menor profundidade, em que não há comprometimento das funções cardio-respiratórias.

• O grande diferencial entre tais estados, à simples observação do ser que dorme, é a característica de reversão espontânea e mais ou menos programada ao longo do tempo do estado de sono para a vigília, o que não é o caso do coma.

Fisiologia do Sono

(FASES DO SONO)

A caracterização das fases do sono pode ser feita com base em 3 variáveis fisiológicas:

1. EEG (eletroencefalograma)

2. EOG (eletro-oculograma)

3. EMG (eletromiograma submentoniano).

Fisiologia do Sono

(FASES DO SONO)

O sono divide-se em dois tipos fisiologicamente distintos:

1. NREM

(Non Rapid Eye Movement )

� Fase 1

� Fase 2

� Fase 3

� Fase 4

2. REM

(Rapid Eye Movement )

• O sono NREM ocupa cerca de 75% do tempo do sono• O sono REM ocupa os 25 % restantes

Fisiologia do Sono

(FASES DO SONO)FASE NREM

VIGÍLIA - Fase (A); Vigilia descontraída. Predomina o ritmo alfa.ESTÁGIO 1 - Fase (B): adormecimento: diminuição do ritmo alfa. Aparecimento de baixas ondas teta, conhecida como estágio 1.ESTÁGIO 2 - Fase (C): sono leve. Continuação da diminuição da freqüência até as ondas delta. Fusos de sono de 12-15 Hz agrupados de permeio, conhecida como estágio 2.ESTÁGIO 3 E 4 - sono Profundo. Quase que exclusivamente grandes e lentas ondas delta, conhecida como estágios 3 e 4.

Fisiologia do Sono

Durante a vigília, predomina o ritmo alfa, uma atividade elétrica cerebral em freqüência de 8 a 13 ciclos por segundo (Figura 2), que passa a se fragmentar, surgindo em menos de 50% dos trechos analisados, conforme se inicia a sonolência superficial

Vigília (Estágio 0)

Começa com uma sonolência. Dura aproximadamente cinco minutos. A pessoa adormece. É caracterizado por um EEG semelhante ao do estado de vigília. Esse estágio tem uma duração de um a dois minutos, estando o indivíduo facilmente despertável. Predominam sensações de vagueio, pensamentos incertos, mioclonais das mãos e dos pés, lenta contração e dilatação pupilar. Nessa fase, a atividade onírica está sempre relacionada com acontecimentos vividos recentemente.


Caracteriza-se por a pessoa já dormir, porém não profundamente. Dura cerca de cinco a quinze minutos. O eletroencefalograma mostra frequências de ondas mais lentas, aparecendo o complexo K. Nessa fase, os despertares por estimulação táctil, fala ou movimentos corporais são mais difíceis do que no anterior estágio. Aqui a atividade onírica já pode surgir sob a forma de sonho com uma história integrada.


Tem muitas semelhanças com o estágio 4, daí serem quase sempre associados em termos bibliográficos quando são caracterizados. Nessas fases, os estímulos necessários para acordar são maiores. Do estágio 3 para o estágio 4, há uma progressão da dificuldade de despertar. Esse estágio tem a duração de cerca de quinze a vinte minutos


São quarenta minutos de sono profundo. É muito difícil acordar alguém nessa fase de sono. Depois, a pessoa retorna ao terceiro estágio (por cinco minutos) e ao segundo estágio (por mais quinze minutos). Entra, então, no sono REM.

Este estágio NREM do sono caracteriza-se pela secreção do hormônio do crescimento em grandes quantidades, promovendo a síntese proteica, o crescimento e reparação tissular, inibindo, assim, catabolismo. O sono NREM tem, pois, um papel anabólico, sendo essencialmente um período de conservação e recuperação de energia física.


• O sono REM caracteriza-se por uma intensa atividade registrada no EEG seguida por flacidez e paralisia funcional dos músculos esqueléticos. Nesta fase, a atividade cerebral é semelhante à do estado de vigília. Deste modo, o sono REM é também denominado por vários autores como sono paradoxal, podendo mesmo falar-se em estado dissociativo.

• Nesta fase do sono, a atividade onírica é intensa, sendo sobretudo sonhos envolvendo situações emocionalmente muito fortes.

• É durante essa fase que é feita iscugula da atividade cotidiana, isto é, a separação do comum do importante. Estudos também demonstram que é durante o REM que sonhos ocorrem. A fase representa 20 a 25% do tempo total de sono e surge em intervalos de sessenta a noventa minutos. É essencial para o bem-estar físico e psicológico do indivíduo.


Fisiologia do Sono


Fisiologia do Sono

(FASES DO SONO)

Fisiologia do Sono

• O sono noturno se inicial pelo estágio 1do sono NREM, após um tempo de latência aproximada de 10 minutos.

• Após uns poucos minutos em sono I, háo aprofundamento para o estágio 2 , em que se torna mais difícil o despertar do indivíduo.

• Após 30 a 60 minutos, instala-se o sono de ondas lentas, respectivamente, os estágios 3 e 4 (aproximadamente 90 min), com interpenetrações de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono NREM.

• Após a fase 4, o indivíduo retorna ao estágio 3, estágio 2 e entra no sono REM (5 a 10 minutos), completando- se o primeiro ciclo NREM-REM do sono noturno.

• O primeiro sono REM é mais curto que os seguintes.

• Desta forma, cumprem-se cerca de 5 a 6 ciclos de sono NREM-REM, durante uma noite de 8 horas de sono, com diminuição graduação do tempo de sono profundo (estágios 3 ou 4) e aumento do sono REM

Receptores GABA: 2 subtipos principais

GABAA: ionotrópico(5 subnunidades: 2 α, 2 β e 1 γ)

GABAB: metabotrópico(acoplado à proteína G)

Cuidado!!!GABAC: ionotrópico (variação de GABAA )(todas as subunidades são ρ)

Receptor GABAérgico

• Pentâmero de subunidadeshomólogas

• 16 subunidades

• 7 famílias de subunidades• 6 α• 3 β• 3 γ• 1 δ• 1 ε• 1 π• 1 θ

Receptor GABA A

• Complexidade adicional por conta de variantes de remontagem do RNA de aglumas dessas subnidades (ex. g2 e a6)

• α2, β2 e γ -> confere alta sensibilidade aos BZD (α1-6, β1-3, e γ1-3)

• Três combinações predominam em adultos: α1β2γ2, α2β3γ2, α3β3γ2

• Receptores formados só por subunidades α e β – são funcionais (barbitúricos também se ligam nesses receptores – barbitúricos se ligam bem à subunidade β)

Receptor GABA A

• GABA se liga na interface entre as subnidades α1 e β2

• BZD se ligam na interface entre as subunidades α e γ.

Receptor GABA A

Verkman e Gallieta, 2009

Mecanismo de ação dos BZD

• Se liga ao receptor BZD (interface entre as subnidades α1 e β2), alterando a conformação do receptor GABAérgico, tornando o mesmo mais ávido ao GABA.

• A conformação alterada do receptor GABAérgico aumenta a frequência de abertura do canal de cloreto promovida pelo GABA, mesmo em quantidades submáximas do mesmo.

• O GABA, ao ligar ao receptor GABAérgico, promove a abertura do canal de cloreto.

• O cloreto entra na célula e hiperpolariza a membrana.• A hiperpolarização impede a geração de um potencial de ação e o efeito

final é inibitório.

• Os BZDs não possuem capacidade de abrir diretamente o canal de Cl-, eles apenas aumentam a afinidade do receptor pelo GABA. O GABA sim, é capaz de promover a abertura dos canais de Cl-.

• Os barbitúricos, contrariamente aos BZDs, são capazes de, diretamente, abrir os canais de Cl-.

Mecanismo de ação dos BZD

• Multiplicidade de subunidades gera variedade de receptores GABAA –diversidade dos efeitos farmacológicos dos BZD

• Teoricamente, podem ser gerados cerca de 1 milhão de receptores GABAA – esse número é menor por conta de restrições na montagem dos receptores

• Diversidade de receptores com distribuição variável em diferentes regiões do cérebro, controlando diferentes circuitos neuronais.

Receptor GABA A

• O conhecimento de quais subunidades do receptor GABAA são responsáveis por cada efeito particular dos BZD estáemergindo.

• A ligação dos BZD com a subunidade α requer um resíduo de histidina

• α1, α2, α3 e α5 contém resíduo de histidina

• α4 e α6 não contém resíduo de histidina (mas de arginina) -> BZD não tem afinidade para α4 e α6

Receptor GABA A

• Em termos de mecanismo de ação dos BZD, suas similaridades são muito grandes para separá-los em categorias individuais (ex. ansiolíticos ou hipnóticos)

• Um BZD comercializado como hipnótico, mesmo que administrado em baixas doses produzirá também efeitos ansiolíticos.

• Um BZD comercializado como ansiolítico induzirá o paciente ao sono quando administradas doses altas.

• Ligação dos BZD às subunidades:• α1 – mais associados a efeitos hipnóticos e anticonvulsivantes• α2 e/ou α3 – mais associados a efeitos ansiolíticos

Receptor GABA A

• O conhecimento de quais subunidades do receptor GABAA são responsáveis por cada efeito particular dos BZD estáemergindo.

• A ligação dos BZD com a subunidade a requer um resíduo de histidina

• α1, α2, α3 e α5 contém resíduo de histidina

• α4 e α6 não contém resíduo de histidina (mas de arginina) -> BZD não tem afinidade para α4 e α6

Receptor GABA A

Verkman e Gallieta, 2009

Receptor GABA A

• Os BZD são agonistas totais

• Foram identificados agonistasinversos, que reduzem a eficácia do GABA e, portanto, são ansiogênicos, mas não são usados clinicamente.

• Acredita-se que há ligantes endógenos para os receptores de BZD, mas sua função fisiológica é desconhecida

• Os BZD não afetam os receptores de outros aminoácidos, como glicina e glutamato

Receptor GABA A

• Sedação

• Hipnose

• Redução da ansiedade e da agressão

• Relaxamento muscular

• Amnésia anterógrada

• Atividade anticonvulsivante• Efeitos são principalmente devido à ação do SNC

• Apenas 2 dos efeitos resultam da ação periférica

� Vasodilatação coronária (observada após administrarção i.v. de alguns BZD em doses terapêuticas)

� Bloqueio neuromuscular (observado após doses muito altas)

Efeitos Farmacológicos

• Modificam atividade em todos os neuroeixos, embora algumas estruturas podem ser preferencialmente afetadas.

• Não produzem o mesmo grau de depressão que os barbitúricos e anestésicos voláteis (analgesia e anestesia).

• Todos os BZD têm perfis farmacológicos similares, mas diferem em seletividade e, por isso, a utilidade clínica pode variar.

• À medida que se aumenta a dose, a sedação progride para a hipnose e daí para o estupor.

• Não produzem anestesia geral verdadeira, pois a consciência geralmente persiste. Além disso, não se observa relaxamento suficiente para produzir cirurgia.

• Ainda é difícil separar ansiedade e sedação

Propriedades Farmacológicas no SNC

(sedação e indução do sono)

• Diminuem a latência do sono, ou seja, o tempo para começar a dormir (diminuição da atividade alfa na vigília).

• Aumentam a duração total do sono (em pacientes que dormem menos de 6 horas).

• Diminuem o número de despertares.

• Tempo no estágio 1 diminui e há uma proeminente redução no tempo gasto no sono de ondas lentas (estágios 3 e 4).

• Grande prolongamento do estágio 2 (que é a principal fração do sono NREM).


• Redução do sono REM.

• Todos os hipnóticos reduzem o sono REM (sono REM possui função benéfica), embora os BZD reduzam menos que os outros hipnóticos.

• O zolpidem e a zaleptona reduzem o sono REM ainda menos que os BZD (superioridade deles como hipnóticos em relação aos BZD).

• Interrupção artificial do sono REM causa irritabilidade e ansiedade.

• Este efeito é compensado pelo aumento no número de ciclos de sono REM.

• Ocorre redução do número de deslocamentos para os estágios de sono mais leve (0 e 1) e dos movimentos corporais.

• Os picos noturnos de secreção de hormônio do crescimento, prolactina e hormônio luteinizante não são afetados.



• Com o uso crônico de BZD, os efeitos sobre os vários estágios de sono habitualmente declinam em poucas noites – TOLERÂNCIA.

• Quando o uso de BZD é interrompido, pode ocorrer “efeito rebote”, podendo haver aumento na quantidade e profundidade de sono REM.

• Se a dose não for excessiva, os pacientes vão notar apenas um encurtamento do sono, ao invés de exacerbação da insônia.

• Embora o uso prolongado dos BZD como hipnóticos seja desagradável (tolerância e dependência), o uso ocasional é eficaz (ex. viagens de avião).

• Encurtamento do tempo de sono ou insônia

• Os efeitos dos diferentes BZDs sobre o sono estão mais relacionados às suas propriedades farmacocinéticas do que farmacodinâmicas



• São capazes de reduzir a ansiedade e agressão

• Utilizados no tratamento da síndrome do pânico

• Não têm efeitos antidepressivos, com a possível exceção do alprazolam

• Pode ocorrer agressividade e irritabilidade paradoxal – mais comum com os de ação ultra curta (triazolam – retirado da Inglaterra). É uma manifestação provável de síndrome de abstinência

• Tolerância em doses utilizadas para tratar ansiedade é motivo de debate

(ansiedade e agressão)


• Tratam principalmente as reações de ansiedade aguda, embora estejam perdendo campo para os antidepressivos para esta indicação.

• São eficazes na ansiedade grave com atividade autossômica (transtorno do pânico) – principalmente os de alta potência:

• Alprazolam

• Clonazepam

• Lorazepam

Obs.: vários antidepressivos também são eficazes para este tipo de ansiedade (com frequência os BZD são associados para tratar pânico ou utilizados como SOS durante a crise).

• São eficazes para no tratamento da ansiedade generalizada ou inespecífica (a escolha de qual BZD parece fazer pouca diferença)

(redução da ansiedade e agressão)


• Pacientes com ansiedade associada com depressão, usam BZD + antidepressivos, mas os BZD não tratam a depressão (possível exceção talvez seja o alprazolam)

• Tratamento prolongado de pacientes que apresentam sintomas persistentes ou recidivantes de ansiedade – uso de BZD de alta potência (tratamento controverso)

Uso prolongado causa tolerância

• Idosos e pacientes com disfunção hepática

• Oxazepam em doses fracionadas é preferível (ação curta e éconjugado diretamente e eliminado)

• Lorazepam também compartilha tal propriedade, mas não o



• BZD reduzem comportamento agressivo

• Podem aumentar a irritabilidade e agressão de forma paradoxal.

• Mais associado com os BZD de ação ultracurta

• Afeito associado com síndrome de abstinência

• Triazolam (retirado do Reino Unido por este motivo)

• Estudos posteriores mostraram que em doses baixas não diferem de outros BZD acerca destes efeitos.



• BZD possuem ação anticonvulsivante

• Frequentemente utilizados (ex. diazepam) em situações de emergência onde o paciente apresenta convulsão

• O clonazepam, nitrazepam e nodazepam têm atividade anticonvulsivante mais seletiva que a maioria dos outros benzodiazepínicos.

• O desenvolvimento de tolerância aos efeitos anticonvulsivantes limitou a sua utilidade no tratamento das desordens convulsivas em seres humanos

(efeitos antivonvulsivantes)


• Possuem propriedades relaxantes musculares

• O tônus muscular aumentado é comum em estados de ansiedade, contribuindo para dor e cefaléia, que incomodam estes pacientes

• A ação miorrelaxante dos BZD contribui para a melhora deste quadro

• Os BZD aumentam a incoordenação motora, mas é possível obter efeitos miorrelaxanntes sem perda apreciável da coordenação

• Embora os BZD afetem a coordenação, a cognição é muito menos afetada.

• O clonazepam em doses não-sedativas causa relaxamento muscular, ao passo que, em tais doses, o dazepam e vários outros BZD não.

(redução do tônus muscular e da coordenação)


• Os BZD bloqueiam a memória de eventos experimentados enquanto sob sua influência (tal efeito não é geralmente obtido com outros depressores do SNC)

• Pequenos procedimentos cirúrgicos e procedimentos de diagnósticos, como endoscopia, frequentemente utilizam BZD.

• Em casos de procedimentos endoscópicos, os de ação rápida, como midazolam, são preferenciais (para que o paciente não demore a se recuperar)

(amnésia retrógrada)


• Doses hipnóticas de BZD não têm efeitos sobre a respiração em indivíduos normais

• Atenção para crianças e pacientes com comprometimento hepático

• Em doses mais altas (como as usadas na pré-anestesia ou para procedimentos endoscópicos) os BZD deprimem levemente a ventilação alveolar e causam acidose respiratória (por estimulação do estímulo hipóxico).

• A depressão alveolar e acidose respiratória se tornam exarcebadosem pacientes com DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica) resultando em hipóxia alveolar e/ou narcose por CO2.

• Este último efeito pode causar hipoventilação e hipóxia em alguns pacientes com DPOC grave

Propriedades Farmacológicas sobre a Respiração

• Pacientes com AOS (apneia obstrutiva do sono), doses hipnóticas dos BZD podem diminuir o tônus muscular das vias respiratórias superiores e exagerar o impacto dos episódios apneicos sobre a hipóxia alveolar, a hipertensão pulmonar e a carga ventricular cardíaca.

• A presença de DPOC e AOS é considerada por alguns especialistas como contraindicação para o uso de BZDs (além de álcool

• Apesar da grande segurança dos BZD em indivíduos normais, a presença de DPOC e AOS aumenta os riscos de depressão respiratória grave, podendo haver morte de tais indivíduos.

Propriedades Farmacológicas sobre a Respiração

• Os efeitos cardiovasculares dos BZD não são importantes em indivíduos normais, exceto na intoxicação grave

• Em doses pré-anestésicas, todos os BZD diminuem a pressão sanguínea e aumentam a frequência cardíaca

• O diazepam aumenta o fluxo coronário possivelmente por provocar um aumento das concnetrações intersticiais de adenosina (que causa relaxamento do músculo liso endotelial)

• Em grandes doses, o midazolam diminui consideravelmente o fluxo sanguíneo e a assimilação de oxigênio cerebrais

• Não há descrição de qualquer impacto destes fármacos sobre dano letal em pacientes com doença cardíaca

Propriedades Farmacológicas sobre a o trato gastrintestinal

• Melhoram desordens do TGI relacionadas com ansiedade

• Há pouca evidência de ação direta no TGI

Propriedades Farmacológicas sobre o Sistema Cardiovascular

• Bem absorvidos por via oral

• Têm elevado coeficiente de partição óleo e água na sua forma molecular (lipofílicos)

• Grau de lipofilicidade pode variar até 50 vezes entre os diferentes BZD devido a grupamentos polares presentes

• Oxazepam e lorazepam são absorvidos mais lentamente

(Absorção)

Farmacocinética dos BZD

• Completamente absorvidos por via oral (exceção clorazepato – descarboxiladoa nordiazepam no suco gástrico, que écompletamente absorvido

• Cmáx em aproximadamente 1 h

• Alguns BZD alcançam a circulação sistêmica apenas sob a forma de metabólitos ativos (prazepam e flurazepam)

Farmacocinética dos BZD(Absorção)

clorazepato

nordiazepam

• Se ligam às proteínas plasmáticas

• A extensão da ligação varia com a solubilidade -> quanto mais lipossolúvel, maior a taxa de ligação:

• Diazepam – 99 %

• Alprazolam – 70 %

• Embora possa haver competição com outros fármacos pelo sítio das PTNs plasmáticas, não há qualquer consequência clínica importante

• A concentração no líquido cérebro-espinhal éaproximadamente a mesma do fármaco livre no plasma.

Farmacocinética dos BZD(distribuição)

• Modelo bicomartimental

• Rápida captação dos BZD pelo cérebro e outros órgãos muito perfundidos, seguida de redistribuição para tecidos menos perfundidos, como músculos e gorduras (após administração intravenosa ou oral com rápida absorção)

• A redistribuição é mais rápida com os BZD mais lipossolúveis.

• Extremamente lipofílicos podem apresentar modelo tricompartimental(acúmulo em lipídeos com liberação mais demorada, alterando a cinética de eliminação)

(Distribuição)


• Cinéticas de redistribuição de fármacos lipofílicos (ex. diazepam) tornam-se ainda mais complexas pela circulação êntero-hepática

• Grandes volumes de distribuição e em muitos casos maiores nos pacientes idosos

• Nos regimes usados para sedação noturna, a taxa de redistribuição pode ter às vezes uma influência maior que a biotransformação sobre a duração dos efeitos no SNC

• Atravessam a barreira placentária e são secretados também no leite materno

(Distribuição)


• São biotransformados por enzimas do citocromoP450, particularmente CYP3A4 e CYP2C19 (reações de fase I)

• Os metabólitos gerados pelas reações de fase I geralmente são ativos

• Fármacos inibidores dessas enzimas podem aumentar o tempo de meia vida dos BZD

• Interações farmacocinéticas importantes: eritromicina, claritromicina, ritonavir, intraconazol, cetoconazol, nefazodona e suco de pomelo são inibidores da CYP3A4 (acúmulo de BZD)

• Cimetidina e anticonceptivos orais inibem a N-desalquilação e 3-hidroxilação(reações de fase I) dos BZD (acúmulo de BZD)

• Após sofrerem biotransformação por reações de fase I, os BZD sofrem conjugação, principalmente com ácido glicurônico

(Biotransformação)


• Metabólitos ativos são biotransformados que os compostos originais – duração da ação de muitos BZD tem pouca relação com o composto originalmente administrado

• Ex.: metabólito ativo biotransformado lentamente

• Flurazepam (t ½ = 2-3 h)

• N-desalquilflurazepam (t ½ = 50 h ou mais)

• De forma oposta, a taxa de biotransformação de agentes inativados pela reação incial éimportante na determinação da duração da ação

• Oxazepam, lorazepam



• Ocorrem em 3 estágios principais:

1. Modificação e/ou remoção do substituinte na posição 1 (ou 2) – metabólitos são ativos

2. Hidroxilação na posição 3 – metabólitos são geralmente ativos

• Mais lenta que a primeira reação – metabólitos geralmente têm t ½ vida > 40-50 h

3. Conjugação com compostos 3-hidroxil, geralmente com ácido glicurônico

• Geram metabólitos inativos



• BZD com anel triazol fusionado são hidroxilados no antes (a-hidroxilados)

• Os aneis aromáticos A e C são metabolizados apenas em pequena extensão

• Ausencia de grupo alquila no anel triazol do estazolam – não ocorre α-hidroxilação, apenas 3-hidroxilação(rapidamente conjugados)

• Redução do grupo NO2 do anel A no flunitrazepam, clonazepam e nitrazepam são as únicas reações importantes. (t ½ = 20-40 h)

flunitrazepam

midazolam

estazolam



• Compostos α-hidroxilados são bastante ativos, mas biotransformados de forma muito rápida, principalmente por conjugação com ácido glicurônico: não há acúmulo apreciável destes metabólitos ativos.

• A metabolização dos compostos α-hidroxilados é tão rápida que há autores que os consideram inativos

• BZD não induzem signficativamente as CYPs

• Administração crônica não acelera o metabolisto deles mesmos, nem de outros fármacos

• Em idosos e em pacientes com insuficiência hepática, as reações de fase 1 são mais reduzidas – acúmulo do fármaco

midazolam

α-hidroxi-alprazolam

diazepam

clordiazepóxido

clorazepato

nordazepamoxazepam

demoxepamtemazepam

GLICURONIDAÇÃO

prazepam

diazepamnordazepam oxazepam

G

L

I

C

U

R

O

N

I

D

A

Ç

Ã

O

lorazepam

oxazepam

temazepam oxazepam

Biotransformação dos BZD

diazepamnordazepam oxazepam

G

L

I

C

U

R

O

N

I

D

A

Ç

Ã

O

midazolam

triazolam

alprazolam α-hidroxi-alprazolam

α-hidroxi-amidazolam

α-hidroxi-triazolam

The metabolism of benzodiazepines. The N-demethylated metabolite nordazepam is formed from a number of benzodiazepines, and is important because it is biologically active and has a very long half-life. Compounds with pharmacological activity are shown. Drugs available for clinical use are shown in shadedboxes.

• Ação ultra-rápida

• Ação curta, com meias-vidas de menos de 6 h: triazolam;

• Ação intermediária, com meias-vidas de 6 a 24 h: estazolame temazepam;

• Longa ação: meias-vidas maiores que 24 h: flurazepam, diazepam

Classificação com base no tempo de ação

• Os metabólitos dos BZD são excretados predominantente por via renal, havendo também excreção fecal (bile)

• Pode haver excreção no leite

• Neonatos de mães que utilizaram BZD com frequência durante a gravidez podem ter síndrome de abstinência

(excreção)


Dependem da meia-vida;• Hipnóticos:

� Meia-vida de eliminação curta, embora isso traga a desvantagem de maior propensão a uso abusivo e de maior gravidade da abstinência após a interrupção do fármaco;

� Meia-vida de eliminação longa nos casos de pacientes que também necessitam de efeitos ansiolíticos durante o dia e toleram a sedação diurna

• Ansiedade: meia-vida longa

• Anticonvulsivantes (estado epiléptico): meia-vida longa e entrada rápida no cérebro;

• Dependência de etanol: diazepam

Uso Terapêuticos

• Risco de dependência e uso abusivo;

• Sintomas de abstinência: insônia, ansiedade, disforia, irritabilidade, suores, sonhos desagradáveis, tremores, anorexia, síncopes e tonteiras –especialmente se ocorre subitamente;

• Necessária redução gradual de dose quando o tratamento está para ser interrompido.

• Tolerância : ocorre com todos benzodiazepínicos

� Menos acentuada do que com os barbitúricos (estes também induzem tolerância farmacocinética)

• Síndrome de abstinência : Ansiedade e insônia, tremores, disforia, irritabilidade, sudorese, tonturas, sonhos desagradáveis, tonteiras. -> mais abrupta para os BZD de curta duração

• Dependência e uso abusivo : uso crônico. Não ocorre com a mesma extensão observada com os sedativos mais antigos e outros fármacos de reconhecido potencial para uso indiscriminado.

Tolerância e Dependência

• Atenção especial ao FLUNITRAZEPAM (Rohypnol®) – extremamento potente; produz sedação intensa após 20 min de injestão que pode durar horas e causa significativa amnésia retrógrada

1. Uso abusivo

2. Uso concomitante com

etanol e outras drogas

3. BZD + etanol ->

potencialmente perigoso

4. Acidentes

5. Estupros

6. Envenenamentos

7. Roubos

8. Sequestros

date rape drug

Benzodiazepínicos –grande importância forense

• Quando Cmáx é alcançado em doses hipnóticas:

� delírio

� lassidão

� aumento dos tempos de reação

� incoordenação motora

� comprometimento das funções menais e motoras

� confusão, amnésia anterógrada

• Os efeitos acima podem comprometer a capacidade de dirigir veículos e outras habilidades psicomotoras, especialmente em combinação com etanol

• Persistência desses efeitos ao acordar são adversos

• Sonolência diurna residual

Efeitos adversos dos BZD

• Intensidade e icidência de toxicidade no SNC aumenta com a idade: fatores farmacodinâmicos e farmacocinéticos

• Outros efeitos: fraqueza, dor de cabeça, visão borrada, vertigem, náuseas e vômitos, desconforto epigástrico e diarréia

• Pode haver aumento da convulsão em pacientes com epilepsia (efeito adverso paradoxal)

• Flurazepam aumenta a incidência de pesadelos ocasionalmente com efeitos paradozais (tagarelice, ansiedade, irritabilidde, alucinações e comportamento maníaco)

• Jà foram descritos efeitos paradoxal para vários BZD: amnésia, euforia, inquietação, alucinações e comportamentos hipomaníacos.

• Reações de desinibição e descontrole podem ocorrer (comportamento bizarro, desinibido, hostilidade e raiva)

• Ocasionalmente pode haver paranoia, depressão, ideação suicida

Efeitos adversos dos BZD

• Os efeitos adversos devido a doses excessivas agudas são menos perigosos do que a maioria dos outros fármacos ansiolíticos/hipnóticos, pois os BZD possuem elevado índice terapêutico

• Em doses elevadas há sono prolongado, sem depressão séria da respiração ou da função cardiovascular

• Exceção a danos sérios do sistema respiratório pode ocorrer em pacientes com AOS

• O uso de BZD com outros depressores do SNC (álcool e barbitúricos), carbamazepina e antidepressivos tricíclicos pode provocar depressão respiratória severa e levar à morte

Intoxicação Aguda

• Intoxicação por BZD: varia de sedação leve, sem depressão respiratória (na maioria absoluta dos casos) até coma profundo, com insuficiência respiratória (com associação a outros depressores do SNC). Ocorre frquentemente lassidão, diminuição dos reflexos, ataxia, confusão mental e amnésia. A depressão respiratória com BZD isolado éraríssima.

• Efeitos cardiovasculares em doses terapêuticas são pequenos. Nasoverdose, pode ocorrer diminuição da frequência cardíaca e da pressão arterial.

• Intoxicações por flunitrazepam e midazolam: mdiminuição do débidocardíaco e do fluxo sanguíneo cerebral

• Diazepam: aumenta o fluxo sanguíneo coronariano

• Os BZD diminuem a secreção de ácido no estômago, mas não retardam o esvaziamento gástrico.

Intoxicação Aguda

• Descontaminação gástrica (até 2 horas após ingestão) -> lavagem gástrica (não induzir vômito)

• Administração de carvão ativado após a lavagem gástrica

• Intubação endotraquela em pacientes em coma para proteção das vias aéreas e garantia de ventilação/oxigenação

• Diurese forçada não funciona (intensa metabolização hepática)

Tratamento do paciente intoxicado

• Antídoto específico: antatonista competitivo de receptor benzodiazepínico – FLUMAZENIL

• Administração de uma série de injeções é preferível àde uma injeção em bolus;

• A ausência de resposta a 5 mg de flumazenil sugere que a sedação não está sendo causada por um benzodiazepínico;

• Contraindicações para uso do flumazenil (intoxicação associada com antidepressivos tricíclicos, o que provoca convulsões, e arritmias cardíacas)

• Além de tratar a intoxicação, o flumazenil também éusado como ferramenta de diagnóstico

• Reversão dos efeitos sedativos produzidos por benzodiazepínicos administrados durante a anestesia geral ou durante procedimentos diagnósticos/terapêuticos

Flumazenil


• Não é eficaz na superdosagem de barbitúricos ou de antidepressivos tricíclicos usados isoladamente;

• Neste contexto, a administração pode desencadear convulsões, especialmente em pacientes envenenados por antidepressivos tricíclicos;

• Convulsões ou outros sintomas de abstinência também podem ser precipitados em pacientes que estiveram tomando benzodiazepínicos por períodos prolongados e nos quais pode ter se

desenvolvido tolerância e/ou dependência.

Flumazenil


Zolpidem ZaleplonaZoplicone Indiplona

Novos agonistas dos receptores benzodiazenínicos

• Estrutura química diferentes dos BZD

• São agonistas dos receptores GABAA (mesmos locais que os BZD)

• Atuam seletivamente em receptores benzodiazepínicos ômega 1, envolvidos na sedação, porém, não nos receptores ômega 2, concentrados em áreas do cérebro que regulam a cognição, a memória e as funções motoras;

• Possuem eficácia hipinótica prolongada, sem ocorrência de insônia de rebote na interrupção súbita

• Têm graus similares de eficácia

• Possuem efeitos anticonvulsivantes e relaxntes musculares modestos mesmo em doses elevadas e não são aprovados para tais usos

• Seus efeitos são revertidos com flumazenil


• Zolpidem

• Imidazopiridina

• Sedativo-Hipnótico não benzodiazepínico

• T ½ = 2 h

� Suficiente para cobrir 8 horas de sono

• É aprovado para uso ao deitar

• Administração muito tarde à noite já se associou à sedação matutina, ao retardo dos tempos de reação e à amnésia anterógrada.

Zolpidem


• Produz apenas efeitos anticonvusivantesfracos em animais

• Ações sedativas relativamente fortes parecem mascarar efeitos ansiolíticos em modelos animais de ansiedade

• Tem poucos efeitos nos estágios do sono

• Tão eficaz quanto os BZD para diminuir a latência do sono e em prolongar o tempo de sono total

• Após sua interrupção, os efeitos benéficos do sono persistem por até uma semana (embora já se descreveu insônia rebote na primeira noite)

• Tolerância e dependência física são raras


• Melhora do tempo de sono induzido por zolpidemmanteve-se por 6 meses d tratamento sem sinais de abstinência ou rebote após sua interrupção

• Em doses terapêuticas, a sedação diurna e aminésia não são frequentes.

• Superdosagens não causam depressão respiratória, a menos que co-administrado com outros agentes (etanol)

• Doses hipnóticas aumentam a hipóxia e a hipercarbia dos pacientes com AOS, tal como os BZD


• Zolpidem

• Bem absorvido no TGI

• Metabilismo hepático de primeira passagem resulta em biodisponibilidade de 70 % (valor menor ainda se ingerido com alimentos, que retardam a sua absorção e aumenta o fluxo sanguíneo hepático)

• A eliminação se dá quase que inteiramente por conversão a produtos inativos no fígado, em grande parte pro oxidação dos grupos metila sobre os aneis fenila e imidazopiridina aos correspondentes ácidos carboxílicos

• T ½ pode aumentar 2 vezes ou mais em indivíduos com cirrose e idosos (ajuste da dose)


• Zaleplona

• T ½ = 1 h

� Oferece a possibilidade de dose segura mais tarde à noite

� Pode ser usada até 4 h antes da hora prevista de levantar

• Aprovada para uso imediato ao deitar ou quanto o paciente tem dificuldade de conciliar o sono após essa hora

• Curta meia-vida -> não difere do placebo em mensurações da duração do sono e número de despertares.

Zaleplona


• Zaleplona

• Pirazolpirimidina

• Sedativo-Hipnótico não benzodiazepínico

• T ½ = 1 h

• Aprovada para uso imediato ao deitar ou quanto o paciente tem dificuldade de conciliar o sono após essa hora

• Curta meia-vida -> não difere do placebo em mensurações da duração do sono e número de despertares.

• Se liga preferencialmente aos receptores GABAA

que contêm subunidades α1

Zaleplona


• Zaleplona

• Rapidamente absorvida

• Metabilismo hepático de primeira passagem resulta em biodisponibilidade de 30 %

• Metabolização heática (aldeído oxidase e, em menos extensão, pela CYP3A4).

• Seus metabólitos oxidativos sofrem glicuronidação e são eliminados na urina.

• Nenhum metabólito é farmacologicamente ativo

• Não parece haver tolerência, nem insônia rebote com sintomas de abstinência após interrupção

Zaleplona


Efeito BZD Zolpidem Zopiclona Zaleplona

Eficácia inicial ++ ++ ++ ++

Eficácia após 2ª semana +/- ++ ++ ++

Inibição do sono paradoxal +/- 0 0 0

Inibição do sono de ondas lentas

+ a ++ 0 0 0

Insônia de rebote + +/- +/- 0a

Tolerância + 0 0 0a

Potencial de abuso +/- 0 0 ou +/- 0a

Potencial de interação com etanol

+ +/- +/- +/-

Capacidade: 0 = baixa; +/- = regular; + = boa; ++ = excelente

a Mais estudos são necessários para presumir conclusõ es definitivas

Quadro comparativo

ÁCIDO BARBITÚRICO(2,4,6-trioxoexaidropirimidna)CABONILA -> ceto – enol(característica ácida)

-Não tem atividade depressora do SNC-Grupos alquila e arila na posição 5

conferem atividade farmacológica

Ácido barbitúricocom substituintes nas posições

3 e 5 (a e b)

12

3

5

*S

12

3

5

64

Barbitúricos

• Em meio alcalino o tautômero enol é favorecido pela sua localização entre os dois nitrogênios amido eletronegativos, o que resulta na formação de sais (ex.: barbituratos de sódio)

• Posição 2 é O -> oxobarbitúrico

• Posição 2 é S -> tiobartitúrico (mais lipossolúveis)

• Em geral, as diferentes alterações estruturais que aumentam a lipofilicidade:

� Diminuem a duração da ação

� Reduzem a latência do início da atividade

� Aceleram a degradação metabólica

� Aumentam a potência hipnótica

Barbitúricos

Barbitúricos

butalbitalamobarbital butabarbital fenobarbital

mefobarbital metoexital pentobarbital secobarbital tiopental

aprobarbital

• Já foram extensamente usados como sedativos-hipnóticos.

• Exceto por uns poucos usos especializados foram em grande parte substituídos pelos BZD (mais seguros)

• Deprimem reversivelmente a atividade de todos os tecidos excitáveis

• O SNC é extraordinariamente sensível, mas efeitos diretos sobre tecidos periféricos são muito fracos mesmo quando administrados em concentrações anestésicas

• Entretanto, déficits sérios na função cardiovascular e outras funções periféricas ocorrem na intoxicação por barbitúricos

Barbitúricos

• Se ligam ao recetor GABAA, entretanto em uma região distinta dos BZD (subunidades α e β são necessárias, mas a γ não)

• Intensificam a ação do GABA sobre os receptores GABAérgicos em baixas concentração

• Potencializam as correntes de Cl- induzidas por GABA por prolongar os períodos (de abertura) durante os quais ocorrem os surtos de abertura do canal (ao invés de aumentar a frequência de abertura, como fazem os BZD)

• Facilitam a ligação dos BZD (quando coadministrados)

Mecanismo de Ação

• Em altas concentrações, os barbitúricos ativam diretamente os receptores GABAérgicos (independente do GABA), promovendo abertura dos canais de Cl-, o que pode levar a profunda depressão do SNC.

• A deleção dos resíduos de tirosina e treonina na subunidade β requer não requer um resíduo de histidina, que governam a sensibilidade dos receptores GABAA à ativação por agonistas, não afetam o aumento na corrente de Cl- induzida pelos barbitúricos

Mecanismo de Ação

• Concentrações subanestésicas podem reduzir as despolarizações induzidas por glutamato

• Apenas os subtipos AMPA de receptores de glutamato sensíveis a cainato ou quisqualtaparecem ser afetados

• Em concentrações mais altas que produzem anestesia, o pentobarbital(ambos os isômeros) suprime o disparo neuronal repetitivo de alta frequência, aparentemente como resultado da inibição da função dos canais de Na+ sensíveis àtetrodoxina dependente de voltagem

Mecanismo de Ação

• Os barbitúricos exercem vários efeitos distintos sobre a transmissão sináptica excitatória e inibitória:

• O (-)-pentobarbital potencializa dos aumentos induz Cl- e, em concentrações abaixo de 10 mM, deprime as correntes de Ca+2

ativiadas por voltagem em neurônios de hipocampo isolados. Em concentrações acima de 100 mM, a condutância do Cl- aumenta mesmo na ausência do GABA.

• O fenobarbital é menos eficaz e menos potente na produção desses efeitos, ao passo que o (+)-pentobarbital tem apenas fraca atividade

• As propriedades anticonvulsivantes mais seletivas do fenobarbital e o seu índice terapêutico mais alto podem ser explicados por sua capacidade mais baixa de deprimir a função neuronal, quando comparado com os barbitúricos anestésicos

Mecanismo de Ação

• Exceto pelas propriedades anticonvulsivantes do fenobarbital e seus congêneres, os barbitúricos possuem baixo grau de seletividade e pequeno índice terapêutico

• Não é possível obter um efeito desejado sem depressão do SNC

• A percepção e reação à dor são relativamente poupados até quase o momento da inconsciência

• Em pequenas doses, os barbitúricos causam hiperalgesia e, por isso, não se pode confiar neles para produzir sedação ou sono na presença de dor, ainda que moderada.

fenobarbital

Propriedades Farmacológicas

• Doses hipnóticas aumentam o tempo de sono total e alteram os estágios de sono de modo dose-dependente

• Como os BZD, eles também diminuem a latência do sono, o número de despertares e as durações do sono REM e de ondas lentas

• Em poucos dias ocorre tolerância aos efeitos do sono, podendo o efeito sobre o tempo total reduzir em até 50 % em 2 semanas

• A interrupção ao tratamento contínuo leva a efeito rebote em todos os parâmetros para os quais se descreve uma redução por barbitúricos


• Deprimem seletivamente a transmissão dos gânglios autônomos e reduzem a excitação nicotínica pelos ésteres de colina (lembre-sem: vasos sanguíneos sótêm invervação simpática)

• Este efeito é responsável, em parte, pela queda da pressão arterial produzida pelos oxibarbitúricos i.v. e intoxicações graves

• Nas funções neuromusculares esqueléticas, os efeitos bloqueadores da tubocurarina e do decametônio são igualmente intensificados durante a anestesia por barbitúricos, pois os barbitúricos inibem (em concentrações hipnóticas e anestésicas) a passagem de corrente através dos receptores colinérgicos nicotínicos


• Deprimem o impulso respiratório e os mecanismos responsáveis pelo caráter rítmico da respiração

• Esse impulso neurogênio é reduzido em doses hipnóticas, mas não mais do que seria normalmente reduzido no sono normal

• Entretanto, esse impulso é eliminado em doses 3 vezes superiores às doses normalmente usadas para induzir o sono

• As doses elevadas também suprimem o impulso hipóxico


• Entretanto, a margem de segurança entre os planos mais superficiais da anestesia cirúrgica e a depressão respiratória grave é suficiente grande para permitir o uso de barbitúricos de ação ultracurta como anestésicos

• Os barbitúricos deprimem apenas levemente os reflexos protetores, atéque o grau de intoxicação seja suficientemente grave para produzir depressão respiratória severa.

• Por isso, tosse, espirros, soluços e laringoespasmos podem ocorrem durante a anestesia por barbitúricos


• Não produzem efeitos cardiovasculares significativas v.o. em doses sedativas e hipnóticas (ocorre apenas leve diminuição da pressão arterial e da frequência cardíaca, como ocorre no sono)

• Efeitos do tiopental (anestésico) sobre o coração são benignos comparativamente aos anestésicos voláteis

• Não há habitualmente alteração ou queda na pressão arterial média


• Os reflexos cardiovasculares ficam reduzidos (pela inibição ganglionar parcial), mas só traz prejuízos a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou choque hipovolêmico (cujos reflexos já operam no limite), podendo os barbitúricos causar queda elevada da pressão

• Quando tiopental e outros barbitúricos administrados i.v. são admnistradosapós medicação pré-anestésica convencional, é comum redução do fluxo sanguíneo renal e cerebral, com notável queda na pressão do LCR

• Arritimias cardíacas são raras, mas podem aumentar a incidência quando coadministrados com adrenalina ou halotano.


• Concentrações anestésicas têm efeito direto no coração:

� Deprimem os canais de Na+

� Reduzem a função de dois tipos de canais de K+

• Entretanto, depressão direta da contratilidade cardíaca ocorre apenas quando são administradas doses várias vezes superiores às necessárias para se anestesiar.

• Isso contribui para a depressão cardiovascular que acompanha o envenenamento agudo por barbitúrico

• Hipotensão no envenenamento grave pode provocar oligúria grave ou anúria (toxicidade renal)


• Os oxibarbitúricos tendem a diminuir o tônus da musculatura do TGI e a amplitude das contrações rítimicas.

• Efeito: parte periférico, parte central (depende da dose)

• Dose hipnótica não retarda significativamente o esvaziamento gástrico

• Alívio de sintomas GI por doses sedativas se deve à ação depressora central principalmente


• Como sedativos-hipnóticos: são geralmente administrados por v.o.

• Absorção rápida e completa

• Sais de sódio mais rapidamente absorvidos que os ácidos livres correspondentes

• Pode-se usar i.m. (administração profunda para evitar necrose)

• Há supositários

• Via i.v. é reservada para tratar epilepsia (fenobarbital sódico) ou para indução e/ou manutenção de e anesteria geral (tiopental ou metoexital)

(absorção)

Farmacocinética

• Bem distribuídos

• Atravessam a barreira placentária

• Altamente lipossolúveis (principalmente aqueles usados para produzir anestesia)

• Baixa taxa de ligação a proteínas plasmáticas

• Sofrem redistribuição após injeção intravenosa

• Tiopental e metoexital -> pacientes despertam 5-15 min após injeção de doses anestésicas habituais

(distribuição)

Farmacocinética

• Eliminação é quase que completamente por biotransformação hepática (exceções são os menos lipossólúveis – aprobarbitale fenobarbital – cerca de 35 % destes são excretados inalterados pela urina)

• Sofrem conjugação hepática antes da excreção renal

• A oxidação em C5 é a mais importante biotransformação e cessa a atividade farmacológica

• Oxidação resulta na formação de álcoois, cetonas, fenóis e ácidos carboxílicos que podem ser excretados na urina como tais ou como conjugados do ácido glicurônico

(biotransformação)

12

3

5

fenobarbitalaprobarbital

Farmacocinética

• N-glicosilação é uma via metabólica importante para o fenobarbital

• Outras biotransformações incluem a N-hidroxilação, a dessulfuração de tiobarbitúricos a oxibarbitúricos, a abertura do anel do ácido barbitúrico e a N-desalquilação dos N-alquilbarbitúricos

IMPORTANTE!!!• A N-desalquilação dos N-

alquilbarbitúricos gera METABÓLITOS ATIVOS.

12

3

5

fenobarbital mefobarbital


Farmacocinética

• A eliminação metabólica é mais rápida em jovens do que em idosos e lactentes

• T1/2 vida aumenta durante a gestação

• Doença hepática crônica (cirrose) aumenta meia-vida plasmática

• Os barbitúricos administrados cronicamente alteram notavelmente o teor de proteínas e lipídeos do retículo endoplasmático liso hepático, bem como o aumento da atividade da glicuroniltrasnferase e das CYP 12A, 2C9, 2C19 e 3A4.

• Indução enzimática aumenta o metabolismo dos próprios barbitúricos e de outros fármacos (contribui para TOLERÂNCIA)


Farmacocinética

• A indução dessas enzimas também aumenta o metabolismo de esteróides, colesterol, sais biliares e vitaminas K e D

• Anestésicos, outros sedativo-hipnóticos e etanol, que são metabolizados pelas mesmas enzimas, têm seu metabolismo reduzido (tolerância cruzada – interação medicamentosa)

• O efeito indutor vai além das CYP: induz o aumento da sintetase do ácido δ-aminolevulínico (AAL) e aldeído desidrogenase


Farmacocinética

• Amplamente substituídos pelos BZD para sedação -> fenobarbital e butabarbitalainda estão disponíveis para este fim

• Fenobarbital e butabarbital também são usados para antagonizar efeitos de estimulantes do SNC, como efedrina, dextroanfetamina e teofilina (abordagem melhor é ajustar a dose dos estimulantes)

• Fenobarbital ainda é usado para abstinência de hipnossedativos

• Tratamento emergencial das convulsões (tétano, eclâmpsia, estado epilético, hemorragia cerebral e envenenamento por convulsivantes) -> BZD são superiores para este fim (diazepam)

Usos terapêuticos

• Fenobarbital sódico -> frequentemente usado como anticonvulsivante – entretanto, mesmo após administração i.v.leva-se 15 min para atingir concentrações de pico no cérebro

• Agentes de ação ultracurta (tiopenal e metoexital) são frequentemente empregados como anestésicos intravenosos

• Supositório de metoexital pode ser empregado para indução de anestesia ou sedação para procedimentos de imagem em crianças

• Doses anestésicas de barbitúricos atenuam o edema cerebral resultante de cirurgias, traumatismo cefálico ou isquemia cerebral e podem diminuir o tamanho do infarto e aumentar a sobrevida

Usos terapêuticos

Usos terapêuticos

• Sonolência

• Depressão do SNC residual no dia seguinte

• Alterações sutis no humor

• Comprometimento de julgamento e atividades motoras finas

• 200 mg de secobarbital compromete o desempenho para dirigir veículos ou pilotar aviões por 10-22 horas.

• Efeitos residuais podem tomar a forma de vertigens, náuseas, vômitos ou diarréia

• Excitação paradoxal pode ocorrer (inquietação, excitação, aspecto de embriaguez)

• Depressão respiratória grave

• Injeção i.v. rápida pode causar colapso cardiovascular

• Hipotensão arterial e choque

Efeitos adversos

• Administração com outros depressores do SNC, principalmente etanol (mas também BZD)– grave depressão respiratória, sendo frequentemente letal

IMPORTANTE!!!

• Tolerância é rapidamente desenvolvida em usuários crônicos, sendo necessário cerca de 5-10 vezes a dose habitual para provocar sedação

• Tolerância farmacodinâmica (mais importante) e farmacocinética

• Com o passar de algumas semanas a tolerância farmacocinética alcança seu pico, ao passo que a tolerância farmacodinâmica continua a se desenvolver

• A tolerância aos efeitos sobre o humor, a sedação e a hipnose ocorre mais prontamente e é maior que a tolerância aos efeitos anticonvulsivantes e letais (por isso, à medida que se aumenta a tolerância, diminui-se o índice terapêutico)

• A tolerância farmacodinâmica confere tolerância a todos os outros depressores do SNZ (incluindo o álcool) – tolerância cruzada

• Outros depressores e etanol potenciam a ação depressora, diminuindo drasticamente a dose tóxica

Tolerância e Dependência

• Principais sintomas são devidos aos efeitos no SNC e no sistema cardiovascular

• Sedação que pode progredir para coma e colapso respiratório por depressão do centro respiratório, nos casos graves.

• Efeito paradoxal em alguns pacientes: agitação psicomotora por depressão dos centros inibitórios (período de agitação é seguido de sonolência e até coma profundo em casos graves)

• A depressão do SNC é generalizada -> letargia, gala arrastada, ataxia. Pode haver diminuição e até ausência de reflexos.

• Sequelas podem ocorrer nos casos de hipóxia e hipoglicemia prolongadas

• Hipotermia

• Colapso cardiovascular com hipotensão grave (depressão miocárdica direta e vasodilatação periférica) sugere ingestão de altas doses

• Arritmias cardíacas são raras

Intoxicação Aguda

• Ventilação lenta e superficial podendo evoluir para insuficiência respiratória

• Hipóxia e acidose respiratória grave pode ocorrer

• Risco de aspiração deve ser considerado sempre, pois pode gerar pneumonia de aspiração e síndrome da angústia respiratória do adulto (SARA), responsáveis por maior morbidade e mortalidade nas intoxicações por barbitúricos

• Diminuição do tônus muscular e do peristaltismo

• Oligúria e anúria quando há hipotensão grave

Intoxicação Aguda

• Principais sintomas são devidos aos efeitos no SNC e no sistema cardiovascular

• Sedação que pode progredir para coma e colapso respiratório por depressão do centro respiratório, nos casos graves.

• Efeito paradoxal em alguns pacientes: agitação psicomotora por depressão dos centros inibitórios (período de agitação é seguido de sonolência e até coma profundo em casos graves)

• A depressão do SNC é generalizada -> letargia, gala arrastada, ataxia. Pode haver diminuição e até ausência de reflexos.

• Sequelas podem ocorrer nos casos de hipóxia e hipoglicemia prolongadas

Intoxicação Aguda

• Não há antídoto

• Tratamento de suporte

• Manter as vias aéreas

• Administrar oxigênio

• Avaliar necessidade de intubaçãoendotraqueal e assistência ventilatória

• Hipotensão arterial deve ser tratada agressivamente (canulação da veia periférica com agulha calibrosa e reposição volêmica)


• Lavagem gástrica até 24 h após ingestão maciça, pois há retardo no esvaziamento gástrico

• Nunca induzir vômitos

• Usar carvão ativado (por até 72 h)

• Alcalinização da urina (aumenta a excreção em até 10 vezes) –barbitúricos mais hidrossolúveis (fenobarbital)

• Diurese forçada em pacientes com boa função renal e cardíaca

• Hemodiálise e hemoperfusão


Não mais usados como sedativo-hipnóticos

Para-aldeído : polímero do acetaldeído. Reações de abstinência (especialmente delirium tremens em pacientes hospitalizados) e outros estados psiquiátricos caracterizados por excitação.

Hidrato de cloral : rapidamente reduzido a tricloroetanol, em grande parte, pela álcool desidrogenase hepática;

Tricloroetanol: in vitro, exerce efeitos semelhantes aos dos barbitúricos sobre o canal do receptor GABAA

Etclorvinol: ações farmacológicas semelhantes às dos barbitúricos; propriedades anticonvulsivantes e relaxantes musculares;

Meprobamato: propriedades farmacológicas lembram a dos benzodiazepínicos.

Propofol

•Utilidade na sedação durante os cuidados intensivos em adultos;

•Procedimentos de endoscopia gastrintestinal;

•Recuperação transvaginal de oócitos;

•Mecanismos não muito esclarecidos: ação sobre GABAA (?), outros receptores, acoplados à proteína G (?)

Hipinóticos e Sedativos Rodrigo Borges de Oliveira (Msc.) · Mudanças na arquitetura do sono,...

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