HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA...

HOSPITAL GERAL DE FORTALEZA

ESCOLA DE SAÚDE PÚBLICA DO ESTADO DO CEARÁ

RESIDÊNCIA DE ANESTESIOLOGIA

ALINE MENEZES SAMPAIO

GERMANA MEDEIROS MENDES DAMASCENO

EFICÁCIA E SEGURANÇA DE ANTIFIBRINOLÍTICOS EM CIRURGIA

ONCOLÓGICA: REVISÃO SISTEMÁTICA E META-ANÁLISE

FORTALEZA

2019





Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica do Hospital Geral de Fortaleza e Escola de Saúde Pública do Ceará, como requisito parcial para obtenção de título de Médica Residente em Reumatologia. Orientador: Prof. Dr. José Carlos Rodrigues Nascimento.

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FORTALEZA

2019





Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica do Hospital Geral de Fortaleza e Escola de Saúde Pública do Ceará, como requisito parcial para obtenção de título de Médica Residente em Reumatologia.

Aprovado em: ___/___/____

BANCA EXAMINADORA

______________________________________________ Prof. Dr. José Carlos Rodrigues Nascimento (Orientador)

Corresponsável CET - Hospital Geral de Fortaleza

__________________________________________

Dr. Germano Pinheiro Medeiros Corresponsável CET - Hospital Geral de Fortaleza

___________________________________________ Prof. Dr. Rogean Rodrigues Nunes

Corresponsável CET - Hospital Geral de Fortaleza

À Deus.

AGRADECIMENTOS Ao Dr. José Carlos Rodrigues Nascimento por seus ensinamentos, orientação e paciência durante toda a residência. Pelo exemplo de competência e dedicação à produção científica e ao serviço de anestesiologia.

Ao Dr. Germano Pinheiro Medeiros pela dedicação às sessões clínicas, cursos, por empenhar-se pelo crescimento e qualidade da nossa residência. À Dra. Aglaís Gonçalves da Silva Leite pelo profissionalismo e responsabilidade em coordenar o serviço de Anestesiologia do Hospital Geral de Fortaleza. Sua dedicação no aprimoramento da residência médica e do nosso aprendizado. Ao Prof. Dr. Rogean Rodrigues Nunes por toda a dedicação, receptividade e incentivo à produção cientifica e à anestesiologia. Ao Dr. Francisco Diego Silva de Paiva pelos ensinamentos de excelência, empenho e dedicação em todos os momentos que precisamos.

À Dra. Cristiane GurgelLopes pela disponibilidade, paciência e sabedoria com que transmite seus conhecimentos.

À Dra. Sara Lúcia Ferreira Cavalcante pelo empenho, carinho e respeito com cada residente.

A todos os preceptores em anestesiologia dos seis hospitais de ensino (Hospital Geral de Fortaleza, Hospital Geral Waldemar de Alcântara, Hospital Geral César Cals, Hospital Infantil Albert Sabin, Hospital de Messejana e Hospital da Mulher) que contribuíram para nossa formação.

A todos os colegas de trabalho das maisdiversas áreas, que participaram e contribuíram com nosso aprendizado no centro cirúrgico.

A todos os pacientes que confiaram suas vidas aos nossos cuidados.

E, finalmente, aos meus pais, pelo amor, compreensão e apoio incondicionais em todos os momentos de minha vida.

Aos nossos esposos Antônio Victor Sales Vasconcelos de Carvalho e João Victor Damasceno, pelo amor, carinho, companheirismo e paciência diários.

RESUMO

Introdução e objetivos: A administração de antifibrinolíticos tem monstrado ser

eficaz na redução da perda sanguínea e na necessidade de transfusões em

cirurgias como ortopédicas, cardíacas, urológicas, transplantes hepáticos, dentre

outros. No entanto, a eficácia e segurança em cirurgias oncológicas permanecem

incertas. O objetivo foi revisar a literatura existente com interesse na eficácia e

segurança do tratamento com antifibrinolíticos em pacientes submetidos a cirurgias

oncológicas. Métodos: Realizou-se pesquisa bibliográfica eletrônica no PubMed,

OVID, MEDLINE, EMBASE, EBSCO e na Biblioteca Cochrane para identificar

estudos clínicos randomizados realizados em qualquer tipo de cirurgia oncológica.

Os dados analisados foram: perda sanguínea, necessidade de transfusão e

incidência de tromboembolismo arteriovenoso. Resultados: Cinco ensaios clínicos

randomizados (ECRs) avaliando 838 pacientes preencheram os critérios de

inclusão. Na análise da incidência de eventos tromboembólicos nos cinco ECRs, não

houve diferença estatisticamente significante entre a administração do ácido

tranexâmico quando comparado com o placebo (RR = 0.36. IC 95%: 0.11; 1.19,

p=0.09; I2 = 0%). Quando analisado em relação à perda sanguínea total estimada e

à necessidade de transfusão sanguínea, o uso de ácido tranexâmico foi associado

com redução significativa em relação ao placebo (DM: -135.79, IC 95%: -179.50, -

92.08, p

ABSTRACT Introduction and objectives: The administration of antifibrinolytics has been shown

to be effective in reducing blood loss and the need for transfusions in surgeries such

as orthopedic, cardiac, urologic, liver transplantation, among other procedures.

However, its efficacy and safety in oncologic surgeries remain uncertain. The

objective was to review the existing literature with an interest in the efficacy and

safety of the treatment with antifibrinolytics in patients who underwent oncologic

surgeries. Methods: An electronic bibliographic research was conducted in PubMed,

OVID, MEDLINE, EMBASE, EBSCO and in the Cochrane Library data basis in order

to identify randomized clinical trials performed in any type of oncologic surgery. The

data evaluated were blood loss, need for transfusion and incidence of arteriovenous

thromboembolism. Results: Five randomized controlled trials (RCTs) evaluating 838

patients met the inclusion requirements. In the analysis of the incidence of

thromboembolic events in the five RCTs, there was no statistically significant

difference between the administration of tranexamic acid when compared with the

placebo (OR = 0.36. IC 95%: 0.11; 1.19, p=0.09; I2 = 0%). However, when total

estimated blood loss and need for blood transfusion are analyzed, the use of

tranexamic acid was associated with a significant reduction over placebo (MD: -

135.79, 95% CI: -179.50, -92.08, p

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

Figura 1 - Fluxograma do processo de busca, triagem e exclusão de estudos.........15

Figura 2 - Gráfico de risco de viés: Análise dos julgamentos dos autores sobre cada

item de risco de viés apresentado em percentagem nos estudos incluídos..............17

Figura 3 - Resumo da análise dos julgamentos dos autores sobre cada risco de viés

para cada estudo incluído..........................................................................................18

Figura 4 - Análise da comparação de ácido tranexâmico versus placebo nas

complicações tromboembólicas.................................................................................19

Figura 5 - Análise da comparação do ácido tranexâmico versus placebo na perda

sanguínea total estimada...........................................................................................19

Figura 6 - Análise da comparação de ácido tranexâmico versus placebo na

necessidade de transfusão de sangue.......................................................................20

Tabela 1 - Características dos estudos incluídos.......................................................16

Apêndice 1 - Características dos estudos incluídos e do estudo excluído................30

SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO.......................................................................................................11

2. METODOLOGIA....................................................................................................13

2.1. Critérios de eligibilidade......................................................................................13

2.2. Tipos de medidas de resultado...........................................................................14

2.2.1. Resultados primários........................................................................................14

2.2.2. Resultados secundários...................................................................................14

2.3. Estratégia de Busca............................................................................................14

2.4. Coleta e análise de dados...................................................................................14

2.4.1. Seleção de estudos..........................................................................................14

2.4.2. Extração e gerenciamento de dados ...............................................................15

2.5. Análise Estatística...............................................................................................15

3. RESULTADOS.......................................................................................................17

3.1. Estudos incluídos................................................................................................17

3.2. Avaliação de Qualidade.......................................................................................19

3.3. Efeitos de intervenção.........................................................................................20

3.3.1. Eventos tromboembólicos................................................................................20

3.3.2. Perda sanguínea total estimada.......................................................................21

3.3.3. Necessidade de transfusão de sangue............................................................21

4. DISCUSSÃO..........................................................................................................23

5. CONCLUSÃO.........................................................................................................26

6. REFERÊNCIAS......................................................................................................27

7. APÊNDICES...........................................................................................................32

1. INTRODUÇÃO

Em pacientes com câncer, é frequente a presença de anemia secundária a

sangramento, à própria malignidade ou decorrente da quimioterapia, que pode

aumentar a necessidade de transfusão de produtos sanguíneos durante a cirurgia,

principalmente por alteração da coagulação e do sitema fibrinolítico. No entanto,

para corrigir a perda sanguínea e o choque hemorrágico, esses pacientes são

rotineiramentes submetidos à transfusão de produtos sanguíneos, que, como já bem

documentado na literatura, não são isentos de complicações como o aumento da

taxa de transmissão de doenças infecciosas, aumento de resposta imune com risco

de vida potencialmente agudo, aumento de lesões pulmonares agudas e de

infecções pós-operatórias (ALTER et al., 2008; AMER et al., 2017). Além disso,

alguns estudos relataram uma associação independente entre transfusão sanguínea

e maior risco de recidiva de câncer (DE OLIVEIRA et al., 2012; SCHIERGENS et al.,

2015).

Autores têm levantado que as células cancerígenas atuam aumentando a

atividade fibrinolítica com a expressão na sua superfície celular do ativador tecidual

de plasminogênio, ativador de plasminogênio do tipo uroquinase e inibidor do

ativador de plasminogênio tipo 1 (KULKARNI et al., 2016).Nesse aspecto, como o

sangramento durante cirurgias oncológicas pode ser elevado, os antifibrinolíticos,

especiamente o ácido tranexâmico (ATX), administrados no perioperatório têm se

mostrado eficaz na redução da perda sanguínea e da necessidade de transfusão

sanguínea alogênica em cirurgias cardíacas, urológicas,ortopédicas e transplantes

hepáticos (ALSHRYDA et al., 2011; ANDREASEN et al., 2013; BADENOCH et al.,

2017; CRESCENTI et al., 2011; KIM et al., 2015; RANNIKKO et al., 2004; ZAID et

al., 2016).Em umarevisão sistemática com mais de 10.000 pacientes submetidos a

diferentes tipos de cirurgias, sugeriu-se que a administração de ATX foi capaz de

reduzir a necessidade de transfusão sanguínea em 38% (KER et al., 2012).

Os únicos antifibrinolíticos de uso comum são o ATX e o ácido épsilon-

aminocapróico (AEAC). A aprotinina já foi usada como agente poupador de sangue

em cirurgias, mas devido evidências de risco aumentado de complicações

cardiovasculares e mortalidade, atualmente o seu uso é bastante restrito (HENRY et

al., 2011). O ATX é um derivado sintético do aminoácido lisina que exerce seus

efeitos antifibrinolíticos através do bloqueio reversível do sítio de ligação à lisina na

molécula de plasminogênio, é de 6 a 10 vezes mais potente que AEAC e tem uma

meia-vida mais longa. O AEAC combina-se ao plasminogênio e a plasmina livre,

impedindo que as enzimas fibrinolíticas liguem-se aos resíduos de lisinas existentes

na molécula do fibrinogênio. Alguns estudos têm mostrado que o AEAC também

inibe a ativação de plasminogênio pró-uroquinase induzida pela plasmina e previne a

degradação dos receptoresglicoproteína Ib, preservando assim a função das

plaquetas (MANNUCCI et al., 2007).

Há documentação em alguns estudos que pacientes com câncer maligno têm

maior predisposição para desenvolver trombose, decorrente dos fatores de risco

como a produção de pró-coagulante de células cancerígenas, fator tecidual, terapias

antiangiogênicas, aumento da contagem de plaquetas pré-quimioterapia, agentes

estimulantes da eritropoiese, aumento do D-dímero, estágio avançado da doença e

localização tumoral (pâncreas, estômago, bexiga, ginecológica, bexiga, cérebro,

hematológicos e pulmão) (BLOM et al., 2005; MODRAU et al., 2001; PRANDONI et

al., 2005; SUD et al., 2009). Apesar dos pacientes cirúrgicos e oncológicos

apresentarem elevado risco de complicações tromboembólicas no perioperatório,

com uma incidência de 5-10% (SUN et al., 2015; WANG et al., 2014), o risco de

trombose não se mostrou um problema clínico significativo nessa população (LEVY

et al., 2018; MOLENNAR et al., 2007).

Apesar de vários estudos demonstrarem a eficacia da administração de

antifibrinolíticos no perioperatório de diversas cirurgias, há poucos estudos que

avaliam a sua utilização especificamente em cirurgia oncológica. E ainda não há

revisão sistemática avaliando o uso de antifibrinolíticos e o risco associado de

trombose em cirurgias oncológicas. Assim, nós abordamos nessa revisão

sistemática a segurança e o benefício do uso desses fármacos nessa população.

2. METODOLOGIA

Realizou-se esta pesquisa sistemática e estudo de meta-análise de acordo

com os métodos da Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions

(CHANDLER et al., 2017).

2.1. Critérios de eligibilidade:

1. Estudos clínicos randomizados em maiores de 18 anos que avaliaram uso

de agente antifibrinolítico (ATX ou AEAC) em cirurgias oncológicas, tendo

como critério principal a análise de eventos tromboembólicos. Cirurgia

oncológica é definida como procedimento cirúrgico em paciente com

neoplasia em qualquer órgão que tenha como tratamento a cirurgia, seja com

fins curativos ou não. Apenas foram estudados ensaios com grupo controle,

não tratados ou tratados com um placebo.

2. Estudos que incluíram outro método além da administração de

antifibrinolítico endovenosa foram elegíveis para seleção se esse outro

método fosse usado nos grupos ativo e controle.

3. Estudos que avaliaram a eficácia e/ou a segurança do antifibrinolítico

usando os seguintes parâmetros:

a. Proporção de pacientes que receberam pelo menos uma unidade de

transfusão de eritrócitos de acordo com um protocolo de transfusão;

b. Número de unidades de sangue transfundidas por paciente de acordo com

um protocolo de transfusão;

c. Volume total de perda de sangue em mililitros (perioperatório e pós-

operatório);

d. Tromboembolismo venoso documentado por um teste objetivo

(ultrassonografia, teste de absorção de fibrinogênio ou venografia de

trombose venosa profunda, escaneamento pulmonar ventilação-perfusão,

angiografia pulmonar, ou tomografia computadorizada em espiral para

embolia pulmonar), ou trombose arterial (infarto do miocárdio, acidente

vascular cerebral ou isquemia de membros).

2.2. Tipos de medidas de resultado

2.2.1. RESULTADOS PRIMÁRIOS

• Incidência de eventos tromboembólicos arteriais (por exemplo, trombose arterial,

infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral)

• Incidência de eventos tromboembólicos venosos (por exemplo, trombose venosa,

embolia pulmonar)

2.2.2. RESULTADOS SECUNDÁRIOS

• Perda de sangue estimada

• Unidades de componentes sanguíneos transfundidos

2.3. Estratégia de Busca:

Pesquisou-se nas plataformas eletrônicas PubMed, OVID, MEDLINE,

EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trial (CENTRAL).

Foram utilizadas as palavras-chave: “neoplasia” (“neoplasm”) ou “cirurgia

oncológica” (“surgical oncology”) e “agentes antifibrinolíticos” (“antifibrinolytic

agents”) ou “ácido tranexâmico” (“tranexamic acid”) ou “ácido-aminocapróico”

(“aminocaproic acid”), e“ensaio clínico” (“clinical trial”). Iniciou-se desde a primeira

data recuperável de cada banco de dados até 30 de março de 2018. Buscaram-se

artigos em todas as línguas.

2.4. Coleta e análise de dados

2.4.1. SELEÇÃO DE ESTUDOS

Antes de examinar os ensaios identificados para possível inclusão, um

formulário de coleta de dados foi desenvolvido. Foram baixados todos os títulos e

resumos recuperados por pesquisa eletrônica para um banco de dados de

gerenciamento (EndNote) e estudos duplicados foram removidos. Trêsrevisores

(A.M.S., G.G. e J.C.R.N.) examinaram as referências restantes independentemente

e avaliaram a elegibilidade das publicações selecionadas. Pesquisas que claramente

não atendiam os critérios de elegibilidade foram excluídas. O risco de viés foi

avaliado de acordo com a Oxford Centre for Evidence-Based Medicine. Obtiveram-

se cópias de texto completo de potencialmente relevantes. Foram analisados

ensaios clínicos, meta-análises, relatos de casos, coorte e revisões. Destes, foram

selecionados os ensaios clínicos que tivessem nível de evidência satisfatório.

Qualquer desacordo foi resolvido através da discussão ou, se necessário, um quarto

revisor foi consultado.

Registramos o processo de seleção com detalhes suficientes para realizar

diagrama de fluxo e "Características dos estudos excluídos”.

2.4.2. EXTRAÇÃO E GERENCIAMENTO DE DADOS

Dois revisores (A.M.S. e J.C.R.N.) analisaram de forma independente as

características, e dados de resultados dos estudos incluídos em um formulário de

coleta de dados pré-pilotado, assim como os detalhes do método experimental,

características dos participantes e intervenções.Os desentendimentos foram

resolvidos por consenso ou envolvendo uma terceira pessoa. Os dados

foramtransferidos para o programa Review Manager, versão 5.3 (RevMan 5;

Cochrane Collaboration, Oxford, Reino Unido). Os revisores analisaram novamente

se os dados foram inseridos corretamente comparando os dados apresentados na

revisão sistemática com os relatórios do estudo. Um terceiro revisor (G.G.) verificou

no estudo as características de precisão com o relatório teste.

Os autores dos ensaios selecionados nãoforam contatados para confirmar a

precisão dos dados extraídos e/ou fornecer informações ou esclarecimentos

faltantes. Quando mais de um grupo de tratamento ativo foram comparados com um

grupo de controle único (por exemplo, estudos de dose variável), os grupos

experimentais foram combinados e depois comparados coletivamente com o grupo

controle.

2.5. Análise Estatística

A análise dos dados coletados foi feita com o programa RevMan 5. Todas as

análises foram feitas com base na intenção de tratamento dos pacientes, ou seja,

adotamos um método pelo qual todos os pacientes designados para um grupo de

tratamento foram incluídos na análise estatística de acordo com a randomização,

independentemente de terem recebido tratamento ou de terem sido excluídos da

análise pelos investigadores.Neste estudo, a hipótese nula foi afastada quando o

valor-p era menor que 0,05.

Para as variáveis categóricas, as estimativas de risco relativo e

respectivosintervalo de confiança(IC95%) foram calculados usando o software

RevMan 5, de acordo com o método de Peto. Os resultados dicotômicos (proporção

de taxas de transfusão e eventos tromboembólicos) foram calculados como a razão

de risco relativo (RR) erazões de chances (OR)respectivamente. Os dados de

resultado contínuo (perda total de sangue) foram expressos como a diferença de

média (DM). As diferenças de grupo também foram testadas usando testesnão

pareados de Mann-Whitney, conforme apropriado.

Os resultados para heterogeneidade (I2)foram testados econsiderados

significativos quando I2>50% para um valor de p

3. RESULTADOS

3.1. Estudos incluídos

No levantamento bibliográfico inicialforam identificadas 230 publicações.Após

a triagem de títulos, resumos e avaliações detalhadas, foram selecionados cinco

ensaios clínicos randomizados (ECRs) para inclusão na síntese quantitativa,

conforme detalhados no algoritmo de rastreamento na figura 1 e características dos

estudos incluídos e excluídos no apêndice 1.Os 5estudos incluídos foram publicados

entre 2006 e 2016 e foram relatados em inglês como descrito na tabela 1.

Figura 1. Fluxograma do processo de busca, triagem e exclusão de estudos.

7GRÁFICOS

Registros identificados através de plataformas de busca

(N = 230)

Registros adicionais identificados através de outras fontes

(N = 0)

Registros removidos após duplicações (N = 50)

Registros avaliados (N = 180)

Registros excluídos (N = 120)

Artigos completos analisados para elegibilidade

(N = 60)

Artigos completes excluídos, com razões

(N = 54)

Estudos incluídos na síntese qualitativa

(N = 6)

Estudos incluídos na síntese quantitativa (Meta-Análise)

(N = 5)

Tabela 1: Características dos Estudos Incluídos

3.1. Avaliação de Qualidade:

Cinco artigos comparando diretamente no intraoperatório e pós-operatório,

eventos tromboembólicos, perda sanguínea e necessidade de transfusão de sangue

com e sem administração de ATX ou AEAC em pacientes submetidos a cirurgias

oncológicas foram incluídos nesta meta-análise. Não se encontrou artigos com uso

de aprotinina. O tamanho da amostra desses estudos variou de 100 a 219. O ATX

esteve em todos os estudos, porém o AEAC apenas em um. Os cinco relataram

tanto uma geração de sequência adequada quanto uma ocultação de alocação. A

quantidade de risco foi avaliada com relação a vários fatores, incluindo geração de

sequência aleatória, ocultação de alocação, cegamento, relatórios seletivos e outros

possíveis vieses. Os resultados para o viés de publicação foram avaliados e

mostrados nas figuras 2 e 3.O estudo de Amar et al. foi excluído por não terem

investigado complicações tromboembólicas entre os grupos, conforme

características dos estudos excluídos.

Figuras 2.Gráfico de Risco de Viés: Análise dos julgamentos dos autores sobre cada item de risco de viés apresentado em percentagem nos estudos incluídos.

Figura 3. Gráfico de Risco de Viés: Análise dos julgamentos dos autores sobre cada risco de viés para cada estudo incluído.

3.1. Efeitos de intervenção

3.1.1. EVENTOS TROMBOEMBÓLICOS

A incidência de eventos tromboembólicos foi analisada nos cinco ECRs, com

838 pacientes. A meta-análise demonstrou que não houve diferença estatística entre

a administração do ácido tranexâmico quando comparado com o placebo (RR= -

0,36. IC 95%: 0.11; 1.19.p=0,09), com heterogeneidade estatística de (I2 = 0%). Veja

figura 4.

Figura 4. Análise da comparação de ácido tranexâmico versus placebo nas complicações tromboembólicas.

3.2.1. PERDA SANGUÍNEA TOTAL ESTIMADA

Os dados de perda sanguínea total estimada foram relatados nos cinco

ECRs, avaliando 838 pacientes. O uso de ácido tranexâmico foi associado à

redução significativa da perda total de sangue no perioperatório quando comparado

ao placebo (DM: -148,29. IC 95%: -190,52; -106,05.p=0,0198). A heterogeneidade

foi estatisticamente significativa (I2=65.8%). Veja figura 5.

Figura 5.Análise dacomparação do ácido tranexâmico versus placebo na perda sanguínea total

estimada.

3.2.2.NECESSIDADE DE TRANSFUSÃO DE SANGUE

Os dados das taxas de transfusão foram fornecidos em quatro ECRs,

avaliando 733 pacientes. O ácido tranexâmico foi associado com redução

significativa do risco de transfusão sanguínea quando comparado ao placebo (DM =

-135.79.IC 95%: -179.5; -92.08. p

de degradação da fibrina e redução de antitrombina III. Estas alterações na

coagulação parecem ser mais pronunciadas em pessoas com um estágio avançado

de doença (GADDUCCI et al., 1994; KOH et al., 2006).

Documentar a segurança do antifibrinolítico é fundamental, pois ele bloqueia

a quebra da fibrina impedindo a ligação do complexo activador do tecido

plasminogênio-plasmina, facilitando assim a formação do coágulo (SITALAKSHMI et

al., 2008). Este mecanismo levantou preocupações sobre o potencial para aumentar

os eventos tromboembólicos em uma população que apresenta características pró-

coagulantes.

Esta meta-análise não encontrou significância estatística na incidência de

eventos tromboembólicos (RR = -0,36. IC 95%: 0.11; 1.19), quando o ATX foi

comparado com o placebo nos 5 ECRs. Suportando a nossa análise, Zaid et al.

(2016) não evidenciaram aumento do risco de complicações tromboembólicos em

uma coorte com 200 pacientes submetidos à prostatectomia radical usando ATX

com seguimento dos pacientes por 6 meses. Gupta et al. (2012), também não

identificaram aumento do risco de complicações tromboembólicas considerando

pacientes submetidos à mastectomia radical modificada ou histerectomia total

abdominal.Esses resultados são importantes para documentar, já que os pacientes

cirúrgicos e oncológicos apresentam elevado risco de tromboembolismo no

perioperatório (CELEBI et al., 2006).

Nosso estudo também avaliou que o ATX foi capaz de reduzir

significativamente, em relação ao placebo, a perda sanguínea (DM: -135.79, IC 95%:

-179.50, -92.08, p

Amar et al. (2003), em um ensaio clínico randomizado, não evidenciaram

redução significativa na perda sanguínea durante cirurgias ortopédicas em pacientes

com câncer, com a administração de AEAC e aprotinina.

As limitações deste estudo são intrínsecas a toda meta-análise semelhante. Por

isso, foram selecionados ensaios clínicos randomizados para aumentar a qualidade

desta análise, o que levou a uma pequena amostra de estudos disponíveis e,

portanto, pequeno número de pacientes. Além disso, houve uma quantidade

significativa de heterogeneidade entre vários dos resultados. Isto ocorre

principalmente devido à quantidade limitada de literatura disponível para analisar.

Variações na população estudada, tipo de cirurgia realizada, metodologia e

diferentes doses entre os diferentes estudos podem explicar a heterogeneidade.

Ademais, a análise do sangramento e dos eventos tromboembólicos também se

mostrou variável nas pesquisas, podendo interferir no resultado. O evento

tromboembólico era desfecho secundário na maioria dos estudos. Dessa forma, o

número de pacientes calculado para as amostras não é o necessário para avaliar de

forma correta o desfecho secundário citado. Além disso, o tromboembolismo só era

investigado se houvesse evidência clínica, podendo subestimar a frequência dessa

complicação. Assim, os dados precisam ser avaliados com cautela, pois esses

parâmetros geralmente requerem estudos maiores. Mais ensaios clínicos

randomizados são necessários para confirmar ainda mais os resultados desta meta-

análise.

5. CONCLUSÃO

Esta meta-análise não encontrou evidências de que a administração de

antifibrinolíticos em pacientes submetidos à cirurgia oncológica aumenta o risco de

complicações tromboembólicas, mas sugere que ela é eficaz em reduzir a perda

total sanguínea no perioperatório e a necessidade de transfusão sanguínea.

REFERÊNCIAS

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APÊNDICES

Apêndice 1. Características dos Estudos Incluídos e do Estudo Excluído Características dos Estudos Incluídos 1-Lundin 2014

Métodos Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado, conduzido em 2 hospitais universitários e 2 hospitais centrais na região sudeste da Suécia. O estudo foi de março de 2008 a maio de 2012.

Participantes 100 mulheres com neoplasia ovariana presumido avançado agendado para cirurgia citorredutora e obedecendo aos critérios de inclusão / exclusão; 50 foram alocados aleatoriamente para receber ácido tranexâmico e 50 para receber placebo. A idade mediana dos participantes no ácido tranexâmico e nos grupos placebo foi de 63 anos e 64,5 anos, respectivamente. Aproximadamente 20,5% e 7,5% dos participantes designados para grupos de ácido tranexâmico e placebo, respectivamente, apresentavam câncer de ovário no estágio IV. Aproximadamente 22% e 12% dos participantes nos grupos de ácido tranexâmico e placebo, respectivamente, foram submetidos à linfadenectomia retroperitoneal.

Critérios de inclusão: mulheres com idade maior ou igual a 18 anos com ASA≤3. Critérios de exclusão: alergia ao ácido tranexâmico; recebeu anticoagulantes no último mês; com resultados laboratoriais anteriores ou atuais sugerindo distúrbios hemorrágicos, coagulopatia ou eventos tromboembólicos; história de infarto do miocárdio no último ano; apresentar angina instável ou doença coronariana grave; função renal reduzida; transtorno psiquiátrico ou mental grave.

Intervenções Intervenção: os participantes receberam uma dose única de ácido tranexâmico (15 mg / kg de peso corporal, 100 mg / mL de ácido tranexâmico) imediatamente antes do início da cirurgia. Braço de controle: os participantes receberam o mesmo volume de solução salina normal (0,9% NaCl) preparado em embalagem idêntica e dado da mesma forma

Desfechos Desfechos primários: quantidade de perda sanguínea e taxa de transfusão de hemácias. Desfechos secundários: readmissão, reoperação e eventos tromboembólicos. Dados referentes à quantidade de perda sanguínea e à taxa de transfusão de hemácias foram coletados após a operação. Na visita pós-operatória de 5 semanas, os participantes foram entrevistados sobre complicações pós-operatórias e foram submetidos a ultra-som duplex de extremidade inferior para avaliar a trombose venosa, independentemente dos sintomas.

Notas O estudo incluído não tinha critérios bem definidos ou protocolo para transfusão de componentes sanguíneos. Os autores do estudo incluído afirmaram amplamente que “o sangramento perioperatório era controlado de acordo com a prática clínica e transfusão sanguínea geralmente era dada quando o nível de hemoglobina medido durante a cirurgia ou pós-operatório era inferior a 9g/dL e “transfusão sanguínea pós-operatória foi dada de acordo com o bem-estar clínico e o nível de hemoglobina do paciente”. Além disso, os participantes foram opcionalmente encaminhados para ultrassonografia com doppler de membros inferiores para procurar trombose venosa, independentemente dos sintomas no momento da consulta de seguimento de 5 semanas. Desequilíbrio de alocação de participantes foi observado. Em relação aos participantes do grupo placebo, uma proporção maior de participantes recebendo ácido tranexâmico foi diagnosticada com câncer de ovário em estágio IV (20,5% versus 7,5%), foi submetida a cirurgia extensa (82% versus 70%) e com sobrepeso ou obesidade (62% versus 38%). Autores não contatados.

Risco de Viés

Viés Julgamento dos Autores

Suporte para Julgamento

Geração de Seqüência

Baixo Risco A randomização foi estratificada de acordo com cada centro individual entre

Aleatória (Viés de Seleção)

os quatro centros participantes do estudo. Cada atribuição individual das sequências geradas por computador foi numerada sequencialmente.

Cobertura de Alocação (Viés de Seleção

Baixo Risco Adequada

Ofuscamento de Participantes e Pessoal (Viés de Desempenho) Todos os Resultados

Baixo Risco Funcionários do hospital e participantes foram cegados para o tratamento atribuído. A farmácia do hospital local preparou os medicamentos do estudo contendo ácido tranexâmico ou soro fisiológico (NaCl 0,9%) como placebo com a mesma aparência e embalagem.

Cegamento da Avaliação de Resultados (Viés de Detecção) Todos os Resultados

Baixo Risco Pacientes e funcionários foram cegados

Dados de resultados incompletos (viés de atrito)

Alto Risco Pacientes e funcionários foram cegados. Apenas 56 participantes (56%) em ambos os braços foram submetidos a exame ultrassonográfico com doppler de membros inferiores para avaliar trombose venosa (52% no grupo com ácido tranexâmico e 60% no grupo placebo)

Relatórios Seletivos (Viés de Relatório)

Risco Incerto Não houve acesso ao protocolo do estudo

Outros vieses Alto Risco Houve discrepância nas características clínicas pré-operatórias entre os dois grupos, incluindo o índice de massa corporal dos participantes, a distribuição do estágio da doença e os tipos de procedimentos cirúrgicos realizados. Além disso, o estudo não tinha critérios ou protocolos bem definidos para transfusão de componentes sangüíneos, podendo variar dependendo da prática de cada centro participante.

2- WU 2006

Métodos Um estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego. O estudo foi

conduzido no Hospital Geral de Veteranos de Taichung, em Taiwan. Duração do estudo: não

Participantes Foram incluídos 157 homens consecutivos e 57 mulheres ≥18 anos de idade que foram submetidos a 214 ressecções hepáticas consecutivas para vários tumores do fígado. Entre eles, 101 hepatectomias foram realizadas para tumores assintomáticos. Nenhum dos pacientes incluídos neste estudo tinha anemia (hemoglobina

Autores Geração de Seqüência Aleatória (Viés de Seleção)

Risco Incerto A randomização foi duplo-cega em um envelope lacrado em 2 grupos 1 dia antes da operação. Mas a randomização não foi detalhada.


Baixo Risco A ocultação da alocação foi obtida usando envelopes sequencialmente selados.


Alto Risco Funcionários do hospital e cirurgiões envolvidos foram cegados para o tratamento atribuído. Mas nenhuma informação foi dada sobre o cegamento para preparar os medicamentos do estudo contendo ácido tranexâmico ou solução salina (0,9% NaCl) como placebo com a mesma aparência e embalagem.


Alto Risco É descrito que a equipe cirúrgica foi cegada, mas nenhuma informação dada sobre o cegamento dos participantes do estudo.


Baixo Risco Não houve perda de acompanhamento



Outros vieses Alto Risco Houve discrepância nas características clínicas pré-operatórias entre os dois grupos, incluindo a distribuição de pacientes com diferentes estágios da doença. Além disso, o estudo não tinha critérios ou protocolos bem definidos para transfusão de componentes sangüíneos

3-Kulkarni 2016

Métodos Estudo prospectivo, triplo-cego, randomizado, controlado. A randomização foi feita com programa de computador. O estudo foi realizado no Instituto do Câncer na Índia. Duração do estudo: desinformado

Participantes

Foram incluídos 166 homens consecutivos e 53 mulheres ≥18 anos de idade (com carcinoma de células escamosas

ressecável da cavidade oral submetidos à cirurgia supra-importante, ou seja, ressecção composta da mandíbula e esvaziamento cervical, exigindo procedimentos reconstrutivos na forma de retalhos pediculados. Foram excluídos pacientes: com coagulopatia (tempo de protrombina parcial> 50 s ou razão normalizada internacional> 1,5, plaquetas 120 batimentos/min ou diminuição da pressão arterial sistólica em> 20% do valor pré-operatório), apesar da reposição adequada de volume. A tromboelastografia foi realizada nos primeiros 100 pacientes. Autor não contatado.

Risco de Viés



Geração de Seqüência Aleatória (Viés de Seleção)

Baixo Risco A randomização foi um número duplo-cego gerado usando um programa de computador, e blocos de 10 foram gerados.


Baixo Risco A ocultação da alocação foi obtida usando um programa de computador, e blocos de 10 foram gerados.

Ofuscamento de Participantes e Pessoal

Baixo Risco O paciente, o anestesiologista e a pessoa que avaliava a perda sanguínea estavam cegos para a tarefa. O ácido tranexâmico (TA) 10 mg / kg em 100 ml

(Viés de Desempenho) Todos os Resultados

de solução salina normal (grupo TA) ou placebo (100 ml de solução salina normal) foi preparado por um investigador de acordo com a aleatorização e entregue ao anestesiologista assistente cegado para o trabalho de grupo.


Alto Risco O paciente, o anestesiologista e a pessoa que avaliava a perda de sangue estavam cegos para a tarefa.





Outros vieses Alto Risco O estudo não tinha critérios ou protocolos bem definidos para transfusão de componentes sangüíneos

4-Crescenti 2011

Métodos Ensaio clínico duplo cego, randomizado, controlado. A sequência de aleatorização com um tamanho de bloco de 20 e uma alocação de 1: 1 gerada por computador. O estudo foi realizado no Hospital San Raffaele, Milão, Itália. Duração do estudo: abril de 2008 a maio de 2010.

Participantes

200 pacientes maiores de 18 anos e submetidos à prostatectomia radical retropúbica (associada à dissecção linfonodal quando necessária para radicalidade oncológica). Os critérios de exclusão foram fibrilação atrial, doença arterial coronariana tratada com stent farmacológico, insuficiência renal crônica grave (creatinina sérica> 180 μmol / L), trombofilia congênita ou adquirida e alergia conhecida ou suspeita ao ácido tranexâmico.

Intervenções

Uma dose de ataque de 500 mg de ácido tranexâmico diluído em 100 mL de solução salina foi infundida lentamente por via intravenosa 20 minutos antes da cirurgia, e infusão intravenosa contínua de ácido tranexâmico a 250mg/h da incisão cirúrgica até o fechamento da pele. Os pacientes designados para o grupo controle receberam placebo (solução salina) com volumes e taxas de infusão idênticos. A sequência de alocação foi preparada por um operador independente não envolvido no

ensaio e foi ocultada por envelopes opacos e selados que foram numerados sequencialmente.

Desfechos • Transfusão sanguínea no perioperatório. • Perda sanguínea intraoperatória. • Seis meses de acompanhamento: Nenhum paciente morreu e foram registrados cinco eventos tromboembólicos no grupo controle e dois no grupo de intervenção (risco relativo no grupo de intervenção 0,4 (intervalo de confiança de 95%, 0,09 a 1,74); p = 0,4).

Notas O estudo incluído não tinha critérios bem definidos ou protocolo para transfusão de componentes sanguíneos. Para padronizar a prática de tratamento e o gerenciamento de hemoderivados, utilizamos um protocolo de transfusão obrigatório. Se a hemoglobina fosse menor que 8g/dL, ou menor que 10g/dL e estivesse associada à hipotensão grave que não respondesse à infusão coloidal e drogas inotrópicas, uma ou mais unidades de sangue total autólogo ou de glóbulos vermelhos foram transfundidos para manter a concentração de hemoglobina acima de 8g/dL (ou acima de 10g/dL no caso de hipotensão grave). Cada transfusão de uma única unidade de sangue foi seguida por um teste de hemoglobina para avaliar a necessidade de outra transfusão. Autor não contatado.

Risco de Viés




Baixo Risco A sequência de aleatorização com um tamanho de bloco de 20 e uma alocação de 1: 1 gerada por computador.


Baixo Risco A sequência de alocação foi preparada por um operador independente não envolvido no ensaio e foi ocultada por envelopes opacos e selados que foram numerados sequencialmente.


Risco Incerto Os participantes do estudo, prestadores de cuidados e coletores de dados foram cegados para a atribuição do grupo. O ácido tranexâmico (TA) 10 mg / kg em 100 ml de solução salina normal (grupo TA) ou placebo (100 ml de solução salina normal) foi preparado por um investigador de acordo com a aleatorização e entregue ao anestesiologista assistente cegado para o trabalho de grupo. .

Cegamento da Alto Risco O paciente, o anestesiologista e a

Avaliação de Resultados (Viés de Detecção) Todos os Resultados

pessoa que avaliava a perda de sangue estavam cegos para a tarefa. Uma enfermeira, que não estava envolvida no estudo ou no cuidado dos pacientes, abriu o envelope lacrado em uma sala longe do centro cirúrgico e preparou o tratamento. O frasco com a dose de ataque e a seringa para a infusão intravenosa contínua foram rotulados apenas com o acrônimo do nome do estudo e o número de randomização do paciente. Garrafas e seringas contendo ácido tranexâmico eram indistinguíveis das que continham placebo (o ácido tranexâmico é uma substância incolor).





Outros vieses Alto Risco O estudo não tinha critérios ou protocolos bem definidos para transfusão de componentes sangüíneos

5- Celebi 2006

Métodos Estudo clínico duplo cego, randomizado foi realizado com pacientes divididos aleatoriamente em 4 grupos. O estudo foi realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de Hacettepe, Ancara, Turquia entre março de 2004 e abril de 2005.

Participantes

105 pacientes com as idades de 20 a 60 anos, estado físico com classificação da American Society of Anesthesiology (ASA) entre I e II, câncer de colo do útero estágio I ou II, agendada para histerectomia tipo III foram incluídos no estudo. Pacientes com doenças cardíacas, endócrinas ou renais e aqueles com coagulopatia e alergias a medicamentos, e pacientes que necessitaram de transfusão sanguínea durante a cirurgia foram excluídos do estudo.

Intervenções

Para a reposição de fluidos, cristalóides (0,9% NaCl, Ringer Lactate, Isolyte-S) foram administradas ao grupo I (n = 26), coloides (Isohes, Hemaccel, HAES) ao grupo II (n = 26), cristalóides e 10 mg.kg-1 de ácido tranexâmico para o grupo III (n = 27) e cristalóide e 100 mg.kg-1 de ácido épsilon aminocapróico para o grupo IV (n = 26). Após a indução e antes da incisão cirúrgica, os pacientes do grupo III receberam ácido tranexâmico e os pacientes do grupo IV receberam ácido épsilon-aminocapróico.

Desfechos • Perda sanguínea total. • Transfusão sanguínea. • Nenhum achado clínico de tromboembolismo ocorreu em nosso estudo para qualquer medicação.

Notas O estudo incluído não tinha critérios bem definidos ou protocolo para transfusão de componentes sanguíneos. Não encontramos nenhum achado clínico que pudesse causar uma trombose suspeita em nenhum de nossos pacientes. Autor não contatado.

Risco de Viés




Risco Incerto Não relatado. Um estudo duplo-cego, randomizado e prospectivo foi realizado e os pacientes foram divididos aleatoriamente em 4 grupos


Risco Incerto Não Reportado









Outros vieses Alto Risco O estudo não tinha critérios ou protocolos bem definidos para transfusão de componentes sangüíneos e nenhuma triagem com exame de imagem para detectar tromboembolismo foi realizada nos pacientes

Características do Estudo Excluído

1- Amar 2003

Razão para Exclusão

Este estudo randomizado, intitulado "Terapia Antifibrinolítica e Perda de Sangue Perioperatória em Pacientes com Câncer Submetidos à Cirurgia Ortopédica de Grande Porte" foi conduzida para determinar se uso profilático do ácido aminocapróico ou da aprotinina reduziria a perda de sangue perioperatória (intra-operatória nas primeiras 48 horas)> 30% quando comparada ao placebo. Este estudo distribuiu aleatoriamente 69 participantes em 3 grupos: grupo com aprotinina recebeu um bolus de 2 x 106 unidades de inativador de calicreína (KIU) dadas ao longo de 30 min seguido por uma infusão de 5 x 105 KIU / h até o final da cirurgia; o grupo EACA recebeu 150 mg / kg de EACA em bolus em um volume igual administrado durante 30 min, seguido por uma infusão de 15 mg / kg-1 / h-1 até o final da cirurgia; o grupo placebo recebeu um volume igual de bolus de salina e de infusão. O motivo da exclusão foi que este estudo não foi capaz de detectar diferenças nas complicações tromboembólicas entre os grupos.

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