Infecção e Auto-imunidade
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• Que é auto-imunidade?
• Quais os mecanismos que a evitam?
• Como infecções podem gerar auto-imunidade?
• Por que não é fácil associar infecção e auto-imunidade?
Que e auto-imunidade?Que e auto-imunidade?
Falha na tolerância Falha na tolerância imunológicaimunológica
Processo pelo qual o sistema imune reagecontra os tecidos do próprio hospedeiro
Interação ambiente-patógeno-hospedeiroInteração ambiente-patógeno-hospedeiro
J Fish Biol 1976, 197-208.
Patógeno
Da imuno-especificidade à tolerância Da imuno-especificidade à tolerância imunológicaimunológicaHistória
Paul Ehrlich:1854-1915‘Horror autotoxicus’
Ilya Ilyich MechnikovMay 16, 1845 – 1916Les anti-émolysines naturelles.
Karl Landsteiner K. Landsteiner,K 1900. The Specificity of Serological Reactions. Volume 27, p. 357-371. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts.
Sir Frank Macfarlane Burnet1899-1985Sel-no selfhemagglutination
Peter Brian Medawar1915-1987Tolerance
Nobel Prize in Medicine in 1908“in recognition of their work on immunity”
Nobel Prize in Medicine in 1930 "for his discovery of human blood groups"
Nobel Prize in Medicine in 1960"for discovery of acquired immunological tolerance"
““Horror autotoxicusHorror autotoxicus””
“The organism possesses certain contrivances by means of which the immunity reaction, so easily produced by all kinds of cells, is prevented from acting against the organism’s own elements and so giving rise to autotoxins … so that we might be justified in speaking of a ‘horror autotoxicus’ of the organism. These contrivances are naturally of the highest importance for the individual.”
Paul Ehrlich
““Horror auto-toxicus”Horror auto-toxicus”Resposta anafilática a um peptídeo próprioResposta anafilática a um peptídeo próprio
Nat Immunol. 2001 Mar;2(3):216-22.
•Uma vez que a tolerância é Uma vez que a tolerância é perdida não há recuperaçãoperdida não há recuperação
•O timo tem um papel O timo tem um papel importante na manutenção importante na manutenção da toleranciada tolerancia
lung liver Heart
Thymic expression
Critérios para reconhecimento de doenças auto-Critérios para reconhecimento de doenças auto-imunesimunes
Immunology Today 14: 426-430, 1993The autoimmune diseases 4th ed Noel R Rose Ian R Mackay Elsevier 2006
Doenças auto-imunesDoenças auto-imunesClassificação imunopatogénica
Todos os componentes do sistema imunitário podem participar na patogênese de doenças auto-imunes
Fatores do hospedeiro•Gênero
•Fatores Genéticos
•Tolerância/regulação imunológicas comprometidos
•Reconhecimento imunológico comprometidos
Fatores ambientais•Agentes infecciososAgentes infecciosos
•Mimetismo molecularMimetismo molecular
•ContaminaçãoContaminação
•FármacosFármacos
Patogenese da auto-imunidadePatogenese da auto-imunidade
Fatores ambientais
Hipótese da higieneHipótese da higiene
Nat Rev. Immunol 2002; 2 p135N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260.
Auto-imunidadeQuais os mecanismos que a evitam?
Tolerância imunológica
• Tolerância central• Tolerância periférica• Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios• Células T reguladoras• ...
Apresentação de antígenosApresentação de antígenosReconhecimento de patôgenosReconhecimento de patôgenos
Nanture Vol 435:2 June 2005
Tolerância centralTolerância central
Nat. Rev. immunol vol 4 2004 sept p689
Mecanismos de tolerância centralExistiria um “homúnculo imunológico”?
Mecanismos de tolerância Mecanismos de tolerância periféricaperiférica
Regulação da resposta imune
Nat Rev Immunol 2008 vol 8 p 78
Fatores GenéticosFatores Genéticos• MHC• Não-MHC
– Co-estimulação• CTLA-4 (Doença de Graves )• PD-1 (DM-1, AR)
– Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)• TLR (LES)• NODLRR (Crohn)• INFLAMASSOMO
– CARD-Helicase
– MMP (esclerose múltipla)
– AIRE (APECED)
– ... outros genes...
Doenças auto-imunes são poligênicasDoenças auto-imunes são poligênicas
Nature. 2003 May 29;423(6939):506-11Curr Biol Aug 2005; 15;15;R581
J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3162-70Neuro Endocrinol Lett. 2008 Jun;29(3):334-40
PLoS Pathog 2007 3(12): e152
Fatores genêticos
Complexo maior de histocompatibilidade (HLA)Complexo maior de histocompatibilidade (HLA)
Associations of HLA serotype with susceptibility to autoimmune disease
Disease HLAalleleRelative
riskSex ratio
(f:m)
Ankylosing spondylitis B27 87.4 0.3Acute anterior uveitis B27 10 <0.5Goodpasture's syndrome DR2 15.9 ~1Multiple sclerosis DR2 4.8 10Graves'disease DR3 3.7 4-5Myasthenia gravis DR3 2.5 ~1Systemic lupus erythematosus DR3 5.8 10-20
Type I insulin-dependent diabetes mellitusDR3/DR4
heterozygote~25 ~1
Rheumatoid arthritis DR4 4.2 3Pemphigus vulgaris DR4 14.4 ~1Hashimoto's thyroiditis DRS 3.2 4-5Figure 13-20 Immunobiology, 6/e. (Garland Science 2005)
Apresentação antigênica
NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 5 | JULY 2005 | 53
TCRMHCAg
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Complexo MHC-ag Complexo MHC-ag
Nature Immunology 2001, 2: 501-7J. Exp. Med. 1998; 188: 1511-20
CDRSMHCAg
TCRMHCAg
Mecanismos de tolerância perifêrica
CoestimulaçãoCoestimulação
Nature Reviews Immunology 2, 227-238 (April 2002)
TCRMHCPep
Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)Receptores de reconhecimento padrão (PRRs)Receptores tipo “Receptores tipo “Toll” (TLR)Toll” (TLR)
Nat. Rev. Immunol. Vol 6 Nov 2006 p823Nat. Rev. Immunl. Vol4 July 2004 p522
Cell 124,783-801,Feb24,2006
Tolerância imunológicaTolerância imunológicaResumo
• Tolerância central• Tolerância periférica• Reconhecimento de padrões moleculares próprios e não próprios• Células T reguladoras• Apresentação de antígenosApresentação de antígenos• Reconhecimento de patôgenosReconhecimento de patôgenos
Requisitos para estabelecer o papel de doenças Requisitos para estabelecer o papel de doenças infecciosas na auto-imunidadeinfecciosas na auto-imunidade
J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001)
Identification of pathogen(s) in patients with autoimmune disease Isolation of pathogen, which requires diagnosis of autoimmune process at the time of infection Analysis of appropriate control groups (household and community control) Analysis of IgM antibodies specific for pathogen Determination of the mechanisms by which pathogen(s) induce autoimmunity Analysis of T cell- and B celI-mediated immune responses to pathogen and potential seIf-antigens Development of an animal model that recapitulates essential features of the disease process
Criteria for establishing the role of infectious agents in autoimmune diseases
Infecções podem induzir auto-imunidade
Mecanismos geraisMecanismos gerais
A.Lleoetal./AutoimmunityReviews7(2008)626–630
Infecções podem induzir auto-imunidade
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
Infecções podem induzir auto-imunidade
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
Infecções podem induzir auto-imunidade
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
Infecções podem induzir auto-imunidade
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
Infecções podem induzir auto-imunidade
Apresentação antigênicaApresentação antigênica
Viral Immunol. 14, 227ñ250 (2001).NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | JANUARY 2002 | 11
Sítios “Imuno-privilegiados” e antígenos crípticos
Lesão tecidual e “Neo-antígenos”Lesão tecidual e “Neo-antígenos”
Immunology 1998 95 395-401
Mimetismo: uma estratégia comumMimetismo: uma estratégia comum
Mimetismo molecularMimetismo molecularEvidencia experimentalEvidencia experimental
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80, 2346–2350 (1983)J. Infect. Dis.156, 526–527 (1987)
Measles virus P protein (MV-P) Measles virus Nucleoprotein (MV-NC)
Mimetismo molecular causa doençaMimetismo molecular causa doençaEvidencia experimental
Table 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteinsTable 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteins
Protein* Residue+ Sequence±
Human cytomegalovirus E2HLA-DR molecule
7960
P D P L G R P D E DV T E L G R P D A E
Poliovirus VP2acetylcholine receptor
70176
S T T K E S R G T TT V I K E S R G T K
Papilloma virus E2Insulin receptor
7666
S L H L E S L K D SV Y G L E S L K D L
Rabies virus glycoproteinInsulin receptor
147764
T K E S L V I I SN K E S L V I S E
Klebsiella pneumoniae nitrogenaseHLA – B27 molecule
18670
S R Q T D R E D EK A Q T D R E D L
Adenovirus 12 E1Bα - Gliadin
384206
L R R G M F R P S Q C NL G Q G S F R P S Q Q N
Human immunodeficiency virus p24Human IgG constant region
160466
G V E T T T P SG V E T T T P S
Measles virus P3Corticotropin
1318
L E C I R A L KL E C I R A C K
Measles virus P3Myelin basic protein
3161
E I S D N L G Q EE I S F K L G Q E
* In each pair, the human protein is listed second. The proteins in each pair have been show to exhibit immunological cross-reactivity+ Each number indicates the position on the intact protein of the amino-terminal amino acid in the listed sequence.± Amino acid residues are indicated by single-letter code. Identical residues are shown in blue.SOURCE: Adapted from M.B.A. Oldstone 1987. Cell 50:819
Infecção e AutoimunidadeInfecção e Autoimunidade
Mimetismo molecularMimetismo molecular
Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007:111-118
Metaloproteinases de matriz extracelular
Lesão tecidual e Neo-antígenosLesão tecidual e Neo-antígenos
J Neuroimmunology 187(2007)9-19 J Neuroimmunology193(2008)140-148
Nature Reviews Drug Discovery 4, 510-518 (June 2005)J. Clin. Invest.104:1507-1515 (1999).
Nat. Rev. Immunol. Vol 4 oct 2004 p825BiochimicaetBiophysicaActa1760(2006)610615
Ann.N.Y.Acad.Sci.1085:117ñ132(2006)
Epítopos remanescentes que geram auto-imunidade
Mecanismos de indução de Auto-imunidadeMecanismos de indução de Auto-imunidadeResumoResumo
• Ruptura de barreira• Infecção de células apresentadoras de Ag• Efeito carregador-hapteno• “Super-antígenos”• Mimetismo molecular• Expansão de epítopos• Ativação de células “espectadoras”• Liberação de antígenos “crípticos”• Tráfego de células auto-reativas
J Clin Invest 2001 108:1097–1104 J Immunol 2005 174: 7481-7486
Immunity 2005 22: JuneThe autoimmune diseases By Noel R. Rose Academic Press, 2006
J Autoimmunity 2001 16:175-186
Mudanças no repertorio auto-antigênico
Doenças auto-imunes causadas por infecções (I)Doenças auto-imunes causadas por infecções (I)
Doença auto-imune Infecção Ref.
Miastenia gravis HCV 25
Hepatite auto-imune HCV 26
Vasculite Croglobulinemica HCV 27
Artrite Reumatóide HCV 28
Esclerose múltipla EBV,herpesvirus 6 29,32,33
Lupus eritematoso sistémico EBV, B-19 PV 29, 30,31,
Miocardite autoimune Coxsackievirus,B3 34
Sindrome de Sjogren Coxsackievirus, B4 35
Keratite autoimune HSV-1 16
Diabetes tipo I HSV-1, CXB, rubella, rotavirus
36,37,38,39,40
J Immunol 2005 174:7481-7486
Doenças auto-imunes causadas por infecções (II)Doenças auto-imunes causadas por infecções (II)
J. Clin. Invest. 108:1097–1104 (2001)
Table 2- Human inflammatory diseases induced by defined infectious agents
Diseases Major target organs PathogensMHC
Associations
Postinfeetioussyndromes
Guillain·Barre syndrome Peripheral nerve Campilobacter jejuni
Rheumatic feverHeart muscle, heart valves Kidney, CNS
Epstein-Barr virus, Cytomegalovirus, Group A
streptococci
Acute and chronic intlammatory diseases
Lyme arthritis Large joints Borrelia burgdorferi HLADR4, HLA-
DR1
Reactive arthritis Axial skeletonYersinia, Shigella,
Salmonella, Chlamydia trachomatis
HLA-B27
Immune complex-mediated disease
Mixed CryoglobulinemiaBlood vessels Kidney, lung
Hepatitis C virus
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecçõesAlgumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Febre reumática
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecçõesAlgumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Cardiopatias reumáticas
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Síndrome de Guillain-Barré
Trends Immunol 2004 Vol 25, Issue 2, p61-66Brit Med J 2008;337:a671
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Síndrome de Guillain-Barré
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Tireopatias autoimunes
Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Tireoidite auto-imune (Hashimoto)
Eur J immunol 2002 32 3435-3442Autoimmun Rev Vol 14 No 1 p 107-120
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes Algumas Doenças auto-imunes possivelmente possivelmente causadas por infecções causadas por infecções
Esclerose múltipla
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes Algumas Doenças auto-imunes possivelmente possivelmente causadas por infecções causadas por infecções
Esclerose múltipla
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Algumas Doenças auto-imunes causadas por
infecções
Diabetes tipo 1
Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme
Barnett, L. A. & Fujinami, R. S. Molecular mimicry: a mechanism for autoimmune injuryFASEB J. 6, 840–844 (1992)
Nat Rev Immunol. (2002); vol. 2 June p419J. Immunol. (2005);174: 7481-7486PNAS USA (2001); 98 3988-3991
Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções
Diabetes tipo 1
As infecções estão resolvidas no momento do diagnóstico de doença
auto-imune
Nat. Rev. Immunol 2003 1:152
Dificuldade para associar infecção com auto-Dificuldade para associar infecção com auto-imunidadeimunidade
Doenças auto-imunes tem inicio gradual
Eliminação do agente infeccioso
Infecção persistente
Cepa do agente infeccioso
Atenuação da auto-imunidade por infecções
Células T reguladoras (Tregs)
Autoimunidade induzida por Autoimunidade induzida por infeçõesinfeções“Terreno fértil”
ConclusõesConclusões
• Infecções podem antecipar ou adiar o aparecimento de doenças auto-imunes, em hospedeiros susceptíveis– Homeostasis imune é garantida através da tolerância
• É difícil atribuir a agentes infecciosos a etiologia de doenças auto-imunes
• Equilíbrio co-evolucionário: mecanismos de Equilíbrio co-evolucionário: mecanismos de evasão de microorganismos podem gerar evasão de microorganismos podem gerar custos ao hospedeirocustos ao hospedeiro
Fundamental Immunology, 6th Edition Paul, William E. Lippincott Williams & Wilkins 2008