II Congresso Internacional de Neuro-Oncologia

Módulo: Doença Metastática para Sistema Nervoso centralBloco: Manejo das Lesões Múltiplas

Tema: Tratamento da doença Leptomeníngea

Aknar CalabrichOncologia Clínica

Prognóstico reservado

Clarke et al. Neurology 2010

Sobrevida mediana 2-3 meses15% sobrevive 12 meses

Carcinomatose meníngea

• Envolvimento das leptomeninges por células tumorais através do

espaço subaracnóideo

• 70-90% com doença sistêmica ativa associada

• Diagnosticado em 5-10% dos pacientes com câncer metastático

• Até 1/3 dos pacientes apresentam doença parenquimatosa

concomitante

• Aumento da incidência

• Desafio para o oncologista

Carcinomatose meníngea

Tumor Primário %

Mama 12-34

Pulmão 10-26

Melanoma 17-25

TGI 4-14

Desconhecido 1-7

Kaplan et al. J Neurooncol 1990; Kesari et al. Neurol Clin 2003

• Melanoma e CA de pulmão tem as maiores propensões a envolvimento do SNC, até 25%

• Mama: 2-5% de todos os pacientes com Ca de mama metastático

Tratamento

• Tratamento é paliativo e baseado em literatura não prospectiva

• Objetivo é aliviar o sofrimento e tentar aumentar a sobrevida

• A escolha do tratamento é fundamentada em fatores prognósticos

1/3 não trata, 1/3 muito doente, 1/3 trata

Fatores prognósticos na definição do tratamento

Fatores Bom RuimKPS >60 <60

Décifitneurológico

LeveTransitório

MúltiploFixo

Carga tumoral Baixa Alta

Encefalopatia Ausente Presente

Fluxo LCR Normal Obstrução

Opções terapêuticas Disponíveis Poucas

Quando tratar?

Bomprognóstico

Tratamentoagressivo

RT nas lesõessintomáticas +QT intratecal

Prognósticoruim

Paliação dos sintomas

RT nas lesõessintomáticas +

tratamentopailativo

TratamentoPrincípios Gerais

Radioterapia Quimioterapia

Terapia de suporte

DexametsonaProfilaxia para TVP

Controle de dorTto depressão/ansiedade

Controle esfincteriano

Radioterapia

1. Desobstrução de fluxo liquórico

Base do crânio, convexidades corticais e canal espinhal

2. Tratamento de doença volumosa

3. Mais efetivo para controle dos sintomas

4. Preparo para QT-IT

Seleção de pacientes para quimioterapia intratecal

• Padrão sólido/nodular versus difuso/não aderente

• Ativa em implantes com 1-3 mm

• Maior sensibilidade: mama, linfoma, pequenas

células

• Estudo do fluxo liquórico prévio

• Fluxo anormal em 2/3 dos casos

Reservatório de Ommaya versus Punção Lombar

• Permite punções repetidas• Melhor tolerado• Melhor distribuição da

droga• Requer procedimento

cirúrgico• PL está associada a

administração epidural ou subdural em 10%

Vias de administração

Hitchins et al. J Clin Oncol 1987

MTX 15 mg

MTX 15 mg +Ara-C 50

mg/m2

N=44 com carcinomatosemeníngea (SCLC 29%, Mama 25%)

RR

Ommaya 65% Distribuição regular no neuro-eixo

Lombar 48% Difícil administração10% injeção no espaço epiou subdural

Vias de administração

Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

MTX (N=48)

Citarabina lipossomal(N=52)

N=100 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%)

SLP Ommaya Punção lombar P

MTX 43d 19d 0.048

CitarabinaLipossomal

43d 29d 0.35

SLP

MTX 37,5d

Citaraninalipossomal

35d

Quimioterapia intratecal

Droga Esquema

Metotrexate 10 mg 2 x/semana

Tiotepa 10 mg 2 x/semana

Citarabina 50 mg 2 x/semana

Citarabina lipossomal(Depocyt)

50 mg a cada 2 semanas

QT IT – Metotrexate – Como?

• Mais utilizado

• Ativo em mama e tumores hematológicos

• Resposta: 20-61%

• Dose • Indução: 10-12 mg 2x/sem por 4 semanas seguido de 1

x/sem por 4-8 semanas• Manutenção: a cada 2 semanas por vários meses e

após mensalmente

Grossman et al. J Clin Oncol 1993, Siegal et al. Neurology 1994

Metotrexate – Efeitos colaterais

• Meningite asséptica: febre, cefaléia, náusea, meningismo

• Mielopatia transversa

• Encefalopatia

• Mielossupressão: maior risco em IRA, ascite, DP, AAS,

fenitoína

• Prevenção: ácido folínico 10 mg 4 x/dia por 24 horas

Citarabina Lipossomal (Depocyt)

• Concentração terapêutica no LCR por >14 dias

• Dose: 50 mg IT a cada 2 semanas com redução da frequência gradativa

• Principal complicação: meningite química

• Dexametasona 8 mg/dia por 4 dias

RR OS (dias)

TTN (dias)

ARA-C 26% 105 58

MTX 20% 78 30

n= 31 ARA-C

n= 30 MTX

N=61 com carcinomatose meníngea

Glantz et al. Clin Cancer Res 1999

Sobrevida Tempo para Progressão Neurológica

P=0.007

MTX versus Citarabina Lipossomal

MTX versus Citarabina Lipossomal

Glantz et al. Cancer. 2010;116(8):1947

MTX (N=48)

Citarabina lipossomal(N=52)

N=100 com carcinomatose meníngea (SCLC 29%, Mama 25%)

SLP Resposta citológica, KPS e TTP neurológco

MTX 37,5d 30d

Citarabinalipossomal

35d 59d

Tiotepa

• Altamente lipossolúvel porém rápido metabolismo

• Dose: 10 mg. Esquema igual a MTX

• Toxicidade sistêmica com baixa toxicidade neurológica

• Uso após falha de MTX ou durante RT

• Pouca evidência

Grossman et al. J Clin Oncol 1993

Tiothepa versus MTX

RR OS (semanas)

Tiotepa 33% 14.1

MTX 29% 15.9Tiotepa 10 mgMTX 10 mg

N=59 com carcinomatose meníngea

Grossman et al. J Clin Oncol 1993

Combinação de drogas

RR OS (semanas)

MTX + ARA-C

38.5% 18.6

MTX 13.8% 10.4MTX 15 mg +ARA-C 30 mg

MTX 15 mg

N=55 com carcinomatose meníngea

Kim et al. Jpn J Clin Oncol 2003

Estudos Randomizados

Estudos Desenho Tumor(N)

Resposta

Shapiro et al., 2006 Depocyte vs MTX Sólido(N=103)

PFS: 35d vs 37.5d

Boogerd et al., 2004 IT vs no IT Mama(N=35)

TTP: 23w vs 24wSG: 18.3w vs 30.3w

Glantz et al., 1999 Depocyte vs MTX Sólido(N=61)

RR: 26% vs 20%SG: 105d vs 78dTTP: 58 vs 30d

Grossman et al.,1993

MTX vs Tiotepa Não-leucemia(N=59)

SG: 15.9w vs 14.1w

Hitchins et al., 1987 MTX vsMTX+Ara-C

Não-leucemia(N=44)

RR: 61% vs 45%SG: 12% vs 7%

Glantz et al., 2010 Depocyte vs MTX Sólido(N=100)

PFS: 35d vs 37.5d

QT intra-tecal

Anticorpos MonoclonaisTrastuzumabe

• Relatos de caso com uso IT: melhora neurológica, redução de contagem liquórica, sobrevida prolongada

• Dose: 20-25 mg 1 x semana

Laufman et al. Breast Cancer 2001Stemmler et al. Oncol Rep. 2006 Platini et al. Lancet Oncol. 2006 Stemmler at al. Anticancer Drugs. 2008Shojima et al. ASCO 2008

Trastuzumab

Intra-CSF trastuzumab in patients with neoplastic meningitis from breast cancer or

primary brain tumors

16 pacientes com carcinomatose meningea20-60 mg/dose a cada 1-2 semanas

Allison et al. ASCO 2009

N Resposta (n)Mama 4 2GBM 11 7

Meduloblastoma 1 1Total 16 10

Anticorpos MonoclonaisRituximabe

• Estudo de fase I

• 10 pacientes com LNH recorrente em SNC

• Dose: 25 mg 2 x semana

• 6 respostas (4 completas)

Rubeinstein et al. J Clin Oncol 2007

Complicações

• Reservatório de Ommaya:Infecção 5-7%, Hemorragia 1%, Obstrução 5-9%

• Retenção do fluxo liquórico por obstruçãoQT pode causar aracnoidite e convulsões

• Meningite asséptica (limitada 4-5 dias): 10-43%

• Leucoencefalopatia necrotizanteGeralmente com MTX após RT

• Mielite transversaQT IT + RT medula

Quimioterapia sistêmica

• Potenciais benefícios sobre a QT IT

• MTX ou citarabina em altas doses está associado a sérios efeitos colaterais

• Benefício com drogas que penetram SNC

Capecitabina em câncer de mama

TKI em câncer de pulmão

• Ausência de evidência científica

Tratamento da Doença Leptomeníngea

Chamberlain et al. The Oncologist 2008

DiagnósticoSuporte Clínico

Instalação Ommaya

Imagem (RNM)

Doença volumosa ou sítos sintomático Sem doença volumosa

Obstrução

Radioterapia

Tratamento

Fluxo LCR

Radioterapia

Fluxo LCR

Obstrução

Normal

QT intratecalSuporte Clínico

Questões sem resposta

• Impacto da QT IT no prognóstico

• Impacto da via de administração

• Relevância de positividade da citologia oncótica liquórica

• Como avaliar resposta

• Qual a melhor droga e esquema

• Papel da quimioterapia sistêmica

Obrigado! aknar@clinicaamo.com.br