Introdução

A doença de Huntington é um distúrbio cerebral genético degenerativo, autossômico dominante. Sua freqüência na população é de 10/100000. As duas marcas clínicas da doença são coréia e distúrbios do comportamento. A doença pode iniciar-se com predomínio com

um ou ambos desses sintomas. Em geral, aparece na quarta ou quinta décadas de vida, mas verifica-se uma ampla faixa de variação na

idade de início, desde a infância até mais ou menos 75 anos de idade. A coréia pode iniciar-se como uma inquietude sutil, que passa

despercebida pelo paciente e familiares. Entretanto, o distúrbio do movimento costuma ser lentamente progressivo e termina por tornar-se

incapacitante. Ocorrem abalos e movimentos freqüentes, irregulares e bruscos de todos os membros ou mesmo do tronco. Caretas, gemidos e uma marcha torna-se desarticulada e incoordenada tendo uma característica dançante (coréica). Frequentemente não há déficits

de memória até fases tardias da doença, mas pode haver graves deficiências de atenção, do discernimento, da percepção e das funções

executivas já em fases iniciais. Depressão, apatias, retraimento social, irritabilidade e desinibição intermitente são comuns. Pode ocorrer

delírios e comportamento obscessivo-compulsivo. Ás vezes o diagnóstico inicial é esquizofrenia. A duração da doença, tipicamente, é de cerca de 15 anos, com ampla variabilidade. Um início precoce, antes dos 20 anos de idade (doença de Huntington juvenil), associa-se com

rigidez, ataxia, declínio cognitivo e progressão mais rápida, com uma duração típica de cerca de 8 anos. As convulsões são raras na doença

de Huntington de início na idade adulta, mas os movimentos adventícios e as alterações comportamentais podem responder parcialmente

as fenotiazinas, haloperidol, benzodiazepínicos ou olanzapina. Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina podem ser úteis para a depressão frequentemente associada.

Em termos neuropatológicos, a doença acomete predominantemente o estriado. Visualizam-se atrofia do núcleo caudado, que constituem

as margens laterais dos ventrículos laterais, observados nos estudos de imagem. Pode-se observar uma atrofia cortical mais difusa na

doença avançada. Miscroscopicamente não se encontram alterações características da doença de Huntington, como aquelas visualizadas no Mal de Parkinson (placas amilóides ou mesmo corpos de Lewy). No entanto, visualizamos gliose, e perda neuronal, especialmente nos

neurônios espinhosos de tamanho médio no núcleo caudado e no putâmen. Alguns neurônios contém inclusões intranucleares que coram-se

com anticorpos contra poliglutamina. Os neurônios não espinhosos colinérgicos grandes são relativamente poupados. Do ponto de vista

neuroquímico, observa-se uma redução acentuada das transmissões GABAérgicas e de sua enzima sintética descarboxilase do ácido glutâmico, em todos os núcleos da base. Os níveis de outros neurotransmissores, incluindo a substância P e as encefalinas, também

encontraram-se reduzidos. A espectroscopia por ressonância magnética em indivíduos vivos com doença de Huntington demonstrou níveis

elevados de lactato nos núcleos da base.

O gene da doença de Huntington, denominado IT15, localiza-se no cromossomo 4p, contendo uma expansão de repetições CAG,

responsável pela codificação da proteína Huntingtina. A proteína é encontrada nos neurônios de todo o cérebro e sua função normal ainda

não esta bem estabelecida. A inativação do gene homólogo em camundongos gera morte embrionária de homozigotos, mas nos

heterozigotos são fenotipicamente normais. Camundongos transgênicos com repetições expandidas de CAG no gene da doença de Huntington desenvolvem um distúrbio progressivo dos movimentos. A repetição de CAG codifica um longo domínio de poliglutamina na

proteína expressa. O processo patológico pode advir de um ganho tóxico de função. Uma hipótese é de que estes segmentos de

poliglutamina causam reações anormais de ligação a proteínas, as quais interferem em outros processos celulares como atividade

mitocondrial. A mutação da doença de Huntington pode acarretar uma clivagem anormal da proteína Huntingtina, passagem de fragmentos

da proteína do citoplasma para o núcleo e interferência dos mecanismos nucleares levando a apoptose e morte neuronal.

A expansão das repetições no DNA é a base para um exame de sangue diagnóstico para o gene da doença. Pessoas com 38 ou mais

repetições CAG no gene da doença de Huntington herdaram uma mutação patológica e terminarão por desenvolver os sintomas da doença

de Huntington se viverem até uma idade avançada. Cada um de seus filhos terá um risco de 50% de também herdar esta mutação. Existe uma correlação aproximada entre o número maior de repetições e uma idade de início da doença mais precoce, porém a maioria dos

pacientes recai sobre uma faixa de um número intermediário de repetições (40-49), na qual não existe uma correlação clinicamente útil.

Por motivos desconhecidos, a instalação em idade jovem com uma grande expansão de repetições é mais comum quando o pai é o genitor

acometido. Existe uma faixa de repetições CAG (26-37) no gene da doença de Huntington que raramente esta associada a sintomas clínicos, mas é instável e pode expandir-se a uma faixa sintomática quando transmitida à criança. Os filhos de adultos assintomáticos sob o

risco de doença de Huntington devem receber aconselhamento genético cuidadoso antes de serem submetidos aos testes de DNA, já que

um resultado positivo pode ter conseqüências emocionais trágicas. Foram publicados protocolos detalhados para o exame e

aconselhamento. Além de ser usado no aconselhamento genético para pessoas sob risco de doença de Huntington, o teste de DNA também

pode ser empregado no diagnóstico diferencial. Foi descoberto que algumas pessoas coréicas "senis", aparentemente esporádicas, são portadoras da mutação do gene da Huntingtina. Outros distúrbios podem simular a doença de Huntington como a esquizofrenia, coréia

familiar benigna, ataxias hereditárias, dentre outras, sem apresentar mutações do gene da Huntingtina.

Considerações Clínicas

Os clássicos sinais da doença de Huntington incluem um estado coréico progressivo, rigidez e demência podendo estar associado a

convulsões. A característica atrofia do núcleo caudado é visível radiologicamente. Tipicamente, há uma fase prodrômica com sintomas psicóticos que precedem a doença em aproximadamente 10 anos. Estudos realizados por Shiwach e col estudaram 93 indivíduos com

alterações radiológicas mas com ausência de sinais neurológicos da doença. Após suas comparações eles concluíram que os sinais

psiquiátricos bem como a depressão não relacionam-se com o pródromo da doença (2).

Paulsen e col estudaram a estrutura cerebral de 24 indivíduos com ausência de sintomas clínicos para doença de Huntington mas com seu

genótipo e compararam com outros 24 indivíduos sadios (controle). Os indivíduos ditos "pré-clínicos" apresentavam diferenças morfológicas

substanciais quando comparado ao grupo controle. O volume do córtex cerebral estava muito diminuído nos indivíduos pré-clínicos,

principalmente nos locais envolvendo os núcleos da base e a substância branca (3).

Os sintomas da doença aparecem entre os 35-40 anos de idade. Porém há uma faixa muito ampla de acometimento, desde a coréia de

Huntington juvenil (5 anos de idade) até aparecimentos tardios, com 70 anos ou mais. Como já comentado, as três formas de

acometimento envolvem os distúrbios do movimento, as alterações de personalidade e a deterioração mental. As três manifestações podem

ocorrer juntas ou podem desenvolver-se no decurso da doença. Em geral, o início é insidioso começando por movimentos desajeitados, deixar cair objetos, agitação e irritabilidade, falta de higiene e negligência das obrigações, evoluindo para francos movimentos coréicos e

demência. Episódios francamente psicóticos, depressão e comportamento irresponsável podem ocorrer. A doença tende a evoluir por um

período de 15 anos, mais rapidamente naqueles de idade menor ao início.

Movimentos Coréicos. A característica mais notável é o aparecimento de movimentos involuntários, que parecem sem finalidade e abruptos,

mas não são tão rápidos como os observados nas mioclonias. Os músculos somáticos são atingidos aleatoriamente e os movimentos

coréicos fluem de uma parte do corpo para outra. São envolvidos músculos proximais, distais e axiais. Nos estágios iniciais e nas formas

mais leves há caretas faciais de pequena intensidade, movimentos intermitentes das sobrancelhas e da fronte, dar de ombros e

movimentos espasmódicos dos membros. São comuns os movimentos pseudointencionais (paracinesias) na tentativa de mascarar os abalos involuntários. Com a progressão da doença, o andar se associa a movimentos mais intensos dos braços e pernas, que causam um

tipo de marcha dançante, balançante e titubeante, uma anormalidade que é particularmente característica na doença de Huntington.

Quedas de objetos, incapacidade de manter a língua dentro da boca são comuns. Os movimentos coréicos são intensificados com estímulos

emocionais, desaparecem durante o sono e se superpõem aos movimentos voluntários, observamos disfagia e dislalia.

Sintomas Mentais. Há caracteristicamente uma demência progressiva orgânica, com perda da capacidade intelectual, apatia e descaso pela

higiene pessoal. No início da doença anormalidades discretas como irritabilidade são observadas, além de comportamento impulsivo,

depressão e agressividade. Em alguns pacientes há franca psicose cursando com esquizofrenia (11).

Bioquímica da Doença de Huntington

Schwarcz e col. demonstraram em 1988 que nos indivíduos com doença de Huntington (DH) há uma maior atividade do produto enzimático

quinolinato. Este aumento esta particularmente restrito ao estriado, local onde observamos uma maior perda celular nessa doença. Há uma

maior capacidade de produção endógena da excitotoxina denominada ácido quinolínico, um metabólito do triptofano (4).

Horton e Gu, relatam alterações bioquímicas importantes na doença de Huntington: utilizando-se da técnica de PCR estes autores relatam aumento na taxa de deleções do DNA mitocondrial nas regiões do lobo occipital e putâmen, causados principalmente pela formação de

espécies reativas de oxigênio (ROS). Gu e col. encontraram alterações nas cadeias respiratórias das mitocôndrias presentes no núcleo

caudado (5). Trushina e col. encontraram mutações mitocondriais responsáveis pelo tráfego de neurônios, do córtex para os núcleos da

base. Estas células, tornam-se progressivamente imobilizadas com perda de suas funções (6).

Para examinar o mecanismo de agregação e expansão das poliglutaminas, Yang e col em 2002 produziram in vitro agregados de

polipeptídeos poliglutamina e introduziram em culturas contendo células de mamíferos. Os agregados de poliglutamina ficaram

concentrados no citoplasma e tiveram pouco impacto na viabilidade das células. Contudo, os agregados de poliglutamina nucleares

promoveram sinais catastróficos de morte celular. Os agregados de placas amilóides e peptídeos não-poliglutamínicos mostraram-se não tóxicos. Yang e col mostram com esse trabalho que os agregados nucleares de poliglutamina estão relacionados com a DH e mostram ser

extremamente neurotóxicos (7).

Reiner e col. Utilizando métodos imunoistoquímicos estudaram neurônios produtores de substância P e encefalina que projetavam-se para o globo pálido e para substância negra em 17 cérebros acometidos por doença de Huntington. Os autores mostraram que nos estágios iniciais

da doença, os neurônios produtores de encefalina que projetavam-se para a porção externa do globo pálido eram mais afetados

comparados com aqueles neurônios produtores de substância P que projetavam-se para a porção interna do globo pálido. Conjuntamente,

os neurônios produtores de substância P que projetam-se para a pars reticulada da substância negra são mais acometidos do que aqueles

que projetam-se para a pars compacta da substância negra. Nos estágios avançados da doença de Huntington, os neurônios que projetam-se para o estriado também são acometidos. Em 1994, Richfield e col. relatam uma perda maior dos receptores canabinóides estriatais nas

porções terminais nervosas do globo pálido lateral comparado ao globo pálido medial. Estes estudos revelaram que a perda acentuada

neuronal ocorre predominantemente na comunicação do estriado com o globo pálido lateral (8,9).

Genética Médica - Padrão de Herança na Doença de Huntington

Uma descoberta importante foi a identificação e caracterização do gene DH próximo à extremidade do braço curto do cromossomo 4 (4p16.3). Estudos de famílias DH de origem étnica e países diferentes verificaram que, apesar da variabilidade acentuada na expressão

fenotípica, não parece haver heterogeneidade genética. O gene anormal contém cópias extras de repetições de trinucleotídeos CAG. Os

indivíduos normais apresentam 11 a 34 repetições; aqueles com doença de Huntington têm 37-86 repetições. Essa repetição de

trinucleotídeos é instável nos gametas; a alteração no número de repetições é transmitida para a geração seguinte, por vezes com uma diminuição no número, porém mais comumente com um aumento. Mutações espontâneas podem ocorrer pela expansão de repetições de

pais que têm repetições de 34-38 unidades de extensão, preenchendo a lacuna entre as distribuições normais e a DH, os assim chamados

alelos intermediários. Mutações espontâneas da DH eram anteriormente consideradas raras, mas esse conceito mudou na medida em que

mais casos esporádicos (simples) são avaliados por análise de DNA (11).

As mães atingidas tendem a transmitir o gene anormal aos filhos com aproximadamente o mesmo número de repetições de trinucleotídeos,

mais ou menos cerca de três repetições. Os pais afetados transmitem frequentemente aos filhos um aumento maior na extensão das

repetições de trinucleotídeos, occasionando assim mais casos juvenis de DH, quando o indivíduo herda o gene do pai. A repetição do

trinucleotídeo é estável ao longo do tempo no DNA linfocitário, mas é instável no DNA do esperma. Essa característica pode explicar o ocasional aumento acentuado no número de repetições nos filhos de pais (homens) afetados, acarretando uma razão de 10:1 de DH juvenil

quando o ascendente afetado é do sexo masculino. Isso ocorre por haver uma correlação inversa entre o número de repetições de

trinucleotídeos e a idade de início dos sintomas (11).

Myers e col confirmam que quando a doença manifesta-se de forma mais grave, ou ainda na fase juvenil, há preponderância de herança

paterna. Frequentemente, nestes quadros, ocorre morte precoce do paciente e infertilidade. Na herança materna a doença manifesta-se de

forma mais branda e tardia. Os autores interpretam este fato como interferência de fatores extracromossomiais, talvez, mitocondriais. Há

um provável aumento das repetições CAG durante os estágios de meiose paterna (10).

Trata-se de uma doença verdadeira autossômica dominante, pois os homozigotos não diferem clinicamente dos heterozigotos. A expressão

da proteína normal pode explicar porque um indivíduo com uma dose dupla do gene não difere fenotipicamente de heterozigotos com

apenas um gene anormal.

Outros distúrbios genéticos de expansão das repetições de trinucleotídeos CAG incluem a síndrome de Kennedy (atrofia muscular espinhal e

bulbar ligada ao X), distrofia miotônica, a maioria das atrofias espinocerebelares e uma atrofia denteadorrubriopalidoluisiana.

Um terço dos pacientes com DH apresentam haplotipo comum, implicando assim um ancestral comum. Os outros dois terços parecem derivar a DH de uma mutação espontânea num passado remoto ou recente. No momento, se não se testar diretamente o gene, a ausência

de uma história familiar positiva suscita questões de paternidade, ou diagnóstico incorreto. Um diagnóstico de DH pode ser firmado

pesquisando-se o gene em pacientes com coréia de início na idade adulta sem uma história clara positiva. Exames pré-clínicos e pré-natais

também podem ser realizados, mas é necessário um aconselhamento genético apropriado. Ainda há incerteza quanto ao diagnóstico, naqueles com um número fronteiriço de repetições de trinucleotídeos (34-37); nesses casos o diagnóstico é inconclusivo (11).

Dados Laboratoriais

Os estudos de rotina do sangue, urina e líquor não mostram anormalidades. Anormalidades difusas são observadas no

eletroencefalograma. As radiografias do crânio são normais, mas a tomografia computadorizada e a ressonância magnética mostram

ventrículos dilatados, com uma característica aparência de borboleta dos ventrículos laterais, uma conseqüência da degeneração do núcleo

caudado. Os pacientes com a forma acinético-rígida de DH podem mostrar hiperintensidade estriada às imagens de ressonância magnética ponderadas em T2. A realização do PET usando fluorodesoxiglicose mostrou hipometabolismo no caudado e putâmen nos pacientes

atingidos. As anormalidades no metabolismo estriado podem preceder a atrofia do caudado, porém não há sensibilidade suficiente para o

diagnóstico de pacientes assintomáticos.

Tratamento

Não há atualmente tratamento específico para a doença, o seu desfecho é previsível e trágico. As tentativas de reposição GABAérgica pelo uso de drogas GABAmiméticas ou inibidores do metabolismo GABAérgico não foram bem sucedidas. O tratamento sintomático da depressão

e da psicose pode ser realizado com a utilização de antidepressivos tricíclicos e drogas antipsicóticas típicas ou atípicas. Os movimentos

coréicos podem ser aliviados com as drogas neurolépticas, incluindo os bloqueadores dos receptores dopaminérgicos, como o haloperidol e

a perfenazina. A reserpina e a tetrabenazina são utilizadas no intuito da depleção da dopamina pré-sináptica.

Com o desenvolvimento da doença, o confinamento desses pacientes em instituições psiquiátricas é freqüentemente necessário.

Referências Bibliográficas

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B, Zeitlin S.

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7. Yang W, Dunlap JR, Andrews RB, Wetzel R. Aggregated polyglutamine peptides delivered to nuclei are toxic to mammalian cells. Hum.

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11. Fahn S. Doença de Huntington in: Merritt Tratado de Neurologia - 10ª Edição, Editora Guanabara Koogan - 2000.

Anexo

Coréia de Huntington. Doença de Huntington