Revisão sobre o metabolismo e ação da incretina GLP-1 no tratamento da Diabetes

Mellitus tipo 2

Amanda Silveira Thomaz 1, Caroline Kohl Hillebrand 1, Lilian Corrêa Da Silva 1, Maiara dos

Santos Carneiro 1, Priscila Braga Vieira 1, Tatiana Aparecida da Fontoura Timm 1, Gustavo

Muller Lara 2

1-Acadêmicos do curso de Biomedicina, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Feevale

2-Professor do Curso de Biomedicina, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Feevale

Resumo

Incretinas são um grupo de

hormônios que produzem um efeito de

potencialização sobre a liberação de

insulina. Dentre as incretinas, destaca-se o

peptídeo 1 tipo Glucagon (GLP-1), que tem

por função: estimular a secreção de

insulina, suprimir a secreção de glucagon,

desacelerar o esvaziamento gástrico,

aumentar a concentração e manter a função

das células β e levar a uma diminuição da

glicose circulante. Com base nestas

funções, o GLP-1 tornou-se um agente

importante no tratamento da Diabetes

Mellitus tipo 2 (DM 2).

A disfunção da célula β é um

componente necessário ao desenvolvimento

da DM 2. Em pacientes com DM 2, a ação

da GLP-1 está diminuída após a

administração oral de glicose. O defeito da

incretina na DM 2 parece ter duas causas:

redução na secreção da GLP-1 e efeito

insulinotrópico profundamente deteriorado.

Terapias baseadas em GLP-1 são

agora amplamente utilizadas no controle da

DM 2 e têm potencial para serem agentes

antiobesidade eficazes, destacando-se

como uma nova classe de hipoglicemiantes,

análogos ao GLP –1, regulando os níveis de

glicose, estimulando a secreção de insulina,

suprimindo a secreção de glucagon,

retardando o esvaziamento gástrico e

promovendo saciedade.

Palavras-chave: Incretinas, GLP-1,

Diabetes Mellitus tipo II, análogos da GLP-

1 e inibidores da DPP-IV.

Abstract

Incretins are a group of hormones

that produce a potentiating effect on insulin

release. Among the incretins, stands out like

Glucagon like peptide 1 (GLP-1), which is

to: stimulate insulin secretion,

suppress the secretion of glucagon, slow

gastric emptying, to increase the

concentration and maintain the β-cell

function and lead to a decrease of

circulating glucose. Based on these

functions, GLP-1 has become an important

agent in the treatment of type 2 diabetes

mellitus (T2DM).

The β-cell dysfunction is a

component necessary for development of

T2DM. In patients with T2DM, the action

of GLP-1 is lowered after oral

administration of glucose. The incretin

defect in T2DM seems to have two causes:

a reduction in the secretion of GLP-1 and

insulinotropic effect deeply damaged.

Therapies based on GLP-1 are now

widely used to control T2DM and have the

potential to be effective anti-obesity agents,

especially as a new class of hypoglycemic

agents, similar to GLP-1, regulating glucose

levels, stimulating insulin secretion ,

suppressing glucagon secretion, slowing

gastric emptying and promoting satiety.

Keywords: Incretins, GLP-1, Diabetes

Mellitus Type II, analogs of GLP-1 and

DPP-IV.

Introdução

Incretinas são um grupo de

hormônios secretados e liberados na

corrente sanguínea após a ingestão de

alimentos e, ao alcançarem o pâncreas,

produzem um efeito de potencialização

sobre a liberação de insulina. Dentre as

incretinas, destaca-se o Peptídeo 1 tipo

Glucagon (GLP-1) cujo sequenciamento foi

realizado em 1980 e, desde então, a sua

propriedade de enterogastrona (fator que

retarda o esvaziamento gástrico e auxilia a

inibição da secreção de ácido gástrico)

também têm sido apreciada, por gerar uma

resposta de insulina glicose dependente,

sendo de fundamental importância no

tratamento da DM2. (1,2,3)

Pacientes com DM2 estão

predispostos a inúmeras complicações

decorrentes do período de exposição à

hiperglicemia, tais como doenças micro e

macro angiopáticas. Esses pacientes,

inicialmente, são aconselhados sobre

mudanças de estilo de vida que englobam

cuidados com a alimentação, redução de

peso e prática de atividade física. Se essas

medidas não foram eficazes no controle da

glicose plasmática é indicado um agente de

redução da glicose-oral, geralmente

metformina. (4)

Entretanto, esse medicamento pode

ser contraindicado para alguns pacientes e

para outros é mal tolerado, logo a DM2 se

tornaria uma doença progressiva, com perda

de capacidade das células beta. Contudo,

surgiu uma nova classe de

hipoglicemiantes, análogos da GLP – 1,

administrados por injeções que imitam a

ação de um GLP -1 endógeno regulando os

níveis de glicose, estimulando a secreção de

insulina, suprimindo a secreção de

glucagon, retardando o esvaziamento

gástrico e promovendo saciedade. (4)

A ação dos análogos de GLP-1 é

dependente de glicose, com pouco ou

nenhum efeito nas condições

hiperglicêmicas, o que reduz a ocorrência

de hipoglicemia. Além disso, existem

evidências de que esse medicamento

auxiliaria na perda de peso. (4)

Observando os benefícios acima

citados, o objetivo é realizar uma

abordagem sobre os análogos da incretina e

sua aplicação no tratamento de DM2 (5).

Histórico das Incretinas

Os dois principais hormônios

incretina são o GIP (polipeptídio inibitório

gástrico) e a GLP-1. (6) Têm sido

reconhecidas muitas funções para o GLP-1,

que atua em diferentes tecidos e sistemas:

nas células beta (efeito incretina, trófico,

antiapoptótico e estimulante), nas células

alfa pancreática (inibindo a secreção de

glucagon), no sistema nervoso central

(diminuindo a ingestão de alimentos e com

outras funções na homeostase), no trato

gastrointestinal e no aparelho

cardiovascular. (7)

Além disso, os efeitos da GLP-1 na

motilidade gastrointestinal parecem ser

cruciais para o seu efeito de reduzir a

glicemia pós-prandial e pode,

potencialmente, representar o mecanismo

dominante. (1)

Em 1932, foi usado pela primeira

vez o termo incretina para uma substância

secretada pela mucosa intestinal que

reduziu de glicose no sangue. (7)

Em 1964 foi testada uma carga de

glicose por via oral que produziu uma

secreção de insulina significativamente

maior do que a produzida pela sobrecarga

intravenosa de glicose. Esta observação foi

publicada simultaneamente por vários

autores que levantaram a hipótese de que

aproximadamente 50% da insulina

secretada após a ingestão oral de glicose é

liberada por fatores gastrointestinais

independentes de glicose. (7)

O GIP foi sequenciado em 1970 e

em 1985 a estrutura do GLP-1 foi

conhecida. (7)

Em 1986, foi documentada pela

primeira vez uma redução dos efeitos da

incretina em pacientes com DM2 e, em

seguida, em 1993 demonstraram que, neste

grupo de pacientes quando mal controlados,

uma única perfusão exógena da GLP-1

aumentou os níveis de insulina de um modo

dependente da glicose e normalizou a

hiperglicemia em jejum. (2)

Efeito das Incretinas no organismo

Os efeitos insulinotrópicos no GIP

estimulam a secreção de insulina

dependente da glicose, não influenciando as

células pancreáticas α a secretar glucagon

em humanos. Já o GLP-1 estimula a

secreção de insulina pós-prandial e em

jejum, dependente da glicose. Estimula

todos os passos da biossíntese da insulina,

entre os quais a transcrição do seu gene,

providenciando assim um aumento das

reservas de insulina na célula, aumentando

a sensibilidade da célula β à glicose através

do aumento da expressão de transportadores

da glicose e glicoquinases, aumentando a

responsividade à glicose em células

previamente resistentes. Inibe também, a

secreção do glucagon pós-prandial e, sendo

glicose-dependente, reduz o potencial

desenvolvimento de hipoglicemias. (8)

Os efeitos tróficos sobre as células β

estimulam o crescimento e a sobrevivência

das mesmas, inibindo a apoptose o que

implica aumento da massa de células β;

melhoram a sobrevida das células após

exposição a agentes pró-apoptóticos como a

estreptozotocina, citocinas, ácidos gordos e

peróxidos. Estudos referem que a

administração de GLP-1 acelera a

diferenciação e maturação de células β

pancreáticas fetais humanas o que sugere

uma possível aplicação dos agonistas do

GLP-1 na prevenção da diabetes, tratando

indivíduos em risco ou no período pré-

doença. Estas alterações são vistas somente

em modelos animais. (8)

Os efeitos extra pancreáticos no GIP

inibem a secreção gástrica ácida no

estômago em doses supra fisiológicas. O

tecido adiposo regula o metabolismo

lipídico, com a incorporação de ácidos

gordos em triglicerídeos (evidência

experimental). No SNC, ossos e

outros tecidos os efeitos são pouco

conhecidos no Homem. (8)

Os efeitos extra pancreáticos no

GLP-1 favorecem a homeostasia da glicose

através dos seus efeitos em outros sistemas.

No Sistema Nervoso Central, efeitos

proliferativos, neogénicos e anti-

apoptóticos nas células neurais; aumento da

sensação de saciedade com consequente

redução do aporte calórico e perda de peso.

No trato gastrointestinal há a diminuição da

velocidade do esvaziamento gástrico dose-

dependente, bem como da absorção de

glicose, que participa na redução

subsequente da concentração da glicose

plasmática pós-prandial: “íleal brake.” No

sistema cardiovascular foram realizados

estudos em doentes com DM2 que se refere

que a infusão de GLP-1 se associa a uma

melhoria da função endotelial e a efeitos

cardioprotetores. Na gordura e no músculo

ocorrem ações complexas e menos

compreendidas. (8)

Ambas as incretinas estimulam a

secreção de insulina, e em modelos de

cultura de células demonstrou-se que

estimulam a produção de células β. Embora

seus efeitos sobre as células ß não estejam

bem definidos, um estudo de seis semanas

em pacientes com DM2, demonstrou que o

tratamento com GLP-1 estava associado ao

aumento expressivo à sensibilidade a

insulina. (9)

GLP-1 e Diabetes Mellitus tipo 2

A DM2 é a forma mais comum das

diabetes diagnosticadas, a sua prevalência

tem aumentado drasticamente afetando

mais de 200 milhões de pessoas em todo

mundo. Estes pacientes apresentam

obesidade centrípeta, que se associa ao

aumento da gordura visceral, intimamente

relacionada à resistência à insulina, tendem

a apresentar hipertensão arterial,

dislipidemia caracterizada por triglicérides

elevados e HDL-colesterol baixo, e

elevação de fatores trombogênicos,

caracterizando a chamada “síndrome

metabólica”. (6)

Um paciente é considerado portador

de diabetes mellitus quando apresenta

glicemia randômica ≥ 200 mg/dl, glicemia

em jejum ≥126 mg/dL, ou glicemia pós

prandial de 2 horas ≥ 200 mg/dl após

sobrecarga de glicose oral (75 g). (10)

Quando a glicemia em jejum

encontra-se entre 100 e 125 mg/dl ou entre

140 e 199 ng/dl após sobrecarga de glicose,

o individuo é rotulado como portador de

tolerância reduzida à glicose. A

hemoglobina glicada, que reflete o controle

glicêmico nos dois últimos meses, deve ser

utilizada fundamentalmente para o

seguimento da terapêutica, (6) mas

atualmente já está sendo usada como

diagnóstico.

Já em pacientes DM2 a

fisiopatologia é complexa e envolve a

combinação de múltiplas alterações nos

mecanismos implicados na homeostasia da

glicose. As três alterações fisiológicas

principais são a secreção reduzida de

insulina, resistência periférica à insulina e

produção hepática excessiva de glicose. A

disfunção da célula β é um componente

necessário ao desenvolvimento da doença.

(8)

Após a ingestão oral de glicose em

indivíduos normais, as células β

pancreáticas secretam insulina, além disso,

ocorre a liberação de hormônios chamados

incretinas (GIP-dependent insulinotropic

polypeptide e GLP-1 glucagon-like peptide

1) pelo trato gastrointestinal com o objetivo

de potencializar a secreção de insulina

dependente de glicose e inibe a secreção do

glucagon.

As incretinas pertencem a uma

família do peptídeo glucagon, GLP-1 é

clivado do precursor pró-glucagon intestinal

e secretado das células L do íleo e do cólon,

depois do consumo de nutrientes.

São rapidamente degradadas pela

enzima dipeptidil peptideo protease 4

(DPP-4), uma ubiquitária no organismo que

explica a semi-vida plasmática muito curta

destes hormônios (GIP: 5-7minutos; GLP-

1: 1-2minutos). Assim, grande parte do

GLP-1 já foi inativada pela DPP-4 antes de

entrar na circulação sistêmica, daí a

implicação das vias neurais, indiretas, para

levar a cabo os seus efeitos. (6)

A GLP-1 estimula a secreção de

insulina, suprime a secreção de glucagon,

desacelera o esvaziamento gástrico,

aumenta a concentração e mantém a função

das células β, melhora a sensibilidade a

insulina e leva a uma diminuição da glicose

circulante. (9)

Em pacientes com DM2 a ação da

GLP-1 está diminuída, pois, após a

administração oral de glicose estes

indivíduos tinham o efeito da incretina

deteriorado. O defeito da incretina na DM2

parece ter duas causas: redução na secreção

da GLP-1 e efeito insulinotrópico

profundamente deteriorado do GIP. (3)

Estudos foram realizados para

avaliar a secreção de incretinas em um

período de quatro horas depois do café da

manhã em indivíduos com DM2, em

comparação com os que tinham tolerância

normal a glicose. Foi possível demonstrar

uma diferença significante da resposta do

GLP-1 em indivíduos com DM2.(11)

Portanto, a infusão intravenosa de

GLP-1 reduz a hiperglicemia de forma

dependente de glicose, através da secreção

aumentada de insulina e concomitante

inibição da secreção de glucagon. No

entanto, este duplo efeito sobre células ß e α

é atenuado quando atinge os níveis baixos

de glicose na circulação, o que resulta em

uma diminuição dos níveis de insulina e em

uma recuperação da resposta contra

reguladora de glucagon, diminuindo com

isso o risco de hipoglicemia.

Incretinas na terapia da Diabetes

Mellitus tipo 2

A GLP-1 exerce papel importante na

homeostase da glicose, ela tem a

capacidade de diminuir a glicemia pós-

prandial através de várias vias (12). Esta

incretina estimula a secreção e produção de

insulina por células ß pancreáticas, este

efeito é dependente de glicose, isto é,

ocorre apenas na presença de níveis

elevados de glicose no sangue. (13)

Além de estimular a secreção de

insulina o GLP-1 suprime a liberação de

glucagon, desacelera o esvaziamento

gástrico, melhora a sensibilidade a insulina

e reduz o consumo de alimentos (9),

aumenta a concentração de células ß e

mantém sua função, e amplia a eliminação

da glicose. Sabe-se que pessoas com DM2

tem baixas concentrações de GLP-1, mas a

resposta de insulina preservada sustenta o

potencial terapêutico dos tratamentos com

GLP-1.

Em 2002 um estudo de Zander et. al.

demonstrou melhoras significativas na

função das células ß, na sensibilidade à

insulina e de outros parâmetros medidos em

resposta a infusão contínua de GLP-1.

O recente crescimento de estudos

relacionados à função das incretinas e seus

efeitos em pacientes com DM2, levou ao

desenvolvimento de modalidades

terapêutivas que tem como objetivo a

ampliação e estimulação da ação do GLP-1,

as substâncias que mimetizam as incretinas

(análogos), são as que têm o

desenvolvimento mais extenso.

Os análogos do GLP-1 aparecem

como uma opção para pacientes que

apresentam controle glicêmico inadequado

com a terapia oral dupla ou com

metformina. Estes agentes podem ser

preferidos para pacientes nos quais a

redução substancial de HbA1c e /ou peso é

desejável ou quando a hipoglicemia é uma

preocupação (12).

Análogos da GLP-1

É uma nova classe de drogas,

administrado por injeção, que imitam a

ação do GLP-1. A ação destes

medicamentos é dependente da glicose, ou

seja, quanto maior o nível de glicose no

plasma, maiores serão seus efeitos sobre a

secreção de insulina, com o maior efeito nas

condições hiperglicêmicas, e pouco ou

nenhum efeito quando a concentração da

glicose sanguínea é inferior a 65mg / dL

(1). Também foi relatada a perda de peso

com o uso desses análogos.

Existem hoje pelo menos seis

análogos de GLP-1: exenatide (Byetta, Lilly

/ Amylin) e liraglutide (Victoza, Novo

Nordisk), que atingiram o mercado,

enquanto albiglutide (GlaxoSmithKline) e

taspoglutide (Ipsen e Roche) foram objetos

dos estudos publicados. Outros, incluindo

lixisenatide (sanofi-aventis) e LY2189265

(Lilly) estão em estudo (4). Seu uso é

indicado quando os tratamentos de primeira

e segunda linha não deram resultados.

O exenatide e liraglutide possuem

uma meia vida extendida por não serem

degradados pela DPP-IV quando

comparados com a GLP-1 endógena. O

exenatide, aprovado em 2005, atualmente é

usado como um adjuvante injetado duas

vezes ao dia antes almoço e jantar.

Liraglutide foi aprovada em 2009 na

Europa e em 2010 nos EUA e Japão, com

aplicação de uma vez ao dia. (8)

Incretinas na indução da pancreatite

A replicação ductal pancreática esta

aumentada em pacientes com obesidade e /

ou DM2 (14), proporcionando uma possível

ligação entre o aumento do risco de

pancreatite nesses em indivíduos. (15)

Estudos com camundongos feitos

por Koehler et. al. utilizando exendina-4

(10 nmol / kg duas vezes por dia, durante 7

dias) e induzindo pancreatite com ceruleina,

e um estudo inverso com mesma dose em

até 6 dias mostrou aumento da massa do

pâncreas exócrino induzindo genes

associados a proliferação celular, mas não

teve nenhum efeito sobre a pancreatite

induzida quimicamente.

Em conclusão, se a terapia como

GLP-1 induz baixo grau pancreatite,

sobreposto, que está presente como um

resultado da obesidade e / ou diabetes do

tipo 2, então não haveria motivo de

preocupação de que a exposição prolongada

a esta classe de fármacos pode levar ao

aumento risco de adenocarcinoma do

pâncreas.(15)

Exenatide (Byetta, Lilly / Amylin)

Exenatide é um derivado do péptidio

exendina-4 que ocorre naturalmente, foi

isolado a partir das secreções salivares do

lagarto Heloderma suspectum (monstro

Gila. O péptido exendina-4 (exenatida) é

homóloga à GLP-1 e se liga avidamente no

receptor de GLP-1, sendo também

resistente às ações da DPP-IV, (16) e sua

eliminação é renal. É geralmente

administrada duas vezes por dia como

injeções e fornece substituição diária

adequada de GLP-1. Está aprovada para o

tratamento de DM tipo 2 em doentes que

receberam tratamento concomitante com

metformina ou sulfonilureias, embora as

doses de sulfonilureias podem precisar de

redução para evitar a hipoglicemia. Ensaios

clínicos demonstraram uma redução nas

concentrações de glicose em jejum e pós-

prandial, uma redução de 1-2% em

concentrações de HbA1c, e uma perda

moderada de peso de 2-5 kg.28-30. (17) Os

efeitos colaterais da exenatida incluem

náuseas e vômitos menos comumente, ou

diarréia, particularmente no início do

tratamento.

Exenatide parece exercer um efeito

benéfico sobre células ß, que pode ter

implicações para a progressão da doença,

embora a longo prazo é necessária uma

maior pesquisa de resultados.(12) Devido

sua eliminação via renal o uso da exenatide

não é recomendado em doentes com

insuficiência renal grave [clearance de

creatinina (ClCr) <30 ml / min] ou doença

renal terminal.

Liraglutide (Victoza, Novo Nordisk)

É um derivado de longa duração de

ação feito por ligação covalente de GLP-1 a

um ácido graxo, este composto liga-se a

albumina do soro, o que aumenta a duração

da ação do GLP-1 por limitar o

metabolismo por DPP-4 atrasando /

prolongando absorção a partir do local da

injeção, e reduzindo a depuração renal.(16)

Ele fornece grandes melhorias no

controle glicêmico, induz perda de peso,

melhora os fatores de risco relacionados

com a obesidade e reduz o pré-diabetes.

Também está associada com

reduções na HbA1c e pressão sanguínea.

Em estudos, animais demonstraram um

aumento na ocorrência de câncer medular

da tiróide com doses elevadas de

liraglutide, mas a relevância clínica deste

trabalho não é clara. (17)

A meia-vida deste composto,

anteriormente designada NN2211 e agora

chamado liraglutide, é de aproximadamente

12 horas, em voluntários saudáveis,

portanto, uma única injecção diária pode

entregar quantidades biologicamente ativas

de GLP-1 para um período de 24 horas. Em

pacientes com DM2, uma única injeção

subcutânia de liraglutide na hora de dormir

reduziu os níveis de gliose durante a noite,

reduziu as excursões de glicose durante um

almoço padronizado, e aumentou a secreção

de insulina estimulada pela refeição. No

entanto, como com exendina-4 ou o GLP-1

natural, náuseas e vómitos são efeitos

secundários limitantes da dose.

Taspoglutide (Ipsen e Roche)

Taspoglutide tem homologia de

93% com o GLP-1 natural e é totalmente

resistente a degradação pela DPP-4. As

ações biológicas tem se demonstrado serem

semelhantes aos do GLP-1, e depois de uma

dose única de 30 mg, é verificado um efeito

hipoglicemiante por até 2 semanas. (18)

Taspoglutide mostrou-se capaz de

proteger as células ß, reduzindo a apoptose

em um modelo de roedor com diabetes do

tipo 2 (Zucker Diabetic Fatty ).(18) Nos

pacientes com DM2 taspoglutide

demonstrou ter restaurado a secreção de

insulina.A Roche licenciou a droga em

2006 a partir de Ipsen SA.

Em um estudo duplo-cego feito

Nauck et. al., placebo-controle, em

pacientes com DM2 inadequadamente

controlados com metformina em

monoterapia, a administração de

taspoglutide nas doses de 5/10/20 mg

semanal ou quinzenal 10/20mg, melhorou

significativamente o controle da glicose em

jejum e pós-prandial e quando combinado

com metformina contou com substancial

perda de peso. A magnitude da melhoria no

controle glicêmico observado com

taspoglutide após 8 semanas (-1,1% de

diminuição em HbA1c a partir de uma linha

de base de 7,9%)foi comparado

favoravelmente com o observado com

outros análogos do GLP-1, tais como

exenatida e liraglutide.

Em um comunicado à imprensa em

junho de 2010 a Roche anunciou que a

incidência de reações de hipersensibilidade,

relatado como relacionado com

taspoglutide, foi maior do que o esperado,

embora continue a ser pouco frequente

(incidência <1%). Os sintomas mais

freqüentemente relatados foram reações

cutâneas e sintomas gastrointestinais,

enquanto os sintomas cardiovasculares e

respiratórios foram menos freqüentes.

(http://www.roche.com/investors/ir_update/

inv-update-2010-06-18b.htm).

Albiglutide (Syncria, GlaxoSmithKline)

Albiglutide é um análogo do GLP-1

humano resistente a degradação da DPP-4

acoplado a albumina humana no soro (19).

A resistência à clivagem pela DPP-4 é

obtida por uma única substituição (ala para

Gly) no local de clivagem da molécula

GLP-1. Semi-vida plasmática é de cerca de

5 dias, permitindo sua administração uma

vez por semana. Sua estrutura dupla ( em

tandem) foi desenvolvida para aumentar a

potência em comparação com apenas uma

molécula GLP-1(19) ligada à albumina,

assim, a cópia ligada a albumina funciona

principalmente como um ligante.

Albiglutide tem mostrado redução

significativa na HbA1c e na glicemia de

jejum e pressão arterial. Os efeitos adversos

parecem ser bem conhecidos e semelhantes

aos outros análogos de GLP-1, também

dependente da dose.

Um estudo de Rosenstock et al

duplo-cego randomizado, teve como

objetivo avaliar a eficácia, segurança e

tolerabilidade de doses incrementais de

albiglutide, administrado por via

subcutânea, com três doses (4, 15 ou 30 mg

por semana, 15, 30 ou 50 mg duas vezes

por semana, 50 ou 100 mg mensal) em 356

pacientes com DM2, inadequadamente

controlada com dieta e exercício ou

monoterapia com metformina, em todos os

grupos durante todo o tratamento com

albiglutide foram observadas melhora nos

valores de HbA1c ( de -0,79 para -0,87%) e

perda de peso (-1,1 para -1,7 kg). A

incidência de eventos adversos

gastrintestinais (náuseas, vômitos e

flatulência), em indivíduos que receberam

albiglutide 30 mg semanal foi menor do que

o observado para as doses mais altas

quinzenais e mensais de albiglutide.(20)

Considerações Finais

Em pacientes com DM 2, há

disfunção das células β, com consequente

deterioração do efeito insulinotrópico.

Terapias baseadas em efeitos análogos ao

GLP-1 são agora amplamente utilizadas na

DM 2, regulando os níveis de glicose,

estimulando a secreção de insulina,

suprimindo a secreção de glucagon,

retardando o esvaziamento gástrico e

promovendo saciedade.

Um entendimento maior da função

das incretinas no mecanismo do DM 2

levou ao desenvolvimento de novas

modalidades terapêuticas a esta doença, que

é a forma mais comum de diabetes

diagnosticada e teve sua prevalência

aumentada drasticamente nos últimos anos.

A progressão da doença em

pacientes com diabetes tipo 2,

inevitavelmente, exige intensificação do

tratamento para lidar com o declínio da

função β-célula. Embora haja divergencias

nas diretrizes sobre quando a considerar a

introdução de terapias de incretinas, ha

dados clínicos que comprovam a eficácia na

glicemia e benefícios extra-glicêmicos dos

análogos de GLP-1.

Os análogos do GLP-1 têm

vantagens, combinando o controle da

glicose no sangue eficaz na perda de peso,

redução da pressão arterial e melhorias nas

funções das células β. As suas ações como a

regulação da insulina e glucagon são

importantes para o tratamento de pessoas

com diabetes do tipo 2. Por conseguinte,

existe um risco reduzido de hipoglicemia,

especialmente quando há combinação com

um agente oral como a metformina.

Os análogos de GLP-1 tem se

mostrado uma boa opção de terapia com

poucos efeitos adversos conhecidos e

podem ser uma alternativa à insulina

imediata na combinação de agentes orais

em pacientes com falha nestes tratamentos.

Referências

1. Marathe CS et al. Effects of GLP-1 and

Incretin-Based Therapies on

Gastrointestinal Motor Function.

Experimental Diabetes Research, v. 2011,

p. 1-10, 2011.

2. Mudaliar S, Henry RR. The incretin

hormones: from scientific discovery to

practical therapeutics. Diabetologia, may of

2012.

3. Rodrígues MR, GIL A. Nutrient-mediated

modulation of incretin gene expression: a

systematic review. Nutricion Hospitalaria,

v. 27, n. 1, p. 46-53, 2012.

4. Shyangdan DS et al. Glucagon-like peptide

analogues for type 2 diabetes mellitus:

systematic review and meta-analysis. BMC

Endocrine Disorders, v. 10, n. 20, p. 1-26,

2010.

5. Rowzee AM et al. Glucagon-Like Peptide-1

Gene Therapy. Experimental Diabetes

Research, v. 2011, p. 1-5, 2011.

6. Fraguás R, Soares S, Bronstein M.

Depressão e diabetes mellitus. Revista de

Psiquiatria Clínica. 2009; 36(3): 93-9.

7. Bayón C et. al. Incretinas,

Incretinomiméticos, Inhibidores de DPP IV

– 1er parte. Revista Argentina de

Endocrinología y Metabolismo, v. 47, p.

36-51, 2010.

8. Rocha H, Carvalho R. The role of

Incretins in the treatment of Type 2

Diabetes Mellitus, 2009. Disponível em:

<http://repositorio

aberto.up.pt/handle/10216/21023>.

Acesso em: 7 de junho 2012, 13:30pm.

9. Chacra AR. Revisão: Efeito fisiológico

das incretinas. Johns Hopkins Advanced

Studies in Medicine, v. 6, p. 613-617,

2006.

10. Netto AP. Atualização 2011: Novos

padrões da American Diabetes

Association para cuidados de pessoas com

Diabetes, 2011. Disponível em: <

http://www.diabetes.org.br/colunistas-

dabd/debates /1627> Acesso em: 04

jun.2012

11. Nielsen MBT, Damholt MB, Madsbad S

et al. Determinants of the impaired

secretion of glucagon-like peptide-1 in

type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol

Metab. 2001; 86:3717-3723.

12. Charbonnel B, Cariou B. Review article:

Pharmacological management of type 2

diabetes: the potential of incretin-based

therapies. Diabetes, Obesity and

Metabolism 13: 99–117, 2011.

13. Nauck MA et. al. Normalization of

fasting hyperglycaemia by exogenous

glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in

type 2 (non-insulin-dependent) diabetic

patients. Diabetologia 1993; 36: 741–744.

14. Butler AE et. al. Pancreatic duct

replication is increased with obesity and

type 2 diabetes in humans. Diabetologia

doi: 10.1007/s00125-009- 1556-8

15. Butler PC et. al. Glucagon-like peptide-1

therapy and the exocrine pancreas:

innocent bystander or friendly fire?

Diabetologia (2010) 53:1–6 DOI

10.1007/s00125-009-1591-5.

16. Singhal M et. Al. Glucagon Like Peptide -

1: A new era in treatment of type – 2

Diabetes MellitusA. International Journal

of Research in Ayurveda & Pharmacy,

Volume 1, Issue 1, Sep-Oct 2010 47-54

17. Nicholson G, Hall GM. Diabetes mellitus:

new drugs for a new epidemic. British

Journal of Anaesthesia 107 (1): 65–73

(2011) Advance Access publication 24

May 2011. doi:10.1093/bja/aer120

18. Madsbad S et. Al. An overview of once-

weekly glucagon-like peptide-1 receptor

agonists - available efficacy and safety

data and perspectives for the future.

Diabetes, Obesity and Metabolism 13:

394–407, 2011.

19. Koliaki C, Doupis J. Incretin-Based

Therapy: a Powerful and Promising

Weapon in the Treatment of Type 2

Diabetes Mellitus. Diabetes Ther (2011)

2(2):101-121. DOI 10.1007/s13300-011-

0002-3

20. Wang M, Kipnes M, Matheson S et al.

Safety and pharmacodynamics of CJC-

1134-PC, a novel GLP-1 receptor agonist,

in patients with type 2 diabetes mellitus: a

randomized, placebo-controlled, double-

blind, doses calation study. Diabetes

2007; 56: A133.