Hormonas e seus receptores Hormonas e seus receptores como alvo de fármacoscomo alvo de fármacos

Química Farmacêutica

Introdução

HORMONAS são mensageiros químicos produzidos por glândulas endócrinas e que são depois transportados via corrente sanguínea para tecidos ou órgãos alvo distantes, onde se ligam a receptores específicos, produzindo uma resposta.

reguladora Função morfogénica integrativa

SISTEMA ENDÓCRINO é uma complexa rede de glândulas produtoras de hormonas que controla as funções básicas do organismo, tais como metabolismo, crescimento e desenvolvimento sexual. É crucial para a manutenção da homeostasia.

Introdução

Anatomia das principais glândulas produtores de hormonas

Introdução

Regulação da secreção hormonal:

Controlo pelo SNC

Hipófise anterior

Própria hormona

(feedback positivo ou negativo)

Controlo hormonal

Introdução

Receptores hormonais

Características do complexo hormona-receptor:

altamente específico

encontra-se em equilíbrio

é saturável

elevada afinidade

Introdução

Mecanismo de acção das hormonas

1- Hormonas não esteróides

Introdução

Mecanismo de acção das hormonas

2- Hormonas esteróides

Introdução

Distúrbios endócrinos

Causas:

● Excesso ou deficiência de hormonas

● Produção de hormonas anormais

● Resistência à acção hormonal

● Anormalidades no transporte ou no metabolismo hormonal

● Anormalidades endócrinas múltiplas

Técnicas analíticas:● Técnicas de bioensaio in vivo e in vitro

● Ensaios com receptor

● Técnicas de imunoensaio

1. Hormonas esteróides

Hormonas sexuais: estrogénios, progestinas e androgénios Adrenocorticóides: glucocorticóides e mineralocorticóides Colesterol

Precursor biossintético de esteróides nas

glândulas supra-renais, ovários, testículos e

placenta

Componente da membrana plasmática

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

A) Estrogénios● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários quando são

estimulados pela FSH.

● Responsáveis pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários e pela regulação do ciclo reprodutivo feminino (ovulação).

● São compostos facilmente isolados na urina de grávidas

● Estrogénios naturais: estrona, estradiol e estriol

● Estrogénios semi-sintéticos têm uma eficácia oral aumentada e são usados normalmente em contraceptivos orais.

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

pílulas contraceptivas

para substituir ou aumentar hormonas cuja produção natural é insuficiente

tratamento de cancro da próstata androgénio-dependente e cancros da mama não operáveis em homens e em mulheres pós-menopausa.

A) Estrogénios

Usos terapêuticos:

Fármacos de fertilidade (Clomiphen)e

Agentes antitumurais (Tamoxifen)

Antiestrogénios(antagonistas de estrogénios)

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

B) Progestinas● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários

● São essenciais para manter a gravidez, preparam o útero para receber o ovo fertilizado.

● Progesterona é a única progestina natural. É produzida pelo corpo lúteo e em caso de gravidez passa a ser produzida pela placenta. Através de um efeito de feedback no hipotálamo, previne a ovulação e pára a contracção uterina evitando assim o desalojamento do ovo ou embrião.

● Derivados progesterona semi-sintéticos (ex.: levonorgestrel, desogestrel,…) são usados normalmente em contraceptivos orais.

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

Contraceptivos orais:

1- Inibidores de ovulação

Ingestão de estrogénios exógenos

Ingestão progestina

Hipófise

inibição

Ovário

Inibição da ovulação

As pílulas contraceptivas combinadas são as mais convenientes e a mais eficazes. Têm também outras vantagens: Redução da incidência de cancro do endométrio e da mama

Menor perda de sangue menstrual e regularização dos ciclos

Diminuição da severidade do SPM e melhoramento do acne e hirsutismo

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

Contraceptivos orais:

2- Mini-pílulas: administração de uma pequena dose de progestina na forma de acetato de medroxiprogesterona. Não há inibição da ovulação apenas interfere com endométrio e muco cervical.

3- Pílula do dia seguinte: administração de uma dose elevada de um estrogénio e de uma progestina, preferencialmente 12-24h após a relação sexual. Induz sangramento menstrual prevenindo assim a implantação do ovo fertilizado.

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

C) Androgénios● Hormonas esteróides masculinas

● Controlam o desenvolvimento das características masculinas: produção esperma e crescimento dos órgãos sexuais, próstata e vesículas seminais.

● Controlam também efeitos metabólicos durante o crescimento na adolescência e estimulam a síntese de proteínas (provocam “retenção de nitrogénio”)

● Testosterona é segregada pelos testículos; uma pequena quantidade também pode ser produzida pelas glândulas supra-renais.

Hormonas esteróides

Hormonas sexuais

C) Androgénios

● O uso de esteróides anabólicos (ex.:nandrolona) por atletas é uma prática perigosa e proibida. O seu uso provoca aumento da massa muscular e uma recuperação mais rápida após lesão.

Feminização nos fetos masculinos

Diminuição da libido

Antiandrogénios

(antagonistas de estrogénios)

Inibem a retenção de DTH na próstata

Tratamento de cancro da próstata

Em mulheres, para ↓ características masculinas

Hormonas esteróides

Adrenocorticóides

A) Glucocorticóides ● Actuam no metabolismo de glícidos, lípidos e de proteínas

● Principal alvo: fígado

● Hormonas naturais: cortisol e corticosterona

● Actividade anti-inflamatória nível celular e molecular

B) Mineralocorticóides ● Regulam o balanço de electrólitos através da retenção de Na+

● Antagonistas da aldosterona são úteis como agentes diuréticos

2. Hormonas peptídicas

O hipotálamo produz hormonas peptídicas que actuam na hipófise anterior ou que são armazenadas na parte posterior desta. Por sua vez a hipófise produz hormonas peptídicas que actuam em vários órgãos estimulando a produção de outras hormonas.

Hormonas peptídicas

Hormonas hipotálamo-hipófise

Somatocrinina (GHRH)

Somatostatina (GH-RIH)Hormona de crescimento (GH)

● Acromegalia

● Nanismo

● Acção pancreática, suprimindo a produção de insulina e glucagon

Hormonas peptídicas

Hormonas da tiróide e das

glândulas paratiróidais

● Iodotironinas: Tiroxina (95%) e triiodotironina (5%)

● Calcitonina: reduz os níveis de Ca2+ no sangue por aumento da excreção de Ca2+ e de PO4

2- na urina, assim como por inibição da absorção destes iões no intestino.

● Hormona paratiróidal (paratirina): efeito oposto ao da calcitonina

Hipoparatiroidismo conduz ao aumento de excitação nervosa. Os baixos níveis de Ca2+ no sangue provocam impulsos nervosos espontâneos e contínuos que estimulam a contracção muscular.

Hormonas peptídicas

Hormonas do pâncreas

Insulina ● Facilita o transporte de glucose para as células

● ↑ actividade intracelular da glucacinase

● ↑ da incorporação de aminoácidos em proteínas

● Estimulação da tradução do DNA

● ↑ da síntese lipídica

● Estimulação do transporte de Na+, K+, Pi para as células

Glucagon ● Desponta a glicogenólise aumentando assim os níveis de glucose no sangue

● Activa a fosforilação de proteínas nos organelos celulares

Diabetes mellitus

Hormonas peptídicas

Hormonas do coração (factores natriuréticos)

Péptido natriurético atrial (ANP)

● Actua no tecido vascular, renal e supra-renal

● Função principal é a regulação do volume e pressão do sangue

Conclusões

As hormonas são óptimos pontos de partida para o design de fármacos e para a descoberta de novos químicos com potencialidades terapêuticas.

Uma vez que as hormonas são mensageiros moleculares que têm a capacidade de influenciar vários processo metabólicos e químicos no organismo, o design de agonistas ou antagonistas para um determinado receptor hormonal concede a capacidade de seleccionar modificações da função hormonal. Por outro lado, como são moléculas pequenas, podem ser rapidamente produzidos análogos e explorados como possíveis fármacos.

Hormonas esteróides continuam a ser estudados no seu papel terapêutico no tratamento de cancro.

Hormonas peptídicas é também uma área de estudo em continuação.

FIM

Obrigada pela atenção!