Gustavo R. M. Barcelos

2011

Universidade de São PauloFaculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto

Impacto de compostos antigenotóxicos da dieta e prevenção ao câncer

VI Congresso de Biomedicina da Baixada Santista

24 – 26 de Agosto de 2011 – Santos - SP

O câncer é conhecido desde a Grécia Antiga.

Melhor entendimento – ciclo da doença

Não está completamente elucidado!

PORQUE ESTUDAR O CÂNCER?

2a. Maior causa morte no mundo

11 milhões de pessoas no mundo são diagnosticadas com câncer todo o

ano

OMS: 2020

7 milhões de pessoas morrem da doença

16 milhões de novos casos/ano

60% desses casos devem ocorrer em países menos desenvolvidos

Mundo – OMS, 2008Tipos de câncer com maior mortalidade

foram:

Pulmão (1,3 milhão)

Estômago (1 milhão)

Fígado (662 mil)

Cólon (655 mil)

Mama (502 mil)

Próstata (505 mil)

Câncer: grande impacto na saúde pública – 3a. causa de morte

500 mil casos novos de câncer em 2008 130 mil óbitos

2000 e 2004 - gasto federal com assistência oncológica cresceu cerca

de 73% - resultados insatisfatórios

No Brasil - INCA

Prevalencia e Mortalidade – EUA, 2007

100%

O câncer é uma doença genética

que se caracteriza pela

perda do controle da divisão celular

e pelo gano capacidade de invadir outros

tecidos e órgãos.

Definição

Genético é diferente de hereditário!

Hipócrates (460 a.C.)

Células normais param de se dividir quando entram em contato

com outras

Células neoplásicas continuam a se dividir empilhando-se

sobre as outras

São insensíveis a sinais que inibem o crescimento

Principais características

Células normais permanecem ancoradas uma as outras (ou à

superfície)

Células neoplásicas perdem a aderência e podem se deslocar para

outras localizações

Principais características

Células tumorais: ação da enzima telomerase IMORTALIZAÇÃO

Principais características

Potencial replicativo ilimitado

TELÔMEROS - Formados por seqüências repetidas simples de DNA: 5’ TTAGGG 3’

Tamanhos da seqüência: 4 a 6 kb em recém-nascidos e mais curtas a cada divisão celular

Seis passos que a célula deve seguir

para ser uma célula tumoral de

sucesso!!!

1

2

3

4

5

6

Hanahan & Weinberg, 2000 (Cell, v.100, 57-70)

O câncer é uma doença genética, independentemente de ocorrer de forma esporádica ou hereditária

Mutações

MUTAÇÃO

Qualquer mudança súbita herdável no genótipo de um

organismo

não explicável pela recombinação da variabilidade genética pré-existente

Zaha, 1996

Mutações Espontâneas

Erros na replicação do DNA

Erros no sistema de reparo

Zaha, 1996

- Agentes Físicos

- Agentes Biológicos

Mutações Induzidas

- Agentes Químicos

- Poluentes:

- Conservantes de alimentos:

- Metais: Chumbo, arsênio, mercúrio

Agentes predisponentes ao câncer

Estudos 1/3 cânceres

De 1979 a 2004, a taxa de mortalidade pela doença aumentou mais de 30%

Alimentação Natural Sinônimo de alimentação saudável?

A maioria dos vegetais responde ao ataque de predadores produzindo compostos com propriedades tóxicas: “pesticidas naturais”

Câncer

exo-8,9-epóxidoCarcinógeno hepático

Aflatoxina

Presente em plantas e fungos

Surgiu nos primórdios do processo evolutivo

Permanece até hoje como potente carcinógeno para

mamíferos CYP450

Estreita correlação entre a dieta e o risco de câncer

Incidência diminuiçã

ovegetais, frutas, fibrase micronutrientes+ exercícios físicos

aumento gorduras, excesso de calorias e álcool

Dificuldade na interpretação dos resultados: alimentos são misturas complexas

Dieta

Década 90 em diante

Compostos isolados Prevenção

Fitoquímicos

Ácidos fenólicos,

carotenóidesAlta capacidade

antioxidante

Compostos antimutagênicos

Agente antimutagênico

Composto capaz de reduzir a frequência de mutações espontâneas

ou induzidas

Antimutagênese

Fergunson, 2005

Classes de agentes antimutagênicos

Desmutágenos

compostos que agem diretamente sobre os mutágenos ou sobre os seus

precursores para inativá-los.

1. agem diretamente no mutágeno, inativando-o quimicamente;

2. inibem a produção das formas ativas do mutágeno (pró-mutágeno): modulação de enzimas de fase I e II

3. ligam-se ao agente mutagênico: adsorção

(Kada et al., 1982; Kuroda et al., 1992)

Bio-antimutágenos

compostos que agem nos processos de replicação e reparo de DNA cuja

ação resulta em diminuição na freqüência de mutações.

1. Inibição da indução do sistema de reparo propenso a erro;

2. Aumenta fidelidade de replicação ou reparo;

3. Correção da hipometilação.

Ao uso diário de antimutagênicos ou de anticancerígenos dá-se o nome de quimioprevenção.

Os quimiopreventivos devem:Ter pouco ou nenhum efeito colateral;Alta eficácia;Possibilitar a administração por via oral;Ter um mecanismo de ação conhecido;Ser de baixo custo.

Compostos da dieta

identificação de agentes antimutagênicos para prevenção

de doenças

Crescente interesse

Biomarcadores

Momento da exposição

Desenvolvimento do câncer

Várias etapas

Prevenção da doença

Uso de diferentes parâmetros para definir o estágio em pré-patogênese

1. Marcadores de Exposição: urina, plasma, saliva;

2. Marcadores de Efeito: AC, MN, ensaio do cometa, mutações em proto-oncogenes e supressores tumorais;

3. Marcadores de Suscetibilidade: genes do reparo, biometabolismo e sistema imune.

Marcadores comumente utilizados

Marcadores de Exposição

[ ] de determinado analito

Determinada matriz

biológica

Quantidade de B(a)P na urina

Várias metodologias analíticas

Qualitativa e quantitava

Marcadores de Efeito

Determinado efeito(diversos compartimentos)

Exposição ao toxicante

Formação de cometas

Qualitativa e quantitava

Marcadores de Suceptibilidade

Suceptibilidade individual

Desenvolvimento câncer

Polimorfismos das GSTs Cerca de 3x

Ca cabeça e pescoço

Laboratório de Toxicologia de Metais

Biomarcadores de exposição e efeito

Modelos laboratoriais

Lab. Toxicologia de Inorgânicos e Orgânicos

Populações expostas

Marcadores de efeito

Exposição Parâmetros bioquimicos relacionados ao estado redox

Compostos dieta – prevenção de efeitos adversos

Quercetina

Principal flavonoide dieta humana

Flavonóides

> 60% ingestão

Ensaio do Cometa – QC protege contra danos induzidos pelo Hg

Estado Redox – QC protege contra danos induzidos pelo Hg

Hepatócitos

Leucócitos

Restabelecimento de parametros

bioquímicos: GSH, CAT e GPx

Aumento estresse oxidativo

[ ] encontradas no plasma (~ 2,0 uM)

Ausência efeito oxidativo

Efeito protetor

Carotenóides Bixina Norbixina

Bixa orellana - Urucum

30%

Ausência de Mutagenicidade

Sem efeiro dose resposta

Segurança no uso

UrucumDoxorrubicina

Benzo(a)pirenoproteção

BIXIN AND NORBIXIN PROTECT AGAINST DNA-DAMAGE AND ALTERATIOS OF REDOX STATUS

INDUCED BY METHYLMERCURY EXPOSURE IN VIVOGustavo Rafael Mazzaron Barcelos1; Denise Grotto1; Juliana Mara Serpeloni1; Alexandre Ferro Aissa1; Lusânia Maria Greggi Antunes1;

Siegfried Knasmüller2*; Fernando Barbosa Jr.1

Bixina Norbixina

Considerações Finais

Cautela – produtos naturais ausência de efeitos adversos

FitoquímicosFlavonóides e carotenóides

Resultados promissores Quimioprevenção

Muito obrigado!barcelos@fcfrp.usp.br